我国免疫佐剂的研究进展(定)概要
CpG ODN 佐剂的研究进展及其药学研究的思考
CpG ODN 佐剂的研究进展及其药学研究的思考目前国外已有应用CpG ODN 作为佐剂的预防性疫苗上市，且多个疫苗处于临床试验研究阶段，国内也有疫苗正在开展临床试验研究，成为目前疫苗研发的热点之一。
本文拟对CpG ODN 佐剂的相关研究进展作一报道，并从技术审评角度对其药学研究提出一些思考。
CpG ODN 佐剂的概述CpG ODN（CpG 基序的寡核苷酸，以下简称CpG）中文名称为非甲基化胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸为核心的寡聚脱氧核苷酸，是人工合成的18 ~ 30 bp 的具有免疫刺激活性的非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸的DNA 重复序列，其中为提高其稳定性并延长其体内半衰期，部分或全部磷酸二酯键被硫代磷酸二酯键取代。
CpG 根据其结构特征，可不同程度诱导细胞免疫和体液免疫，增强机体免疫应答。
CpG 的早期研究源于对癌症的治疗。
TOKU- NAGA 等通过对牛减毒分枝杆菌提取结核素，证实了细菌DNA 具有抗肿瘤和提高NK 活性的功能，能够诱导Ⅰ、Ⅱ型干扰素的产生。
随后的研究发现，非甲基化的CpG DNA（即CpG 基序）也具有免疫刺激作用。
非甲基化CpG 广泛存在于原核生物如细菌基因组中，人和脊椎动物的CpG 绝大多数被甲基化，仅有非甲基化的CpG 具有免疫刺激效应。
人B 细胞及pDC 细胞是表达TLR9 并直接对CpG 刺激产生应答的细胞。
CpG 与TLR9 结合后，通过MYD88、IRAK 和TRAF6 最终激活多种转录因子，包括NF-κB、AP1、CEBP 和CREB。
这些转录因子直接上调细胞因子和趋化因子基因表达。
CpG 通过激活这些细胞启动免疫刺激，最终导致自然杀伤细胞（NK）间接成熟、分化和增殖的级联反应，T 细胞和单核细胞／巨噬细胞一起分泌细胞因子和趋化因子，产生促炎症因子（IL-1、IL-6、IL-18 及TNF）和Th1 偏向性免疫（IFNγ、IL-12）。
通过上调pDC 细胞CD80、CD86、CD40 和MHC 分子的表达，增加抗原处理／提呈和CD8+ T 细胞反应，驱动Th1 型免疫和CD8+ CTL 细胞毒性。
皂苷免疫佐剂的研究进展
皂苷免疫佐剂的研究进展皂苷免疫佐剂是一种用于增强和调节免疫系统功能的天然药物成分，近年来得到了广泛的研究和应用。
皂苷具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用，因此被广泛应用于药物、保健品和化妆品等领域。
本文将就皂苷免疫佐剂的研究进展进行综述，以期对其未来的应用和发展方向进行展望。
一、皂苷免疫佐剂的分类和作用机制1. 皂苷的分类根据来源不同，皂苷可以分为植物皂苷和动物皂苷两大类。
植物皂苷是一类天然产生于植物体内的次级代谢产物，具有丰富的生物活性，例如甾体皂苷、三萜皂苷等。
动物皂苷则是一类动物体内合成的具有免疫调节作用的物质，如鱼类皂苷等。
也有研究表明微生物中也存在一些特殊种类的皂苷，具有潜在的免疫调节作用。
皂苷免疫佐剂通过多种途径参与免疫反应的调节，主要包括以下几个方面：（1）促进免疫细胞的增殖和活化，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞；（2）增强抗原表达和递呈，提高机体对抗原的识别和清除能力；（3）调节免疫细胞分泌的细胞因子，调节炎症和免疫反应的平衡；（4）增强抗氧化能力，减轻氧化应激对免疫系统的损伤。
皂苷免疫佐剂通过多种途径参与机体免疫反应的调节，具有广泛的应用前景。
二、皂苷免疫佐剂在免疫调节中的应用皂苷免疫佐剂能够通过调节免疫系统功能，增强机体对病原微生物的抵抗能力，因此在传染病防治中具有重要意义。
研究表明，皂苷可以提高机体对病原微生物的抵抗能力，减轻传染病的发病率和病程，具有广阔的应用前景。
三、皂苷免疫佐剂的研究热点和未来发展方向1. 皂苷免疫佐剂的提取和纯化技术当前，皂苷的提取和纯化技术仍存在一定的局限性，如低产率、成本高等问题。
提高皂苷的提取和纯化效率，开发新的提取和纯化技术成为当前研究的热点之一。
2. 皂苷免疫佐剂的结构与活性关系研究皂苷分子结构的多样性使得其活性也具有一定的多样性，因此研究皂苷分子结构与活性之间的关系，有助于发现更加活性的皂苷衍生物，为皂苷免疫佐剂的开发提供新的思路和方法。
中药免疫佐剂研究进展
中药免疫佐剂研究进展摘要：免疫佐剂能够增强机体对抗原的免疫应答反应，对提升疫苗的作用效果具有重要意义。
传统疫苗和新型疫苗在研究和实践中暴露的问题推动了免疫佐剂的研究 ,中草药及其提取物具有免疫佐剂的活性,并且以其毒副作用小、价格相对低廉有望成为未来临床应用的较佳选择，应用前景广阔。
本文综述了中药提取物、单味中药、复方中药作为免疫佐剂的研究进展, 以期增加对中药免疫佐剂及其作用机制的认识，以期加强对中药免疫佐剂作用机制的研究，提高疫苗的安全性和有效性。
关键词：中药；佐剂；免疫机理某些物质若先于抗原或与抗原一起注入人体，能非特异地增强抗原的免疫原性和机体对该抗原的特异性免疫应答，或改变免疫应答类型，此类物质称为佐剂[1]。
