【CN109705000A】艾拉莫德中间体及其合成方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日
(21)申请号 201910141524.5
(22)申请日 2019.02.26
(71)申请人 南京红杉生物科技有限公司地址 210046 江苏省南京市栖霞区纬地路9号F6栋202室
(72)发明人 高仰哲 吴法浩 李钢 邵明忠
(74)专利代理机构 南京中高专利代理有限公司 32333代理人 祝进
(51)Int.Cl.C07C 311/08(2006.01)C07C 303/38(2006.01)
(54)发明名称艾拉莫德中间体及其合成方法(57)摘要本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种艾拉莫德关键中间体及其合成方法。其中本合成方法包括：将4-甲氧基-2硝基苯酚经过还原、Ullmann反应、甲磺酰化最终得到5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。该合成方法的工艺操作简单、环境友好、反应条件温和，最终产品纯度高达99.6%，产率高达93.93%，
非常适合工业化生产。
权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 109705000 A2019.05.03
CN 109705000
A1.一种艾拉莫德关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：
还原，即利用4-甲氧基-2硝基苯酚制备2-氨基-4-甲氧基苯酚；
Ullmann反应，即通过2-氨基-4-甲氧基苯酚制备3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚；以及
甲磺酰化，即通过3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚制备5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述还原包括：
将4-甲氧基-2硝基苯酚与溶剂、盐酸混合反应；
向反应液中添加铁粉；以及
待反应结束后，加入碳酸钠饱和溶液调节PH，得到所述2-氨基-4-甲氧基苯酚。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述4-甲氧基-2硝基苯酚与铁粉的摩尔比值为1：2.5-3.5。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述Ullmann反应包括：
将氢氧化钾加入所述2-氨基-4-甲氧基苯酚中，进行反应；
向反应产物中依次加入铜粉、溴苯，并加热；
冷却并倒入水和乙醚；以及
蒸馏，得到所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，
所述2-氨基-4-甲氧基苯酚、氢氧化钾、溴苯、铜粉的摩尔比值依次为1：1.2-1.5：1-
1.2：0.01-0.03。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述甲磺酰化包括：
将所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚溶解在无水吡啶中，并降温至0-5℃；
滴加甲基磺酰氯进行反应；
萃取反应液；
洗涤、干燥，并浓缩至油状；以及
将所述油状物倒入乙醇中，结晶得到所述5-甲氧基-2苯氧基-苯磺酰胺。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，
所述3-氨基-4-苯氧基-苯甲醚与甲基磺酰氯的摩尔比值为1：1-1.2。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，
所述反应液适于在萃取之前加入展开剂；
所述展开剂包括：EA和PE；以及
二者的体积比为1：3。
10.一种艾拉莫德关键中间体，其特征在于，
所述艾拉莫德关键中间体适于通过如权利要求1所述的合成方法制备。权 利 要 求 书1/1页
2CN 109705000 A
化学有机合成中间体
化学有机合成中间体
化学有机合成中间体是有机化学领域中非常重要的一类化合物。它们在有机合成反应中作为反应的过渡物或中间产物，起到连接起始物和目标产物之间的桥梁作用。本文将介绍化学有机合成中间体的定义、分类、重要性以及常见的合成方法。
一、定义
