肉毒毒素的临床应用
1 / 2
肉毒毒素的临床应用
肉毒毒素的临床应用
毒素有其消极的一面，是人类安全的大敌，但是，以毒攻毒，自古有之。在了解了毒素的结构与功能以及作用机制后，人类开始用毒素来作为有效药物。最明显的例子是肉毒毒素的临床应用。1980年，Scott首次将肉毒毒素注射入人眼肌，治疗斜视，代替了以前的手术治疗，成功纠正了眼位，开始了将其用于治疗人类疾病的探索。1989年，美国食品药品局批准A型肉毒毒素作为新药投产，用以治疗12岁以上人的肌肉紊乱性斜视、偏侧面肌痉挛和眼睑痉挛，还可用于许多其它肌张力障碍和运动失调等疾病的实验性治疗。1993年我国同类产品问世，在国内开辟了一个新的毒素应用领域。
肉毒毒素治疗眼睑痉挛的有效率一般在80％以上，约50％重获正常的或接近正常的视觉功能。用此法治疗后，15％-50％的患者出现上睑下垂、视物模糊复视、局部痛胀感、睑外翻和眼部刺激症状等副作用，但轻微、短暂，且均可恢复。
A型肉毒毒素治疗痉挛性斜颈的有效率为53％-90％，其伴随症状如震颤、肌痛等也得以缓解。起效时间平均为一周，症状改善的期在3个半月，大约持续6周。副作用为注射部位及周围疼痛、颈肌无力、吞咽困难、恶心等，以吞咽困难最常见，多数副作用在停药两周内自愈。当然FDA批准的A型肉毒结晶毒素必须有严格的质量规范。对可以配成药物并用于肌肉注射的A型肉毒毒素，如果使用浓度过高，发生副作用则后果更为严重。
A型肉毒毒素局部注射是目前治疗痉挛性发音困难的最有效的方法。注射点选择声带，声音症状改善率80％-100％，副作用包括短暂的发音弱、声嘶及抽气。
用A型肉毒毒素注射震颤肌肉的4-6个不同解剖学位点。治疗后所有患者功能中等程度或显著改善，67％的患者震颤幅度下降。
还有一些与不自主肌肉震颤有关的其它疾病也可用肉毒毒素治疗，这包括手震颤、喉肌力障碍、因脊髓损伤引起的神经原性膀胱、直肠括约肌痉挛、中风后的肢体肌肉痉挛、多发性硬化症引起的腿痉挛和脑瘫儿童的痉挛状态。肉
2 / 2
毒毒素对运动机能亢进和肌肉紧张性失调也有作用，包括抽搐、磨牙症和肌肉痉挛引起的疼痛也有作用。
肉毒毒素和其它微生物神经毒素的性质及其在医学上的应用_EdwardJ_Schan
肉毒毒素和其它微生物神经毒素的性质及其在医学上的应用EdwardJ.Sehantz…引宫1989年12月美国FDA批准A型肉毒毒素作为新药役产以治疗12岁以上人的肌肉紊乱性斜视、偏侧面肌痉挛和眼睑痉挛。还可用于许多其它叽张力障碍和运动失训等疾病的实验性治疗此举为毒素应用于人的神经和肌肉组织开辟了一个新领域。本综述布于阐明一些目前已经了解的由微生物产生的神经毒素特别象A型肉毒毒素这一正用于治疗和解除肌张力障碍的唯一毒素为性质、生理作用及其临床和药理学价值并指出为了使这些毒素适于临床应用应对它的培养、提纯、基因表达和贮存方法作进一步的研究。适用千临床的A型肉毒毒索的性质毒素用于临末的发展肉毒神经毒素是由一些细菌种群的不同菌株产生的,如肉毒梭菌、丁酸梭将避免在异质菌中装配像菌毛这样的复杂细胞器官的问题。不过,TCP上的保护性表位似乎与主要的菌毛素亚草泣TcPA相关,对其装配有复杂的要求。亚单位菌苗合成短肤序列的技术,虽然较其它方法花费大但它提供了一种组建疫苗的方法这种咬苗只含分子的保护性表位这种方法的局限性是抗原必须是蛋白质而不是LPS,但LPS却己知是vchol-erae的上要保护性抗原另外的困难是可能保护比表位是结构性的而非序列性所用的序列必须搞清楚这可能涉及广泛的针对位点的突变包括保护性抗原基因的核普酸序列(改变蛋白质的相应氨基酸序列),以使表位的界线可以绘出投放疫苗时需将肤与适宜的佐剂或半抗原相连,以之作工程菌的载体。此法限制性最高的,需要大力发展,但cT的B亚单泣的一些饮己经搞清,并可诱生出中等度的保性抗体另外的可能是组递杂交蛋白,在其中植入一系列的保护性表位例如,菌毛亚单位能提供适宜的工具,因为表位未必被表面的多糖所掩盖,但也似有局限性,即菌毛仍要组装什么是理想的菌苗?杂交菌苗的优点是两价株(伤寒霍乱)不过每种保护性抗原必须或是单书或是结合着被导入菌株这最终意味着是一个鸡尾酒式的菌株至少含有两个血清型。所包含的蛋白抗原的数目需要仔细的考虑,但有抗原竞争的可能性应用同一载体作另外的菌苗也可。死菌苗的优点是对冷链内要求不严格但在杀菌沟过程不能使抗原灭活同时须将菌种作些改造,以使TCP和MFRHA这样的抗原能适当的表达它在反应原性和安全性上也似问题最少。少毒活vcholeroe株有吸引力因为可以持续在同一部位投放抗原类似自然感染,因而最可能产生最佳的免疫应答但是所观察到的副作用应当去掉十分清楚分子途径可以提供一种直接、准确又可控制的菌苗设计道路。不过最理想的疫一苗应当能对霍乱产生长久持续的免疫力,那就可能需要这些方法的联合。希望随着近王来我们的认识已有显著增长这样的菌苗的出现不会太远了。〔Vaccine,10(14):1015一1020,1992王秉瑞译蔡怜民校〕菌、baratii梭菌、argen一inese梭菌等,按其免疫学特性将毒素分为7个血清型,即A到G型它们均有抑制周围神经乙酚胆硷释放,引起麻痹性松弛的药理作用各型毒素均能引起人和其它动物的中的,而在食物性肉毒中毒中,A型则能引起更严重毒发病和死亡它是肉毒毒素中研究得最清楚的一个型别,也是最近正用于治疗的一种血清型。