佐剂被用来增强疫苗的免疫反应已有近百年的历史，它具有延长抗原的作用时间、增加抗原的表面积，使抗原易于被巨噬细胞吞噬、刺激吞噬细胞对抗原的处理、增强辅助T细胞的作用、刺激致敏淋巴细胞的分裂和浆细胞产生抗体、提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴变等作用，特别对老年及儿童等免疫力低下人群意义重大。
中药是我国的宝贵资源，与合成药物相比，具有多效、双向调节性、不良反应少、毒副作用小和无依赖性的特点[2]。
随着中药免疫药理学研究，发现了许多免疫活性成分,包括多糖类、皂甙类、黄酮类、有机酸类、多酚类和萜类等,这些免疫活性成分具有免疫调节、抗菌抗炎、抗感染、降血糖等多种生物作用。
1佐剂种类、作用机制佐剂自应用以来，在来源、组成与类别上不断增加，对多种传染病的预防接种起到了至关重要的作用。
目前应用较为广泛的佐剂有铝盐佐剂、油乳佐剂、弗氏佐剂、细胞因子类佐剂、表面活性佐剂等，但这些佐剂具有安全、廉价、免疫性强等优点的同时又存在着一定的局限性，如细胞因子是目前研究最热门最有应用前景的核酸疫苗佐剂，具有多效性、多源性、高效性、快速反应性等特点，但目前应用于临床的细胞因子类佐剂较少，表面活性类佐剂无毒性、无免疫原性，可在体内降解，不引起组织损伤，但稳定性较差，作为表面活性类佐剂中的一种，脂质体在制备过程中要求有一定的技术性，并且费用比其它免疫佐剂高。
天然来源免疫佐剂的研究进展
• 454 •国际生物医学工程杂志2020年丨2月第43卷第6期丨nt J Biome(丨Eng. December 2020. Vo丨.43. No.6天然来源免疫佐剂的研究进展马兵邓博刘丹冷希岗刘兰霞中国医学科学院生物医学工程研究所，天津300192通信作者：冷希岗，Email:lengxgyky@;刘兰霞，Email:liulanxiabme@163.c.o m•综述.【摘要】随着人们对疫苗的不断研究和创新，免疫佐剂在疫苗的研发和制造中占据着越来越重要的地位：人们可从自然界中获取一些能增强机体免疫应答的物质，并制成佐剂应用于疫苗中，以此来提高疫苗的免疫效力这些天然来源的免疫佐剂往往具有毒性低、稳定性高、价格低廉等优点，为疫苗的研发提供了更多的可能性：对一些已被发现和使用的天然来源的免疫佐剂进行综述，主要包括植物来源(皂苷、多糖、蜂胶）、动物来源(细胞因子、树突状细胞)和微生物来源(病毒、细菌)的免疫佐剂，论述它们的作用与临床应用进展【关键词】佐剂，免疫；疫苗；天然来源基金项目：国家自然科学基金面上项目（31870920 );中国医学科学院医学与健康科技创新工程健康长寿先导科技专项(青年奖掖项目）(2019-RC-HL-015);中国医学科学院医学与健康科技创新X程项目（CAMS-I2M-3-004)D0I： 10.3760/ 121382-20200604-00606Research progress in natural source immune adjuvant Ma Bing, Deng Bo. Liu Dan, Leng Xigang, Liu LanxiaInstitute oj Biomedical Engineering, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College; TianjinKey Laboratory of Biomedical Materials, Tianjin 300192, ChinaCorrespondingauthors:LengXigang,Email:******************:Liu Lanxia, Email:********************【Abstract】With the contiiuious research an(l innovation of vaccines, imn仙adjuvants haveand more important in the development and manufacture of vaccines. Researchers ran oi)tain some substances thatcan enhance the body^s immune response from nature, and use them as adju\ants in vaccines, so as to improvethe immune efficacy of vaccines. These natural-derived immune adjuvants often have the advantages of low toxicity,high stability, and low price, which provide more possibilities for vaccine development. In this paper, some natural-derived immune adjuvants that have been discovered and used were reviewed, including plant sources (saponins, polysaccharides, propolis), animal sources (cytokines, dendritic cells) and mitT〇l)ial sources (vimses, bacteria). The roleand clinical application progress of these immune adjuvants were discussed.