有机合成中间体是指在有机合成反应中，反应起始物通过一系列中间步骤转化为目标产物的化合物。中间体通常是不稳定的，因此需要在反应条件下立即进一步转化以避免其分解。中间体的形成和转化过程对于有机合成反应的成功与否起到至关重要的作用。
二、分类
有机合成中间体可以根据其结构和化学性质进行分类。常见的中间体包括醇、醛、酮、酸、酯、醚、烯烃等。根据它们在反应中的作用，中间体可以进一步分为负离子中间体和自由基中间体。
1. 负离子中间体
负离子中间体通常具有负电荷，如醇酸钠盐和负离子中间体的形成对于一些重要的有机合成反应如羰基化反应、还原反应和酯化反应至关重要。
2. 自由基中间体 自由基中间体通常具有自由基结构，如烯烃类中间体和自由基反应常用于一些重要的有机合成反应如自由基取代反应和自由基加成反应。
三、重要性
化学有机合成中间体在有机合成过程中起到了至关重要的作用。它们可以通过反应条件的调控和适当的保护基团选择来控制反应的方向性和反应速率。中间体的合成和转化过程对于有机合成的选择性、收率和产品纯度都有着重要的影响。
四、合成方法
化学有机合成中间体的合成方法多种多样，根据不同的中间体结构和化学性质选择适当的合成方法是合成中间体的关键。下面以醇和醛为例介绍一些常见的合成方法：
1. 醇的合成
醇可以通过醇化反应、还原反应和酯水解反应等方法合成。例如，通过烯烃的水合反应可以制备醇。
2. 醛的合成
醛可以通过氧化反应、醇的脱水反应和醇的氧化反应等方法合成。例如，通过醇的氧化反应可以得到相应的醛。
综上所述，化学有机合成中间体在有机合成反应中起到了至关重要的作用。根据中间体在反应中的作用和结构特点进行合理选择和设计合成方法，可以实现有机合成反应的高选择性和高收率，从而加速新药物和新化合物的发现和合成。
中间体合成技术
- 1 - 中间体合成技术
中间体合成技术是一种重要的有机化学技术，用于制备有机化合物中的中间体。所谓中间体，指的是在有机合成过程中，作为反应物或产物的化合物。中间体合成技术的主要目的是通过一系列的有机合成反应，将原料转化为所需的中间体，为后续的有机合成过程提供原料。
中间体合成技术包括多种化学反应，如酯化、羟醛缩合、胺基化、氧化还原等。这些反应都需要在适当的条件下进行，例如在特定的温度、压力、PH值和溶剂环境下。同时，选择适当的催化剂和试剂也是中间体合成技术的关键。
中间体合成技术在药物合成、农药合成、染料合成等领域都有广泛的应用。它能够快速、高效地合成中间体，可以提高化学反应的产率和选择性，降低合成成本，缩短制备时间，同时也能够减少反应废物的生成，达到环境友好的效果。
总之，中间体合成技术是有机化学领域中不可或缺的技术之一，它的发展对于推动有机化学的研究和应用具有重要的意义。
中间体常用的工艺
中间体常用的工艺
中间体是化学合成中的一个重要概念，指的是在有机合成过程中，通过一系列反应生成的中间产物。中间体通常具有活性，可以进一步参与其他反应形成最终的目标产物。下面将介绍几种常用的中间体工艺。
1. 还原反应：还原反应是一种常见的合成中间体的方法。最常见的还原剂包括金属以及无机还原剂如亚砜、亚硝胺等。例如，对硝基苯酚进行还原反应可以得到苯胺，进而可以用来合成其他化合物。
2. 氧化反应：氧化反应也是一种合成中间体的常用方法。常见的氧化剂有过氧化氢、高锰酸钾等。例如，对醇进行氧化反应可以得到醛或酮，这些中间体可以经过后续反应生成目标产物。
3. 酰化反应：酰化反应是一种经典的合成中间体工艺。通过酰化反应，一个醇或酸可以与酸酐反应生成酯，其中酸酐可以是常见的如酸酐、酰氯等化合物。这种方法可以用于制备酯类化合物，也可以作为中间体参与其他反应。
4. 缩合反应：缩合反应是一种合成中间体的重要方法。通过使两个分子进行缩合反应，形成一个更大的分子，并伴有小分子（如水）的生成。缩合反应常用于构建碳-碳或碳-氮键。常见的缩合反应包括酰胺缩合反应、醛缩反应、马来酰亚胺缩合反应等。
5. 反应性中间体：一些反应性中间体也常用于有机合成中。如卤代烷、芳香烃等，它们可以通过进一步反应生成目标产物。例如，卤代烷可以和亲核试剂反应生成醇、醛、胺等。
6. 重排反应：重排反应是一种特殊的中间体合成方法。通过重排反应，可以将一个分子的功能基团在相同或不同位置进行重新排列，从而形成不同的化学结构。常见的重排反应包括利用碳离子重排的贝克重排反应、利用氢迁移的霍夫曼重排反应等。
总之，中间体在有机合成中起到了至关重要的作用。通过合理选择反应条件和反应物，可以经过一系列反应生成目标产物。上述介绍的中间体工艺只是其中的一部分，实际合成过程中还有更多的中间体工艺可供选择，根据不同的化合物结构和反应需求进行合理的设计和优化。
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述