以下就A型肉毒毒素的基本性质和它的药用开发作一阐述。A型肉毒毒素治疗活动过强肌肉失调的研究始于2(z年前。旧金山Smith一kettlewell眼科研究所一位外科医生Al“nBScot首先提出可将一种毒性物质注射进活动过强的肌肉以代替外科手术,对眼位有改变的斜视患者进行治疗。肉毒毒素和石房蛤毒素能作用于神经系统引起骨骼肌的松弛性麻痹而肉毒毒质显然是最佳选择,因为它有动物研究基础,有人食物中毒的病例可供分析,肉毒中毒幸存者的麻痹症状可持续数周,而石房蛤毒素中毒的恢复仅在数天之后。所以我们和Scot的合作是在恒河猴身上使用肉毒毒素开始的J他先以外科手术造成猴人工斜视再将适量的肉毒毒素注入较强的一侧肌肉,使眼位得到矫正。在10余年猴试验成功的基础上,FDA允许Scott医生在志愿者身上用该法治疗斜视人的斜视是一种视觉紊乱是由于从正;常位置转动一只或两只眼睛以取得双眼单视时,有一条或几条眼外肌过强而使眼位发生偏斜而造成的这种情况一般靠外科手术矫正,包括切除部分过强的肌肉,使眼位恢复到正常位置毒素治疗则是在肌龟图仪的严密监视下,直接将适量毒素注入肌力过强的肌肉,将眼位纠正肉毒毒素的注射能使过强肌肉变弱从而与另侧较弱肌肉保持平衡而一段暂时性的麻痹后有可能导致持久而正确的眼睛排列。对治疗用A型肉毒毒素制备和保存的特殊要求。用于人的毒素要在严格的条件下制备经过细致鉴定,并获得FDA的批准肉毒毒素是用于治疗叭类疾病的第一种注射用微生物蛋白,在这方面无先例可循,所以必须完善方法,应着重考虑毒素的纯度和用量强调毒素培养与提纯「执不应与任何能引起成品污染而导致病人不良反应物的物质接触。为此应采用不含动物肉类的简单培养基在精制中不用合成溶剂及树脂,还应考虑毒素长期稳定的问题,以保证它的原源供应。毒素可以从mg/ml稀释至ng/ml但这样大倍数的稀释会使特异毒性迅速下降,凡立即使用者,可用无热原水或盐水稀释,但为保持毒素的长期稳定则要在毒素中加进另外的蛋白,如明胶或白蛋白。市售A型肉毒毒素中加有人血清白蛋白所以它存在着被献血者血液成分污染的潜在危险。肉毒毒素的作用机理。神经毒素一级结构的构形变化(成为二级和三级结构)引起它在肌神经接点特异地结合,并抑制乙酸胆碱的释放。多数早期的肉毒毒素机理的研究都是用A型肉毒结晶毒素进行的,肉毒毒素在周围神经系统所有胆碱能突触处阻滞胆碱能传导,但不影响轴索的传导这种化学去神经作用历经数月,而神经传导和肌肉活动的恢复则需要新的神经末梢的发芽和运动终板处的功能连接。临床用A型肉毒毒素的制备和性质菌种适用稳定的、产毒高的(1~4x10”小白鼠的LD50/ml培养液)H“u株,它最初来自哈佛大学的JHMueller,后经FortDetriek,Md进一步筛选,从而获得更高的产毒力产毒培养基是由酪蛋白消化液、酵母浸出物和葡萄糖组成,pH为73.接种后一般生长24~36小时细胞开始溶解,历时2、3天细菌完全溶解培养物变清毒素随细菌溶解而释放出来,并且为培养物中的蛋白分解酶激活,使活性低的原毒素变为高效毒素从培养物中提纯A型毒素是S成Pe和s“mm”r1928年在加州大学的Ho0PerFundation首先获得成功能他们发现在培养液中加酸调PH至35可使90肠的粗毒素沉淀。约20年后L“m“nn“等开始运用这种沉淀物制备结晶毒素,后来,Duff等作了改进,并成为目前提纯方法的基础。我们实验室用最简单的方法提纯人用A型肉毒毒素,而且不和一些物质,如外加酶类或合成树脂接触以避免它他对注射用成品的污染,现简述如下。用酸将培养物的pH调至35,为第一次沉淀90呱的毒素可被沉淀下来用水洗沉淀然启以!M盐溶液在pH65下提取沉淀中的毒素再用酸在PH37下作第二次沉淀沉淀物用O05M磷酸钠缓冲液在PH68下提取,再在一5℃下用15%酒精沉淀,将它用磷酸盐缓冲液再溶后在。gM硫酸馁中形成结晶这一简单方法可使12升培养物产出60~7omg微小的白色针状结晶(收获率为15~17肠)在同样条件下再结晶则可得到20~25mg结晶毒素。A型结晶毒素含氮162帕,其中神经毒素和非毒性蛋白均由生物活性氨基酸组成,结晶毒素的等电点为pHS6。一!‘正稍酸的条件下,如pH35~68,分子量为1500。的神经毒性成分非共价地与非毒性蛋白相结合,以维持或协助毒性依赖的二级和三级结构的稳定在稍碱的条件下(>PH71),和动物及人体皿液和组织r一};,神经毒素能从毒素复合体中分离出来。RNA与毒素复合体有关但它对活性或稳定性的作用不详从PH38~40的超速离心得知结晶毒素的分子量为900000。putnam等用电泳分析,结晶毒素作为分子量900ooor自单一物质泳动。Lamanna等发现精制的A型毒素能分离为非毒性和毒性成分,而非毒性戊分能随红血球沉淀而与毒素分开Wagman和Bateman也指出在PHS6下超速离心时毒素作为单一物质移动,其沉降系数为195,但在PH73时毒素成分(神经毒素)分离,并作为更小的分子(75)移动。后来DasGuPta和Boroff指出,在碱性PH时神经毒素能通过柱层析与非毒性蛋白分开在PH42琼脂扩散时一,结晶毒素以扩散系数为Zx10一7em“s一1的单一物质移动,而在PH73即近于神经毒素与非毒性成分分离的PH时,神经毒素的扩散率增至约ax10一?em“s一1,比分子量为15000的球蛋白的扩散率更高。