【Keywords】Adjuvants, immunologic; Vaccine; Natural sourceFund programs：National Natural Science Foundation of China (31870920); Chinese Academy of MedicalSciences Innovation Fund for Health and Longevity Pilot Project (Youth Award Program) (2019-RC-HL-015); ChineseAcademy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences (CAMS-I2M-3-004)DOI: 10.3760/ 121382-20200604-00606〇引言为阻止病原菌对机体的侵害，人们将病原微生 物及其代谢产物经人工减毒、灭活或利用基因T程 等方法，制成用于预防传染病的自动免疫制剂，并 称之为疫苗。
我国免疫佐剂的研究进展
维普资讯
山东畜牧兽医
２０ 年第 ２ 卷 ０８ ９
我 国免疫佐 剂的研 究进展
刘悦 竹 （ 山东立鼎生物技术研究所 济南 ２０２ ） 王 允 超 ５０ ２ （ 岛康地恩生物科技有限公 司 ） 青
崔金 生 （ 山东农业大学动物科技学院）
摘要
了展 望 。
中 图分 类 号 ：￥ ５ ８２４
１２ 年 法 国 兽 医 免 疫 学 家 拉 蒙 （ ｓ ｎ 盐量 高 ，贮 存 日久有 结 晶沉 淀 。 ９５ Ｇａｔ ｏ Ｒ ｍｏ ） ａ ｎ 发现 在疫苗 中加 入某些 与之 无关 的物质 可 １ 油乳 佐 剂 油 乳佐 剂 中含 有 油和 乳化 剂 ，它 ． ２ 以特异 性地 增强机 体 的免疫 反应【。此 后 ，许 多国 的作 用机 制是抗 原包被 在 油相形 成 的微 结构 内， ｌ Ｊ 使
样 具有 吸附抗 原 作用 ，使用 更加 简便 ，但缺 点是 含 经证 明有 佐剂活 性 的微生物 有分枝 杆菌 及其 成分 ；
家 都 不 同 程 度 地 开 展 了 这 方 面 的 研 究 。 佐 剂 之形 成贮存 库 而缓慢释 放 ， 激机 体免疫 细胞 产生 刺
（ ｄｕ ａｔ） Ａ ｊｖｎｓ 是先 于抗 原或 与抗 原 同时应用 ，能非 抗 体 。油 乳佐剂 主 要有 弗 氏佐 剂 ，佐 剂．５ 白油 ６，
多糖作为免疫佐剂的研究进展
中国免疫学杂志2022年第38卷多糖作为免疫佐剂的研究进展①姜红蕾王凤山（山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，济南250012）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X （2022）05-0638-05［摘要］多糖能够作用于免疫系统，引起免疫应答，并且具有良好的生物相容性、低毒，是优秀的疫苗佐剂候选药物。
多糖的来源广泛，种类繁多，不同多糖所产生的免疫效果也不相同。
本文系统地综述了近年来关于具有疫苗佐剂活性多糖的研究，包括壳聚糖、菊糖、葡聚糖、脂多糖、中药多糖等，并展望了多糖作为佐剂的应用前景。
［关键词］多糖；佐剂；免疫；疫苗Research progress of polysaccharides as immunoadjuvantsJIANG Honglei ，WANG Fengshan.Institute of Biochemical and Biotechnological Drugs ，School of Pharmaceutical Sciences ，Shandong University ，Jinan 250012，China［Abstract ］Polysaccharides ，which generally have good biocompatibility and low toxicity and can induce immune responses ，are good candidates for vaccine adjuvants.There are many different kinds of polysaccharides due to that they come from a wide variety of sources and different polysaccharides can induce different immune responses.This article systematically summarizes the recent studieson the vaccine adjuvant activities of polysaccharides adjuvant activities ，including chitosan ，inulin ，glucan ，lipopolysaccharide andthe polysaccharides from Chinese medicinal herbs.In addition ，the future of polysaccharides as immunoadjuvants is prospected.