盐酸倍他司汀（Escitalopram hydrobromide）是一种常用的抗抑郁药物，广泛用于治疗抑郁症和焦虑症。它是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSRI），能有效增加大脑中去甲肾上腺素的水平，从而改善情绪和心理状态。盐酸倍他司汀的合成工艺涉及多个中间体的合成步骤，下面将从中间体入手，对盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成进行综述。
一、关键中间体的合成
1. 3-氯-3-(二氯甲基)丙烯（3-Chloro-3-(dichloromethyl)propene）
3-氯-3-(二氯甲基)丙烯是合成盐酸倍他司汀的关键中间体之一，它通常通过氯乙腈和三氯乙酸的反应制备。首先将氯乙腈和三氯乙酸在二氯甲烷中反应，再加入三甲胺，使用活性碳吸附，最后蒸馏得到3-氯-3-(二氯甲基)丙烯。
2. 3-(二氯甲基)-7-氟-1，3-二氢-5-(4-甲基-1-哌啶基)-2H-1,4-苯并二氮在-3-酮（3-(Dichloromethyl)-7-fluoro-1,3-dihydro-5-(4-methyl-1-piperazinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one）
以上述3-氯-3-(二氯甲基)丙烯为起始原料，通过串联反应得到3-(二氯甲基)-7-氟-1，3-二氢-5-(4-甲基-1-哌啶基)-2H-1,4-苯并二氮在-3-酮。将3-氯-3-(二氯甲基)丙烯和对氨基苯甲酮在三甲苯中加热反应，生成中间体，再用氢醌处理，发生串联反应，得到目标产物。
3. 盐酸倍他司汀
通过将3-(二氯甲基)-7-氟-1，3-二氢-5-(4-甲基-1-哌啶基)-2H-1,4-苯并二氮在-3-酮与盐酸的反应，得到盐酸倍他司汀的合成。
二、盐酸倍他司汀的合成综述
盐酸倍他司汀的合成工艺包括多个中间体的合成步骤，其合成路线如下：
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述 2
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述
盐酸倍他司汀（Citalopram Hydrobromide）是一种常见的抗抑郁药物，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物。它通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的浓度来改善情绪和情感，从而达到抗抑郁的疗效。盐酸倍他司汀的合成涉及多个关键的中间体和反应步骤，下面将对盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成进行综述。
盐酸倍他司汀的合成主要包括以下几个步骤：1. 手性苯醌的合成；2. 手性苯醌的重结晶和手性醇的合成；3. 手性醇的立体选择性酰化反应；4. 手性酯的水解和盐酸盐的转化。下面将对这些步骤进行详细介绍。
手性苯醌的合成是盐酸倍他司汀合成的重要步骤之一。通常情况下，手性苯醌的合成包括苯甲醛和二溴甲烷的硼氢化物加成反应、邻苯二酚的氧化反应和手性苯甲醚的水解反应等步骤。这些步骤可以得到手性苯醌的中间体，为后续反应提供重要的原料。
接下来，手性苯醌的重结晶和手性醇的合成是盐酸倍他司汀合成过程中的另一个关键步骤。在这个步骤中，手性苯醌通过重结晶得到高纯度的产物，然后经过还原反应合成手性醇。这些手性醇是后续反应的重要原料，也是合成盐酸倍他司汀的关键中间体。
随后，手性醇的立体选择性酰化反应是盐酸倍他司汀合成中的一个关键环节。在这个反应中，手性醇与酸酐发生酯化反应，形成手性酯。这个反应需要严格控制反应条件和催化剂的选择，以保证产物的高立体选择性和产率。
手性酯的水解和盐酸盐的转化是盐酸倍他司汀合成的最后两个步骤。在这个阶段，手性酯经过水解反应得到相应的手性醇，然后经过盐酸盐的转化反应，最终得到盐酸倍他司汀。
瑞格列奈及其中间体合成研究
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瑞格列奈及其中间体合成研究
作者：金芸
来源：《科技创新与应用》2015年第17期
摘 要：随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，我国糖尿病患者的数量也在日趋增加，给人们的身体健康造成巨大影响。由于瑞格列奈具有服药方式灵活、不良反应少以及耐受性非常好的特点，成为治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物，文章主要阐述了瑞格列奈及其中间体的合成方法，并对各种合成方法进行分析比较，探讨适合瑞格奈特及其重要中间体合成的工艺。