扩散率在更大程度上取决于分子形状,毒素的线状结构比球状结构扩散更快。象许多其它生物学活性蛋白一样,毒素的生物学活性(毒性)与它的空间或形态结构有关。结合于神经毒素的非毒性蛋白在维持神经毒素的毒性形状上显然起着重要的作用,所以小心地处理精制毒素对稳定性的维持是很重要的。A型肉毒毒素很易被40℃以上的热所变陕,特别是在碱性的条件下空气/液体界面形成的气泡能弓卜运神经毒素的伸展和毒性形状的改变而使毒素溶液失去毒性,这种变性也发生在有氮气和二氧化碳的环境中。稀释至过低浓度(ng/ml)能使神经毒素的稳定性降低,但用含有其它蛋白如明胶、牛或人血清白蛋白的缓冲液(pH68或更低)稀释则能防止当PH升至73时,不稳定的神经毒素分离出来。正是因为神经毒素的不稳定性,使它不适于在临床上应用A型肉毒结晶毒素是FDA批准的可用于注射的第一种微生物复合蛋白,必需有严格的质量规范。已经制出许多批高质量的结晶毒素,它们具备以下特性,就象用于评审的、临床上最早使用的、后来作为FDA给予批准文号根据的79一11批那样,(i)当溶解于PH68的。05M磷酸钠缓冲液时在2了snm处有最大的光吸收(11)A。。。/A:。。之比(06,(111)特异毒性或纯度为3x107士20叨LDS。/mg和(iv)在lem光路中,lmg/ml的毒素具有165的消光系数(吸光率)。结晶毒素的纯度不以百分纯度表示,这是因为有少量不明物质在2印nm处有光吸收,很可能是核酸类物质,它在培养过程中与毒素相联并因此出现花精制或结晶毒素中。我们将毒素质量控制在尽量低的A:。。/A::8的基础上,如接近。5一般第一次结晶的毒素具有。6的比率,第二次结晶可减至。5,而这已经是高质量的毒素了,第三次结晶还可稍稍降低该比率,但耗费则较大,因为每次结晶的收获率仅为原来毒素的1/3到1/2。如果在26Onm的吸光物质是核酸布几具有每mg为20的消光值(为毒素的12倍),那么比率为。6的制品中核酸的含量为。1肠。验证A型毒素纯度和一致性的另一种试验是比较结晶毒素和还原的结毒素在界面电泳和凝胶电泳上的带图型。在其等电点PHS6或以下时,毒素作为分子量为9000的单一均质物质移动,而用琉基试剂还原的毒素则呈现被切割成分子量为100。和5。。0无毒性的神经毒素亚单位的电泳分布。而彼鉴定的很多批结晶毒素的电泳图型是非常相似的。高质量的结晶毒素其特异毒性应为3x1Q?LD。。(士20肠)/mg而其mg是根据AZ?。下测定以165的消光系数换算成飞mg毒素(AZ:。/165=!mg毒素(士3呱))因为A型毒素的免疫性与毒性是两回事故毒素效力或抑制乙酸胆碱能力的确定只有靠动物试验。而测定毒性的小鼠试验又与小鼠的品系、它们的种种情况和试验条件有一定关系为减少变化,在对任何人用制品进行小鼠试验时,最好以Sch“n比和Kutter提到的A型毒素参考标准进行对比。对于毒性测定尚无化学、物理、生物或免疫学试验可以替代小鼠试验。为维持毒性,保存方法在肉毒毒素临床应用中极为重要。以前用于食品检验的参考结晶毒素是用005M醋酸盐缓冲液(Pll42)溶解并在4℃下保存的,一般可保存1~2年。在醋酸盐缓冲液中保存毒素的困难是,冻结可引起毒素的完全解毒,而没有冻结危险的4℃保存虽然可靠,但在某些情况下又不实用,我们发现了一种较满意的保存方法,即将结晶毒素在4℃下留于第二次结晶的母液中而这种毒素则能保存10年或更长稳定性的保持是重要的,因为它可使毒素半成品长期得到供应。在FDA批准志愿者作此项试验后专门在1979年11月制备了一大批(批号为79一飞l)用于人体的结晶毒素,它是FDA认可的人用A型肉毒毒素的唯一来源,并为全美乃至一些国外医生所用。然而,已发现79一1批的毒性有些下降,所以我们认为应定期制备新批号的毒素,以免保存过程中的不利改变。我们实验室制备的A型肉毒结晶毒素与英国用阴离子交换层析和核糖核酸酶处理制备的A型毒素在效力和临床上没有什么不同,但我们不赞成在提纯中加酶、用不同的交换剂或合成溶剂,以减少制品的污染。对能配成药物并适于肌肉注射的毒素制品要求是,(i)用适当的介质稀释以维持毒力的稳定,(11)需经除菌过滤(11)做成冻干剂型。将A型肉毒毒素由)或Zmg/ml稀释至ng/ml浓度时易引起解毒,除非加进其它保护性蛋白,如对食品中毒素作小鼠试验时常用PH62的2一3mg/ml的明胶液,每ml含2一3mg牛血清白蛋白的蜡酸盐缓冲液也是很好的稳定剂,而人血清白蛋白也常在临床中使用。在外加蛋白存在时进行过滤既能除去细菌污染又无损于毒性。尽管有利于长期稳定的干燥是在PH73并加有人血清白蛋白的条件下进行的,也能造成大部分毒性(50~90帕)损失毒性损失是很值得重视的,因为灭活的毒素很可能变成类毒素,能使病人对继续使用的毒素产生免疫。许多干燥方法特别象冷冻干燥能导致这种损失,经验证明该毒素的稳定性与低pH(<7)有关,但这样低的PH是不适于肌肉注射的。重要的是开发一种新介质和摸索减少干燥中损失的条件而这一研究正在我们实验室中进行。肉毒毒素在治疗上的应用临床研究证明,毒素注射能使肌群不随意运动为特征的各种失调,特别是那些灶性和节段性的肌张力障碍患者的症状得以缓解。1911年,opPenheim引进“肌张力障碍性肌肉畸形”一词对运动失调如扭弯的体位,躯干弯曲性奇特行走和严重肌肉痉挛的儿童进行描述他指出症状的发展往往导致固定的姿态畸形。