第三章 非甾体抗炎药
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非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
非甾体抗炎药
布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
谢谢观看！
• 非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿 性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑 性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
炎症的生理病理：
• • • • • 炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生
抗炎药的作用
• 治疗胶原组织疾病 • —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
目录
• • • • • • • 小组分工情况 炎症及抗炎药作用 前言 非甾体抗炎药分类 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类
•
•
苯并噻嗪类
COX-2抑制剂
小组分工情况
• 搜集资料： • 资料整理及ppt制作：
• 注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
前言
• 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。 • 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs）。
– 1971年前，人们广泛接受的观点是Shen提出 的非甾体抗炎药（NSAIAs）通过与假定的抗 炎受体的相互作用。
• 由此，促迚了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发 展成为一类临床上常有的多品种的抗炎药物。 • 1971年，Vane发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。同时Vane 也提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断前列腺 素的合成而产生抗炎作用。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
【医学ppt课件】非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammat
由直接刺激造成
传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％
的患者出镜下胃溃疡3
服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的
健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
PLA2
X 甾体抗炎药
5-HPETE 脂氧酶 花生四烯酸
LTS
环氧化酶COX
X 非甾体抗炎药
过敏、炎症 支气管收缩
特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血 小板作用)
NSAIDs最新分类
NSAIDs
COX-2抑制剂
传统NSAIDS
昔布类 塞来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类 (泰诺林/百服宁)
产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
非甾体抗炎药的历史回顾
1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）
NSAID的作用与适应症
NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用
传统NSAIDs的胃肠损伤严重 胃肠道毒性
一早——更早期发生：
服用萘普生仅1周，即有19％
的患者出镜下胃溃疡3
服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的
健康人小肠损伤
二高——发生率高
胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25%
PLA2
X 甾体抗炎药
5-HPETE 脂氧酶 花生四烯酸
LTS
环氧化酶COX
X 非甾体抗炎药
过敏、炎症 支气管收缩
特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血 小板作用)
NSAIDs最新分类
NSAIDs
COX-2抑制剂
传统NSAIDS
昔布类 塞来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类 (泰诺林/百服宁)
产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。
非甾体抗炎药的历史回顾
1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶
1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑 制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）
NSAID的作用与适应症
NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用
非甾体抗炎药的分类与及应用
• 根据化学结构分为：水杨酸类、多氨基酚类、乙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、昔布类
药物类别
药物名称
水杨酸类
阿司匹林、二氟尼柳
对氨基酚类
对乙酰氨基酚
乙酸类
吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸
烯醇酸类（苯并噻嗪类） 吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、萘丁美酮
吡唑酮类
氨基比林、安乃近、保泰松
丙酸类
双氯芬酸钠滴眼液
0.4ml：0.4mg 37.6元 沈阳兴齐眼药股份有限公司
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药 • 代表药：塞来昔布、帕瑞昔布 塞来昔布 适应症：1）缓解骨关节炎（OA）的症状和体征； 2）缓解成人类风湿关节炎（RA）的症状和体征
8mg/支 13.0 浙江震元制药
注意适应症：急性中度手术后疼痛以及急性腰、坐骨神经相关的疼痛
临床常见非甾体抗炎药代表药物特点及应用
• 其他有机酸类 • 代表药：吲哚美辛、双氯芬酸 吲哚美辛 药理作用：
抑制作用比阿司匹林强，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 不良反应多且严重，不用于常规的解热镇痛，仅用于其他药物疗效不显著的病例； 缓解关节疼痛、肿胀，缩短晨僵时程等作用是阿司匹林的20倍 对强直性关节炎、骨性关节炎和急性痛风性关节炎也有效。 正式获准用于新生儿动脉导管未闭的治疗
对乙酰氨基酚无抗炎作用其他试用亍全身性肥大细胞增多症家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防丌良反应共性系统表现胃肠道恶心食欲减退腹痛腹泻溃疡出血穿孔肾脏水钠潴留在心肝肾病患者可致肾功能减退抗高血压的治疗效果降低利尿药的药效降低尿酸排泄减少尤中枢神经系统头痛眩晕抑郁癫痫収作阈值降低过度换气水杨酸类血小板抑制血小板激活增加出血危险子宫延长妊娠抑制分娩血管舒张性鼻炎血管神经性水肿哮喘荨麻疹脸面収红低血压休克