关键词：瑞格列奈；合成；中间体；糖尿病
随着糖尿病患者数量的增加，对治疗糖尿病药物的需求量也在迅速增加。瑞格列奈，又名诺和龙，它是一种新型降糖药，对Ⅱ型糖尿病有很好的治疗效果。瑞格列奈被人们称为“膳食葡萄糖调节剂”，它主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥调节作用，并且具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，能够适应于不同生活方式的糖尿病患者，促进患者糖代谢规律的恢复，从而提高患者生活的质量。瑞格列奈，能够安全迅速地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而且对胰岛β细胞有良好的保护作用，能有效延缓糖尿病的发展，减少糖尿病的并发症发生的几率。瑞格列奈治疗效果良好，市场前景广阔。
1 瑞格列奈的合成
瑞格列奈1998在美国首次上市后，于2000年在中国上市，是由BoehringerIngelheim公司和NovoNordisk公司联合开发出来的。瑞格列奈的合成方法最先由BoehringerIngelheim 提出，合成的主要过程为：2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯和（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺，在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳作用下缩合成瑞格列奈乙脂，再经过水解得到瑞格列奈。这种合成方法由于处理过程繁琐，生产率低，而且需要多次纯化才能达到较高的纯度，不适合于工业化生产。
中间体合成技术 2
中间体合成技术
中间体是指化学合成过程中产生的中间化合物，它通常是一个具有较高化学反应活性的化合物，可以通过进一步反应转化成目标化合物，因此中间体的合成一直是有机合成中极其重要的一步。中间体的合成技术可以被广泛地应用于材料科学、医药化学等领域。本文将着重介绍中间体的合成技术，包括传统的化学合成技术和现代的生物合成技术。
一、传统的化学合成技术
1. 核磁共振技术（NMR技术）
核磁共振技术是一种非常精确的分析与测量技术，可以用于中间体结构的鉴定和确认。通过对中间体进行核磁共振谱图分析，可以明确其分子结构，为后续反应提供指导和保证。这种技术应用广泛，被应用于化学工业、医药化学、有机合成化学等诸多领域，已经成为现代有机合成化学的中间体合成技术之一。
2. 多步反应法
多步反应法通常是中间体合成技术中最常用的一种技术，它包括多个反应步骤，通过分离和纯化各个反应产物，得到目标中间体。这种方法通常需要反复验证反应的可行性和可重复性，直到目标中间体得到满足要求的产率和纯度。
3. 合成光化学反应法
光化学反应是一种利用光能的能量吸收或发射作为外部条件的化学反应。合成光化学反应法采用光化学反应过程，通过选择性地引发产物反应，使中间体自身的光相互作用得到转化并氧化，其反应机理为自由基反应。光化学反应法作为现代中间体合成技术的一种应用，其核心在于建立一种高效、选择性和可重复的光化学反应平台，以便产生高质量的中间体产物。
二、现代的生物合成技术
1. 基因表达和工程技术
基因表达和工程技术是现代中间体合成技术研究的一个重点方向，其核心在于构建高效的细胞工厂。通过基因表达和工程技术，可以将目标合成中间体的基因合成在一个合适的宿主细胞中，利用基因工程技术调控细胞代谢产生中间体。这种生物合成方法的优势在于不需要复杂的化学反应步骤，结果不易受到外界条件的干扰，具有速度快、清洁环保等多种优势，且成本相对较低。
关于哒嗪酮类中间体药物及其合成进展
关于哒嗪酮类中间体药物及其合成进展
哒嗪酮类中间体药物是一类常用的抗癫痫药物，主要用于治疗癫痫发作和焦虑症。本文主要介绍了哒嗪酮类中间体药物及其合成的最新进展。
哒嗪酮类中间体药物主要包括氯硝西泮、氮西泮、阿尔普拉唑等，它们的结构都含有哒嗪环和酮基团。这些药物通过作用于大脑中的γ-氨基丁酸（GABA）受体，增加GABA的抑制活性，从而达到镇静、抗焦虑和抗癫痫的效果。
哒嗪酮类中间体药物的合成方法主要有几种：2-氯-9H-β-哒嗪酮（CBD）法、哒嗪环合成法和卡巴拉嗪法。2-氯-9H-β-哒嗪酮（CBD）法是制备氯硝西泮的主要方法，它通过对吡咯酮和2-氨基-2-甲基-1-丙醇的反应合成CBD，然后与2,2-二氯乙酸酯反应制得氯硝西泮。
哒嗪环合成法主要是通过对氨基甲酸酯和醛缩合的方式制备哒嗪环，然后经过多步反应构建出目标药物。这种方法的优点是反应条件温和，产率较高，但也存在一些问题，比如合成步骤多、时间长、废物产生量大等。