肌张力障碍则是在最近明确定义的即“持续性的肌肉收缩综合症,级常引起反复地运动和不正常的姿势”。肌张力障碍能侵及全身各部位,许多有肌张力障碍的病人开始被诊断为体验性心理紧张并给予心理治疗,但后来发现他们患有特殊的神经性疾病成人的灶性或节段性肌张力障碍(影响一个或少数几个肌肉群)的发作比全身性肌力障碍更常见。明尼苏达的一份研究报告估计,不同的肌张力障碍的发病牢为3引例/百万人。灶性肌张力障碍还能扩散至许多肌肉群造成全身性肌张力障碍,此在儿童患者(13岁以前发作)中占60肠,而在成人患者(20岁以后发作)中占3呱肉毒结晶毒素在治疗肌肉不随意运动上有很大优点,迄今认为毒素注射是治疗灶性肌张力障碍最有效的方法注射进的毒素能直接或间接地使活动过强的肌肉得以缓解,直接靶肌肉的麻痹己在眼睑痉挛、斜颈和其它灶性肌张力障碍患者身上得以证实。对此综合症毒素注射一般能使不正常的肌肉运动缓解数月,此后随不正常运动的再现,则需重折注射。某些肌肉群的麻痹也能带来继发性的期待作用,例如活过强肌肉的麻痹能为另一较弱的肌肉所平衡。而斜视和某些肢体痉挛性失调的治疗就是这种情况,主缩肌和对抗肌的平衡是予期的结果。斜视是引入肉毒毒素治疗以替代外科手术的第一个病症通常将肉毒毒素注射进眼直肌,这种注射要用聚四氟乙烯包被的针头在肌电仪的引导下进行,以确保准确进入肌肉,此在门诊即可进行毒素引起短暂的去神经作用并使肌肉无力从而允许眼球恢复正常位置。虽然肉毒毒素注射不能替代通常的手术治疗,但在某些病例它能成为外科手术有用的辅助疗法。肉毒毒素原先被用于灶性肌张力障碍和其它区域性运动失调眼睑痉挛则的本疗法的另一适应症。这种病患者的眼睑不自主地闭合,并常伴有头和颈肌不自主地运动就象梅格氏综合症那样。梅格氏综合症表现为不能控制的瞬目(眼睑痉挛),加上不自主的面部怪相、皱眉、面部扭曲、痉挛性
肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识（2023版）
肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识（2023版）
作者：中国医师协会皮肤科分会注射美容学组 广东省医师协会皮肤科医师分会皮肤美容与外科学组
来源：《中国美容医学》2023年第11期
[摘要]肉毒毒素注射是近年来较受欢迎的皮肤微创美容手段之一，随着不同肉毒毒素产品获批及更多适应证的发展，亟需系统整理循证医学证据，并进一步针对肉毒毒素在皮肤科领域的应用提供全面具体的共识意见以指导临床，以期规范我国肉毒毒素在皮肤科的应用。本共识结合近5年最新文献，在2017版《肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识》的基础上进一步完善常用美容适应证的注射要点，并增加了关于不同肉毒毒素产品的治疗建议、肉毒毒素在肌肉塑形、止汗、减少油脂分泌、改善玫瑰痤疮、面部轮廓提升及其他皮肤科应用方面的意见。
[关键词]肉毒毒素；皮肤美容；多汗症；微滴注射；共识
[中图分类号]R75 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2023）11-0001-09
Consensus Recommendations on Aesthetic Use of Botulinum Toxin （2023 Edition）
China Dermatologist Association Aesthetic Injection Group
Dermatologists Branch of Guangdong Medical Doctors Association Dermatology and Surgery
Group
Abstract： Botulinum toxin injection remains the most popular cosmetic minimally invasive
procedure in recent years. With the approval of different botulinum toxin formulations and aesthetic
肉毒毒素操作规则
肉毒素注射诊疗及操作常规
一. 适应症与并发症：
适应症：
主要是30-35岁以下女性的早期皱纹,特别是面上半部的额纹、眉间纹、鱼尾纹,也可用于鼻背纹、下颏纹、颈阔肌纹及良性咬肌肥大;临床也有用于腋臭或腋部多汗症的治疗,剂量约kg,有效率约70%,维持时间约6-8月;
禁忌症：
1 精神不太正常,自控能力差的病人；
2 因工作需要,面部表情肌必须频繁活动的人如演员等；
3 患有运动神经元病或肌肉系统病的人如重症肌无力、多发性硬化、Lambert-Eaton综合征、上睑下垂等；
4 过敏体质者或对毒素或人血白蛋白过敏的人；
5 两周内曾使用与毒素代谢有影响或易致出血、水肿药物的人如氨基糖甙类抗生素、青霉胺、奎宁、吗啡、钙拮抗剂、阿司匹林、激素等,这些药物会提高毒素的毒性；
6 孕妇和哺乳期妇女,因为毒素对她们属于Ⅲ类药；
7 发烧、急性传染病、心肝肺肾等重要脏器疾病、结缔组织病、活动性肺结核、血液病及12岁以下儿童;