【免费下载】药物化学--非甾体抗炎药
【正确答案】：二、苯胺类：对乙酰氨基酚三、吡唑酮类：安替比林、氨基比林、安乃近8、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用A.芬布芬B.阿司匹林C.对乙酰氨基酚D.萘普生E.吡罗昔康【正确答案】：C本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。
无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。
9、下列药物中哪个具有解热消炎镇痛作用A.依他尼酸B.对氨基水杨酸C.抗坏血酸D.克拉维酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：E双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强。
其镇痛活性为吗}哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。
解热作用为吲噪美辛的2倍，阿司匹林的35倍。
双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强对氨基水杨酸主要用于抗结核，我们教材没有提其他的作用，有资料显示其能解热，但无镇痛作用。
区别于复方乙酰水杨酸片：为一复方解热镇痛药。
依他尼酸:利尿药. 利尿作用及机制、电解质丢失情况、作用特点等均与呋塞米类似。
口服后吸收迅速，30分钟内出现作用，约2小时达最高峰，持续6～8小时;静注后5～10分钟开始利尿，1～2小时达高峰，持续约2小时。
水肿病人服药后第一天尿量可达4L以上，因此必须小心应用，随时调整剂量，以免引起低盐综合征、低氯血症和低钾血症性碱血症。
临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿及其他水肿。
10、哪个不是非甾体抗炎药的结构类型A.选择性COX-2抑制剂B.吡唑酮类C.芳基烷酸类D.芬那酸类E.1.2-苯并噻嗪类【正确答案】：B非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。
非甾体抗炎药可分为芳基乙酸类、芳基丙酸类、1，2-苯并噻嗪类及选择性COX-2抑制剂等。
解热镇痛药按化学结构分为：水杨酸类（阿司匹林、赖氨匹林、贝诺酯）、乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（安乃近）。
非甾体抗炎药的分类与及应用
花 生 四 定义及机制
• COX酶：NSAIDs的主要作用靶点，PGs合成的限速酶，分为COX-1和COX-2两者亚型
• COX-1：结构型酶，在多处组织均有生理性表达，包括：胃肠道、血小板、肾脏等；其功能主要是：保 护消化道粘膜，调节肾脏血流、水及电解质平衡，防止血小板聚集及维持正常止血功能，对维持机体自
• 临床地位： 由于镇痛剂量的阿司匹林容易导致严重的消化道溃疡及出血，目前国内该药主要用于抗 血 小 板 ， 预 防 心 肌 梗 死 及 脑 梗 死 发 生 ， 每 日 剂 量 不 超 过 3 0 0 m g ； 解 热 镇 痛 时 应 避 免 用 于 儿 童 （1）
药理作用及临床应用
• 镇痛 机制：抑制炎症局部的PGs合成，作用部位主要在外周神经系统。 慢性钝痛由局部产生的某些致痛化学物（也是致炎介质）如缓激肽、PGs和组胺等作用于神经末
梢所致，PGs本身有一定的致痛作用，并显著地提高痛觉神经末梢缓激肽等致痛物质的敏感性。NSAIDs 抑制炎性局部的PGs合成，因而对致痛化学物质所致的慢性钝痛有较好的止痛效果。
致炎作用。皮内、静脉或动脉内微量注射PGE或PGI，均可引起强烈的炎症反应。在炎症组织中，包括类 风湿性关节炎的关节腔中，均发现有大量PGs。
特点：可明显缓解风湿及类风湿性关节炎、强制性脊柱炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程 的发展或并发症的出现。特例：对乙酰氨基酚无抗炎作用
• 其他 试用于全身性肥大细胞增多症、家族性腺瘤性息肉病、先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防
布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦
选择性COX-2抑制药
塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、艾托昔布、鲁米昔布
其他
尼美舒利、阿扎丙宗
• COX酶：NSAIDs的主要作用靶点，PGs合成的限速酶，分为COX-1和COX-2两者亚型
• COX-1：结构型酶，在多处组织均有生理性表达，包括：胃肠道、血小板、肾脏等；其功能主要是：保 护消化道粘膜，调节肾脏血流、水及电解质平衡，防止血小板聚集及维持正常止血功能，对维持机体自
• 临床地位： 由于镇痛剂量的阿司匹林容易导致严重的消化道溃疡及出血，目前国内该药主要用于抗 血 小 板 ， 预 防 心 肌 梗 死 及 脑 梗 死 发 生 ， 每 日 剂 量 不 超 过 3 0 0 m g ； 解 热 镇 痛 时 应 避 免 用 于 儿 童 （1）
药理作用及临床应用
• 镇痛 机制：抑制炎症局部的PGs合成，作用部位主要在外周神经系统。 慢性钝痛由局部产生的某些致痛化学物（也是致炎介质）如缓激肽、PGs和组胺等作用于神经末
梢所致，PGs本身有一定的致痛作用，并显著地提高痛觉神经末梢缓激肽等致痛物质的敏感性。NSAIDs 抑制炎性局部的PGs合成，因而对致痛化学物质所致的慢性钝痛有较好的止痛效果。
致炎作用。皮内、静脉或动脉内微量注射PGE或PGI，均可引起强烈的炎症反应。在炎症组织中，包括类 风湿性关节炎的关节腔中，均发现有大量PGs。
特点：可明显缓解风湿及类风湿性关节炎、强制性脊柱炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程 的发展或并发症的出现。特例：对乙酰氨基酚无抗炎作用
• 其他 试用于全身性肥大细胞增多症、家族性腺瘤性息肉病、先天性醛固酮增多症和肿瘤的化学预防
布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦
选择性COX-2抑制药
塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、艾托昔布、鲁米昔布
其他
尼美舒利、阿扎丙宗
非甾体抗炎药
掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯酚酸钠、美洛 昔康、塞来昔布、别嘌醇的结构、化学名、理化性 质、体内代谢及用途。 熟悉解热镇痛药、非甾体抗炎药、抗痛风药的结构 类型及作用机制。 了解依托度酸、布洛酚、甲芬那酸的结构。
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
O
9 8 2 12 15 20 1
O OH O HO
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HO O HO
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PGE1
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OH O OH
PGF2α
OH
O
HO
HO
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PGA
PGB
PGC
PGD
PGE
PGFα
PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
3
O
第十章
非甾体抗炎药及抗痛风药
第一节 概述
一、病变原因： 1.发热：当人体受到病原体及病毒的侵袭，刺激中 性细胞产生与释放内热源，它进入体温调节中枢后， 引起前列腺素的合成与释放增加，前列腺素作用于 体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。 解热药：通过抑制体温调节中枢部位的环氧酶， 使前列腺素合成减少。