近年来，对哒嗪酮类中间体药物的合成方法进行了一些改进。有学者利用多步连续反应和微流控合成技术，缩短了合成步骤和反应时间，提高了产率和纯度。还有学者利用催化剂辅助反应合成哒嗪酮类中间体药物，提高了合成效率。一些新型的合成方法也被应用于哒嗪酮类中间体药物的合成中，比如微波辅助合成、固相合成和可持续合成等。
哒嗪酮类中间体药物是一类重要的抗癫痫药物，通过对GABA受体的作用，具有镇静、抗焦虑和抗癫痫的效果。相关的合成方法也在不断的改进和发展，以提高合成效率和产物的质量。未来，可以进一步研究新型的合成方法和探索这类药物的药理机制，为临床应用提供更好的药物选择。
合成材料中间体
博学笃行 自强不息
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合成材料中间体
概述
合成材料中间体是指在合成过程中形成的一种中间产物，它是制造合成材料的关键步骤之一。合成材料广泛应用于各个领域，例如塑料、橡胶、化学品、医药等。在这些合成材料的生产过程中，中间体起着至关重要的作用，因为它们是实现所需产品性能的关键要素。
合成材料中间体的种类
合成材料中间体的种类繁多，不同类型的材料需要不同的中间体来完成合成过程。以下是一些常见的合成材料中间体的示例：
1. 酯类中间体：酯类是一类广泛应用于塑料、橡胶、涂料等合成材料的中间体。例如，聚酯是一种常见的酯类中间体，它具有良好的柔软性和耐热性，可用于制造纺织品、泡沫材料等。
2. 聚醚中间体：聚醚是一类用于制造高性能聚合物的中间体。它们具有优异的机械性能、耐热性和抗化学腐蚀性能。聚醚中间体可用于制造高强度纤维、电子器件、汽车部件等。
博学笃行 自强不息
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3. 聚氨酯中间体：聚氨酯是一种多功能合成材料中间体，它具有优异的耐磨损性能、抗冲击性能和绝缘性能。聚氨酯中间体广泛应用于制造涂料、粘合剂、弹性体等。
4. 硅酮中间体：硅酮是一种重要的无机合成材料中间体，它具有耐热、耐腐蚀和绝缘等特性。硅酮中间体可用于制造耐火材料、陶瓷等。
合成材料中间体的制备方法
合成材料中间体的制备方法因不同的材料而异。以下是一些常见的制备方法：
1. 化学合成：化学合成是制备合成材料中间体的常用方法。通过不同的化学反应，在特定的条件下，将合成材料的原料转化为中间体。例如，聚酯的制备可以通过酯化、缩聚等反应得到。
2. 高分子聚合：高分子聚合是合成聚合物中间体的常用方法。在高分子聚合过程中，将小分子化合物（单体）通过聚合反应缩合为大分子聚合物。例如，聚氨酯的制备可以通过异氰酸酯和多元醇的反应得到。
博学笃行 自强不息
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3. 物理合成：物理合成是一种不涉及化学反应的合成材料中间体的制备方法。通过物理性质的变化，例如溶剂蒸发、融化、冷却等方式来制备中间体。
加氢工艺 药物中间体合成工艺
加氢工艺 药物中间体合成工艺
加氢工艺是一种常用的化学反应工艺，用于合成药物中间体。加氢是指将有机分子中存在的双键或三键加上氢气，形成饱和的碳氢化合物。这种工艺可以对有机分子进行选择性还原，从而合成出所需的药物中间体。
加氢反应是一个重要的有机合成反应，可以应用于天然产物的合成、药物的合成以及化工领域。在药物领域中，加氢工艺常用于合成药物中间体，用于制备药物的先导化合物。药物中间体是药物合成中的关键化合物，通过不同的反应路线转化为最终的药物。
在加氢工艺中，常用的催化剂有铂（Pt）、钯（Pd）和铜（Cu）等金属催化剂。这些催化剂能够催化氢气和有机分子之间的反应，降低反应的活化能，加速反应的进行。此外，还可以加入一些辅助剂，如溶剂、酸碱催化剂等，来调节反应条件，提高反应的效率。
加氢工艺的反应条件包括温度、压力和反应时间等。通常情况下，加氢反应需要在一定的温度和压力条件下进行，以保证反应的进行。反应时间的选择也是很重要的，过短的反应时间可能导致反应不充分，而过长的反应时间则会产生不必要的副反应。
加氢工艺在药物中间体的合成中有着广泛的应用。例如，通过加氢反应可以将芳香族化合物中的芳香环转化为饱和环，合成环饱和的中间体。另外，加氢工艺还可以将羰基化合物中的双键氧还原为羟基，转化为羟基化合物。这些中间体可以作为后续反应的起点，继续合成目标化合物。
总的来说，加氢工艺是一种重要的化学反应工艺，可以用于合成药物中间体。通过选择适当的催化剂和反应条件，可以实现对有机分子的选择性加氢，合成出所需的药物中间体。加氢工艺在药物合成中起着重要的作用，能够提高药物的合成效率和产出。