8 非常瘦弱的病人不能用：因肌肉太薄,注射后容易弥散到周围肌肉,容易发生副作用;
二. A型肉毒毒素的溶解方法：
1 从冰箱中取出后,在室温下放置一定时间;一般放置10-15分钟,使之与室温接近,易于溶化;
2 用注射用生理盐水根据所需浓度进行配制,一般是2-4毫升注射用生理盐水溶解A型肉毒毒素100U;
3 溶化时,应将注射器针头贴在瓶内壁,缓慢推入注射用生理盐水使干粉状药物全部溶解,不可用力过猛；在溶化过程中,避免反复抽吸、减少震荡及泡沫形成,泡沫形成可使A型肉毒毒素蛋白变性,影响药物的效价;
4 配制好的A型肉毒毒素溶液应立即使用,在2-8度冰箱中保存,需4小时以内用完;Gartland和Hoffman用小鼠LD50测定法证明,释稀的毒素在6小时内毒力无明显下降,但12小时后下降%,若在释稀后立即冷冻,1或2周后仍有将近70%的效价损失,这是由冻-溶过程造成的;
三. A型肉毒毒素的注射方法：
A型肉毒毒素对意识障碍患者上肢严重肌痉挛的应用价值
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒ．２０１２，Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．３
・临床研究・
Ａ型肉毒毒素对意识障碍患者上肢
严重肌痉挛的应用价值
齐江彤 余丹 高 坚 杨建顺 李景琦
摘要 目的：探讨Ａ型肉毒毒素局部注射在治疗意识障碍患者上肢严重肌痉挛的应用价值。 方法：１８例意识障碍患者上肢严重肌痉挛，应用Ａ型肉毒毒素局部注射痉挛肌肉，以改良Ａｓｈｗｏｒｔｈ量表（ＭＡＳ）比较 上肢肌张力在治疗前和治疗后１周、４周、１２周改善程度，同时以照料者主观评价三项护理任务（穿衣、清洁手掌及剪 指甲）完成的难易程度来评定临床功能性目标改善程度。 结果：注射Ａ型肉毒毒素治疗后上肢肌痉挛程度明显减轻，屈肘肌ＭＡＳ评分在治疗前与治疗后１周、４周及１２周相 比差异有显著性意义（４．１７－４－０．３９；２．３９±０．９９；２．０４±Ｏ．９８；２．０±１．０４；Ｐ＜Ｏ．０１）。屈掌指肌改良Ａｓｈｗｏｒｔｈ量表评分在 治疗前与治疗后１周、４周及１２周相比差异有显著性意义（４．０；２．２２±０．８３；１．８９±０．７８；２．０±０．８７，Ｐ＜Ｏ．０１）。照料者主 观评价任务评分在治疗前（穿衣０．８３±０．３９，清洁手掌剪指甲１．０）与治疗后１周（分别为２．５２±０．９５，２．５６±０．８８），４周 （分别为２．７８±０．９５，２．７８±１．０９），１２周（分别为２．９６±０．９３，２．６７±１．１２）相比差异有显著性意义（Ｐ＜Ｏ．０１）。所有患者 没有发现明显不良反应。 结论：局部注射Ａ型肉毒毒素能有效缓解意识障碍患者的上肢肌痉挛，便于患者的护理和卫生，减少相关并发症发 生，有利于患者的康复，具有一定的临床应用价值。 关键词Ａ型肉毒毒素；意识障碍；上肢；痉挛 中图分类号：Ｒ６８１．７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—１２４２（２０１２）一０３—０２４０—０４
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｂ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｏｒ－ ｄｅｒｓ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ／ＱＩ Ｊｉａｎｇｔｏｎｇ，ＹＵ Ｄａｎ，ＧＡＯ Ｊｉａｎ，ｅｔ ａ１．ｆｌＣｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１２，２７（３）：２４ｏ＿一２４３ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｐ— ｐｅｒ ｌｉｍｂ ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ． Ｍｅｔｈｏｄ：Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｂ ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉ— ｔｙ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ ｔｏｘｉｎ Ａ．