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PGFβ
三、环氧化酶的亚型
解热镇痛药主要的共同作用机制是抑制 花生四烯酸代谢过程的环氧化酶，减少前列 腺素的合成。 环氧化酶有COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1与COX-2
COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 – 保持胃粘膜的完整性和稳定性
COX-2是一个诱导酶
–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或
无；
–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，
COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位 的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进 了炎症反应和组织损伤。
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解热镇痛药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
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Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
花生四烯酸的代谢途径
非甾抗炎药的作用靶点
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常 组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏 功能方面具有重要的作用。 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症 组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1， TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高 ，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增 加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还 表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制 COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。
3.1.水杨酸类Salicylic Acid 水杨酸
COOH OH
1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸 （Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss） 首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate） 具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使 用，但它有严重的胃肠道副作用。
公元前十五世纪Hippocrates
炎症和炎性介质 （Inflammation and Inflammatory Mediators）
• 1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的 以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。 • 2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的 自体活性物质。如组胺、 5- 羟色胺（ 5-HT ）、缓激 肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列腺 素（ PGs ）、白三烯（ LTs ）、血小板激活因子（ PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、一 氧化氮（NO）等。
环 氧 化 酶
NSAIDs对COX-1和 COX-2
NSAIDs的抑制 作用
结构酶 生理作用
诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
致炎性PGs合 成减少
不良反应
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合 成减少
LO XBiblioteka 花生四烯酸 AANSAIDs 制作用
白 三 烯 LTs 的 生 成增多
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid， • Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快 –碱、光线、升高温度及微量铜、铁等 离子可促进反应进行。
COOH
[O]
HO
COOH
[O]
O
COOH
醌
OH
OH
镇痛作用
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位 • 作用靶点 外周 环氧酶 中枢 阿片受体
• 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创 伤性剧痛和内脏痛 • 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性
• 非甾体抗炎药（ NSAIDs ）是一类临床广 泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫 性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨 关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等， 对感染性炎症也有一定的疗效。 • 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性 较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解 热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药 有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括 在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风 药与NSAIDs也密切相关。
OH
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产 物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时， 则无影响
Aspirin的稳定性
COOH OCOCH3
H2O _ 或OH
COOH OH + CH3COOH
• 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水 解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快 。故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。
炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前 所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧 合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶 (LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列 转变代谢生成白三烯(LTs)。 • AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当 COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX 的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢 途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展， 因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消 炎的目的。
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
花生四烯酸的代谢途径
非甾抗炎药的作用靶点
环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常 组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏 功能方面具有重要的作用。 环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症 组织，其表达可被致炎的细胞因子（如IL-1， TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高 ，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增 加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。研究还 表明，传统的NSAIDs的胃肠道副作用与其抑制 COX-1有关，而抗炎活性与抑制COX-2有关。
3.1.水杨酸类Salicylic Acid 水杨酸
COOH OH
1838年从水杨树皮中分离得到水杨酸 （Salicylic Acid），1875年巴斯（Buss） 首先发现水杨酸钠（Sodium Salicylate） 具有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使 用，但它有严重的胃肠道副作用。
公元前十五世纪Hippocrates
炎症和炎性介质 （Inflammation and Inflammatory Mediators）
• 1）炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的 以防御为主的反应，局部表现为发热、红肿和疼痛。 • 2）炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的 自体活性物质。如组胺、 5- 羟色胺（ 5-HT ）、缓激 肽、纤维蛋白肽、组织蛋白酶、血浆蛋白酶、前列腺 素（ PGs ）、白三烯（ LTs ）、血小板激活因子（ PAF）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、一 氧化氮（NO）等。
环 氧 化 酶
NSAIDs对COX-1和 COX-2
NSAIDs的抑制 作用
结构酶 生理作用
诱导酶， 致炎作用
生理性PGs合 成减少
致炎性PGs合 成减少
不良反应
解热、镇痛、 抗炎等作用
对脂氧酶的影响
CO X
前列腺素 PGs生物合 成减少
LO XBiblioteka 花生四烯酸 AANSAIDs 制作用
白 三 烯 LTs 的 生 成增多
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid， • Salicylic Acid较易氧化 –酚羟基被氧化成醌型有色物质 –空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 –水溶液变化更快 –碱、光线、升高温度及微量铜、铁等 离子可促进反应进行。
COOH
[O]
HO
COOH
[O]
O
COOH
醌
OH
OH
镇痛作用
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位 • 作用靶点 外周 环氧酶 中枢 阿片受体
• 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创 伤性剧痛和内脏痛 • 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性
• 非甾体抗炎药（ NSAIDs ）是一类临床广 泛应用的药物，能有效治疗一些自身免疫 性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨 关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等， 对感染性炎症也有一定的疗效。 • 与甾体抗炎药相比，NSAIDs具有安全性 较好、副反应较小等优点。大多数 NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解 热镇痛之功效。而通常所称的解热镇痛药 有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括 在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风 药与NSAIDs也密切相关。
OH
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产 物生成 –可引起过敏反应 –含量不超过0.003%（W/W）时， 则无影响
Aspirin的稳定性
COOH OCOCH3
H2O _ 或OH
COOH OH + CH3COOH
• 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水 解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快 。故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。
炎症反应 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。
选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂
• 生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前 所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧 合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶 (LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列 转变代谢生成白三烯(LTs)。 • AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当 COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX 的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢 途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展， 因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消 炎的目的。