Ｔｈｅ ｔｏｎｅ ｏｆ ｅｌｂｏｗ，ｗｒｉｓｔ ａｎｄ ｆｉｎｇｅｒ ｆｌｅｘｏｒｓ ｗａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ａｔ ｐｒｅ—ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔ １，４，ａｎｄ １２ ｗｅｅｋｓ ｐｏｓｔ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｓｈｗｏｒｔｈ ｓｃａｌｅ ｆＭＡＳ）；ａｎｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｌｉｖｉｎｇ（ＡＤＬ）ｗａｓ ｒａｔｅｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ’Ｓ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔａｓｋｓ（ｐｕｔｔｉｎｇ ａｒｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｌｅｅｖｅ，ｃｌｅａｎｉｎｇ ｐａｌｍｓ ａｎｄ ｃｕｔｔｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒｎａｉｌｓ）． Ｒｅｓｕｌｔ：Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅｓ ａｌｌｅｖｉａｔｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｔｈｅ ｍｅａｎ ＭＡＳ ｓｃｏｒｅｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｃａｒｅｇｉｖｅｒ’Ｓ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ＡＤＬ ｔａｓｋｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ’ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ：ｐｒｅ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ｅｌｂｏｗ ｆｌｅｘｏｒｓ ４．１７±０．３９． ｗｒｉｓｔ ａｎｄ ｆｉｎｇｅｒ ｆｌｅｘｏｒｓ ４．０，ｐｕｔｔｉｎｇ ａｒｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｌｅｅｖｅ ０．８３±０．３９，ｃｌｅａｎｉｎｇ ｐａｌｍｓ ａｎｄ ｃｕｔｔｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒｎａｉｌｓ １．０．１ ｗｅｅｋ ｐｏｓｔ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（２．３９±０．９９，２．２２±０．８３，２．５２±０．９５，２．５６±０．８８，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），４ｗｅｅｋｓ（２．０４±０．９８，１．８９±Ｏ．７８， ２．７８±０．９５，２．７８±１．０９，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ），１２ ｗｅｅｋｓ（２．０±１．０４，２．０±０．８７，２．９６±０．９３，２．６７±１．１２，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）（Ｐ＜
肉毒毒素在医学美容中的应用(中)
８６ 中同美容压学２００２年４月蓬 ‘堂塑 ｃｈ！！！兰 ！ 型 竺 ！ ！ 竺 ： ！ ： ！！ ： ： ！： ！：！ 肉毒毒素在医学美容中的应用（中） ７ 肉毒毒素在美容除皱中的应用 ７．１ 美容除皱的注射位点及剂量 面部肌肉解剖图： 王荫椿韩艾贞 （兰州生物制品研究所 兰州７３００４６）
图５ 面部肌肉解剖圈 现以Ａ Ｖ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｏ推荐的注射位点为例 供使用时参考。 额头纹：
图６ 额头纹：可用（ａ）ｖ字形注射 （ｂ）中间再加适当位点 眉问纹
圈１眉 ｌ纹ｌ ｎ｛妇立于眉间往射５十点 １男子左右眉上各加】十点即井７十点 鱼尾纹
图８ 鱼尾纹：于两侧卅眼角各放射状洼３个点 浓度一般稀释至２５单位／ｍｌ即２．５单位／ ０．１ｍｌ； Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ则稀释至１００单位／ｍｌ，即ｌ０单位／ ０．１ｍｌ，每点注射０．０２５—０．０５ｍｌ，并主张注射体积 小，以增加有效期，减轻副反应。 国内杨红华认为” ，可以每点３～５单位／ ０．１ｍｌ为常规浓度，按照皱纹的范围和程度，决定多 点注射的位点，一般应注射于局部表情肌的肌肉中 （即肌肉隆起处），而不是最明显的皮肤凹陷处（即 皱纹线中），这样效果最好。并指出，额头纹注射点 应在眉上缘１．５ｃｍ以上，根据皱纹范围以２ｃｍ的间 隔定注射点，通常用３—６个点不等，总剂量ｌ０—２５ 个单位，定点要对称，用药要等量，以避免双眉不对 称和眉下垂。 眉间纹定点时要兼顾周围协同肌的范围，一般 选３～４点，总剂量１０～２０单位，注射时避免进针 过深和剂量过大而引起上睑下垂。 鱼尾纹注射点至少应距外眦角１ Ｏｃｍ．根据皱 纹范围每侧定２～３点，总剂量７～１２单位。避免用 药过多累及周围表情肌，造成表情不自然，同时避 免下睑内、中部直接注射而引起下睑外翻 ７ ２效果及持续时间 （１）肉毒毒素的除皱效果几乎可达１００％，注射 后病人表现为面部皱纹变浅 变平、皮肤变光滑。但 因受其作用机理所限，疗效持续时问一般为３～６ 个月，平均４个月，极少数的可延长到１０个月，甚 、 ／， ～ 一 一
注射用A型肉毒毒素的研制及临床应用
医学研究通讯２ＯＯ２年第３１卷第１期 ·斟研成黑·
摸型氧自由基、免疫组织化学、小肠炭末推进率和 大肠菌群的影响等。
５．结果：①国内首次探明神经心理学测验对 老年人的认知损害发展后果具有一定预涣Ｉ价值。其
中Ｆｏｌ￣ｅｉｎ ｍ蝴￡一Ｒ分数、数字抄写转换分数和相 似性的预测价值更大。初步发现中英两国老年人的 轻度认知损害特征在神经心理学量表上的表现具有
相似性。老年人记快减退随增龄而加重。②首次发 现老年人的轻度认知损害与中医肾虚、痰浊、腑滞
证密切相关。③研究表明健脑灵具有改善老年人和 Ｄ一半乳糖所致亚急性衰老模型小鼠记忆减退的作 用；在改善血管性痴呆认知障碍、神经功能缺损方
面，总体上健脑灵具有与对照西药类似的作用：而 在具体分项上如在改善注意力、计算力、延迟记
忆、语言等方面，健脑灵疗效优于对照西药；认知 改善有效率为６２．５％。在肾虚痰浊证改善方面．健 脑灵比对照西药更具优势，中医证候有效率为
５０％。④初步发现健脑灵改善记忆、认知功能的作 用机理主要与抑制中枢胆碱脂酶括性、调节胆碱能 系统的平衡有关，还可能与抗氧化、增强免疫功
能、漏节脑道菌群等作用有关。⑤初步发现健脑灵 具有延缓衰老作用。⑥初步发现健脑灵具有改善微 循环和降低血脂作用。⑦健脑灵的安全性评价：无
毒刮反应，病人依从性和耐受性良好。 ６．创新点：①国内首次探明神经心理学测验 对老年人的轻度认知损害发展后果具有预测价值，
中英两国老年人的轻度认知损害特征在神经心理学 量表上的表现具有相似性；首次发现轻度认知损害 在神经心理学量表上的积分与中医肾虚、痰浊、腑
滞证呈显著相关性。②用补肾降浊法治疗轻度认知 损害及血管性痴呆（轻、中度）认知障碍，突破了 单纯补肾或活血化瘀的治法。这种寓补于通、以通
为补的治法是痴果治法中的一种刨新。④引进最新 神经心理学成套测验量表用于老年人认知功能的评
价及中药疗效评价，在方法学上属国内领先水平。 推广应用将对国内痴呆研究提供先进的方法。④健 脑灵（补肾降浊法）具有明显改善记忆、认知功能
肉毒素作用原理
肉毒素作用原理
肉毒素是一种由肉毒杆菌产生的神经毒素，它主要通过作用于神经肌肉接头部位，导致肌肉麻痹，从而达到治疗一些相关肌肉疾病的效果。肉毒素的作用原理涉及到多个过程和机制。
首先，肉毒素通过抑制乙酰胆碱释放从而起到肌肉松弛的作用。在正常情况下，神经末梢释放乙酰胆碱，乙酰胆碱与肌肉细胞上的乙酰胆碱受体结合，引起肌肉收缩。肉毒素作用于乙酰胆碱神经末梢，阻断乙酰胆碱的释放，减少神经冲动的传递，从而导致肌肉松弛。这一作用原理在临床上常被用于治疗神经肌肉疾病，如肌张力障碍、面部皱纹及其他肌肉痉挛性疾病等。
此外，肉毒素还具有干扰肌肉收缩的作用。乙酰胆碱受体结合乙酰胆碱时会导致肌肉细胞内钙离子的释放，从而触发肌肉收缩。肉毒素能够阻断乙酰胆碱受体的结合，减少肌肉细胞内钙离子释放，使肌肉无法正常收缩。这种作用机制导致肉毒素在整容美容领域被广泛应用，能够减少面部肌肉收缩，从而减轻面部皱纹。
肉毒素还可以通过与突触前膜的蛋白质相互作用，影响神经冲动的传导。一旦肉毒素进入突触前膜，它会与突触前膜上的相关蛋白质结合，阻止神经冲动的传导。这会导致神经冲动无法通过肉毒素作用的区域，从而实现对肌肉的作用。这一原理为肉毒素在治疗运动障碍类疾病中的应用提供了基础。
此外，肉毒素还具有一定的削弱疼痛传导的作用。肉毒素能够抑制炎性介质的释放和神经元的兴奋性，从而减轻疼痛感知。这种作用机制使得肉毒素在治疗一些与疼痛有关的疾病时，能够提供一定的镇痛效果。
综上所述，肉毒素通过抑制乙酰胆碱的释放，干扰肌肉收缩，影响神经冲动的传导，削弱疼痛传导等多种作用机制来起到肌肉麻痹的效果。这一作用原理为肉毒素在临床应用中的广泛运用提供了依据，并在整容美容、神经肌肉疾病的治疗等方面发挥着重要的作用。
A型肉毒毒素治疗面肌痉挛56例
Ａ型肉毒毒素治疗面肌痉挛56例
摘要 目的：观察肉毒毒素局部注射治疗面肌痉挛的临床疗效、作用时间及不良反应。方法：采用A型肉毒毒素对56例面肌抽搐患者进行多点肌肉注射，观察治疗前后效果、作用维持时间和并发症。结果：治疗面肌痉挛56例(96轮次)，完全缓解34例(61.71%)，明显缓解21例(37.5%)，无效1例（1.7%）,总有效率98.2%。注射后起效时间4小时～8天(平均2.4±1.6天)，药物作用时间 2～8个月(平均4±1.3个月)。未见过敏反应,不良反应轻微、可逆。结论：A型肉毒毒素局部肌肉注射是一种简捷、有效、安全的治疗面肌痉挛的方法。
关键词 肉毒素 面肌痉挛 不良反应
资料与方法
面肌痉挛56例，男21例，女25例；年龄24～68岁，平均41±14 岁；其中单纯眼轮匝肌抽搐4例，单纯口轮匝肌抽搐2例，双侧面肌抽搐3例；面神经炎后遗症4例。病程6个月～8年。除4例面神经炎患者有轻度面瘫征外，其余患者均为无特殊神经系统改变。46例行头颅CT或MRI检查均无异常，50例患者曾服用过卡马西平、苯妥英钠或氟哌啶醇等治疗，均不能控制抽搐发作，6例服药史不详，曾用针灸治疗18例，2例眼睑痉挛患者1例被误诊为重症肌无力，1例误诊为结膜炎。
治疗方法：药物采用兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素，每安瓿100U，置于-20℃冰箱中保存，使用时以0.9%生理盐水稀释成每0.1ml含2.5U浓度的A型 肉毒毒素，用1ml皮试注射器，4.5号针头进行面部肌肉的多点注射。根据受累肌肉的面积大小、痉挛的程度选择注射部位与药物剂量。
具体注射方法：眼睑痉挛注射点，患侧上、下睑的内1/3、外1/3距睑缘3～5mm处的皮下，以及距外眦1cm的颞侧眼轮匝肌，部分患者在眉弓内、外侧各增加1点，共注射5～7个点。面肌痉挛者注射颧弓处颧大、小肌、颊肌；口角抽搐注射点，口角上、下唇的口轮匝肌、颏肌等点。每点剂量2.5 U，每人每次总剂量小于55U，有残存痉挛者1周后追加注射。每月电话随访。
A型肉毒素毒素在面部除皱中的应用
A型肉毒素毒素在面部除皱中的应用
目的：观察 A型肉毒毒素治疗面部皱纹的临床效果。方法：对以面部除皱为目的的 100 例患者应用 A型肉毒毒素定点、定量注射治疗，其中包括额部皱纹、鱼尾纹、眉间皱纹、下睑纹、鼻唇沟纹。结果：100例患者行A型肉毒毒素治疗后显效者 90 例（占 90%），有效者 10 例（占 10%），无效者为 0 例。结论：A型肉毒毒素注射治疗面部皱纹确切有效，操作简便、易行，无痛苦，不影响工作，易于推广。
标签： A 型肉毒素 面部皱纹 疗效
【Abstract】 Objective To observe the botulinum toxin type A treatment of facial
wrinkles using the results. Methods beauty in the face for the purpose of the 100 cases
of patients with Botulinum Toxin Type A fixed -point， quantitative injection， the
injection point uniform， facial symmetry in the distribution of muscle layer. These
include the Department of the amount of wrinkles， Yu Weiwen， glabella wrinkles，
lower profile， nasolabial fold pattern. Results 100 cases of patients with botulinum
toxin type A treatment effect were 90 cases （90%）， 10 cases were effective
（10%）， 0 case was null and void. Conclusions A-Botox in the treatment of facial
中国肉毒毒素治疗应用专家共识
中国肉毒毒素治疗应用专家共识
肉毒毒素（botulinum neurotoxin）是由肉毒梭菌产生的细菌外毒素。由于其强效的神经阻滞作用，现在已被广泛运用于神经、康复及泌尿等临床治疗领域。为了更好地规范肉毒毒素治疗技术在国内神经、康复、泌尿科等领域的应用，特制定此专家共识。
一、肉毒毒素概述
1820年德国医生Justinus Kerner首次描述了食物源性肉毒中毒的临床症状，1970年美国眼科医生Alan Scott采用肉毒毒素成功治疗儿童斜视，开启了肉毒毒素的临床应用。1989年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准世界上第一个用于临床治疗的肉毒毒素——onabotulinum
toxin A上市。1993年中国研发的肉毒毒素——lanbotulinum toxin A获批试生产文号[1]。
肉毒毒素相对分子质量为150 000，由相对分子质量为50 000的轻链及相对分子质量为100 000的重链组成。重链识别并与神经末梢突触前膜上的特异性受体结合；轻链作为锌钛链内切酶水解N－乙基马来酰胺－敏感因子附着蛋白受体（soluble N－ethyl－maleimide－sensitive
factor attachment protein receptor，SNARE）复合体，从而影响突触囊泡与突触前膜融合，阻滞乙酰胆碱等神经递质的释放，引起肌肉松弛、腺体分泌障碍等化学性去神经作用[2]。据抗原性不同，目前已知肉毒毒素有8种血清型（A~H) [3]，已经进入商品化运用的是A型和B型，其中我国上市的两种肉毒毒素均为A型。不同血清型的毒素，其裂解SNARE复合体中的底物蛋白有所不同，其中A型作用于突触小体相关蛋白25（SNAP－25）,B型作用于突触相关膜蛋白（VAMP）。不同品牌及不同血清型肉毒毒素的效力均采用单位（mouse unit，U）计量，由于不同生产厂家评价毒素效力的实验条件不同，即使相同血清型的不同品牌肉毒毒素剂量也不能进行简单换算。以下文中所用剂量均为A型肉毒毒素参考剂量。肉毒毒素注射后3~14 d起效，作用通常持续3~6个月，随神经末梢处的神经芽生，递质传递功能恢复，肉毒毒素的神经阻滞作用逐渐消失。