［Key words ］Polysaccharide ；Adjuvant ；Immunity ；Vaccine接种疫苗是产生充分的保护性免疫反应来预防和控制传染病传播的最有效策略。
疫苗新型佐剂的作用机制和研发进展综述
疫苗新型佐剂的作用机制和研发进展综述下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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疫苗佐剂的研究进展
疫苗佐剂的研究进展一、佐剂的定义佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂（Immunomodulator）或免疫增强剂（Immunomodulator），是指先于抗原或与抗原混合或同时注入动物体内，能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥辅助作用的一类物质。
佐剂的英文名adjuvant来源于拉丁文“adjuvare”,意思为“帮助”。
药物佐剂，即某种可以加强药物疗效的物质。
二、佐剂的作用佐剂可增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性，可调节抗体对抗原的亲和性与专一性，可刺激细胞介导的免疫，可促进肠胃粘膜对疫苗的吸收。
佐剂的作用机制当前了解的很少，阻碍了设计新的佐剂化合物，佐剂常激活多个免疫链，其中只有少数与抗原特异应答相关，要想确切地知道佐剂的作用很困难。
佐剂能增加对细胞的渗入性，防止抗原降解，能将抗原运输到特异的抗原呈递细(APC5)，增强抗原的呈递或诱导细胞因子的释放。
在注射抗原后，抗原可直接被APC5吸收，与B细胞表面抗体结合或发生降解，抗原的吸收途径主要取决于抗原的特征，但也受佐剂影响。
被APC5吸收的抗原通过两种途径MHCI或MHCII而呈递于CD8+或CD4+T细胞上。
根据注射疫苗后分泌细胞因子方式的不同，可分为Th1应答与Th2应答。
Th1应答主要通过诱导分泌IFN-γ, IL-2和IL-12，而Th2应答是通过诱导分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-12，不同的细胞因子分泌模式是相互拈抗的，促进一种应答形式常会抑制另一种应答形式，产生I g G2a抗体被认为是Th1应答，然而诱导产生I g G1常与Th2应答有关。
不同的佐剂虽然可诱导相似的抗体水平，但是细胞因子应答的方式可能不同，Th1或Th2应答方式对于疫苗的功效有显著的影响。
评价佐剂质量的优劣或能否适用于人用疫苗疫苗的主要因素为：①能使弱抗原产生满意的免疫效果；②不得引起中等强度以上的全身反应和严重的局部反应，在局部贮留的硬结必须逐渐被吸收；③不得因其对佐剂本身的超敏反应，不应与自然发生的血清抗体结合而形成有害的免疫复合物；④不得引起自身免疫性疾病；⑤既不能有致癌性，也不得有致畸型性；⑥佐剂的化学组成应明确，物理和化学性质稳定；⑦在一定的保存期内的疫苗佐剂,应该稳定有效。
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西南大学动物科技学院 黎晓敏 教授
前
言
佐剂是先于抗原或同时注射于动物体内，能非
特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答, 能增强相应抗原的免疫原性或改变免疫反应类型， 而本身并无抗原性,不能引起免疫应答反应的物质， 又称免疫佐剂(immuno-logic adjuvant)或免疫增强剂
1.1 根据其作用机制不同分为两大类：
一是免疫刺激性佐剂； 如：单磷脂A（MPL）：与抗原提呈细胞的TLR4相互作用，
导致促炎细胞因子的释放
细菌DNA：对于免疫细胞有直接的免疫刺激作用 三萜配糖（皂角苷）：通过促进细胞因子的产生而发
挥作用
另一类是抗原输送系统。
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1.2 根据其性能差别分为：
③黏膜免疫不仅能有效的诱发黏膜免疫,同时又诱发系统免疫 应答。
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黏膜免疫佐剂的重要性：从黏膜途径投入的抗原物质, 特别是可溶性抗原通常并不会诱导出所期待的黏膜免疫反应， 因此需要安全有效的黏膜疫苗佐剂来提高黏膜疫苗的效力。
目前报道的最效的黏膜免疫佐剂是CT、LT，它们能促 进和增强许多不同的细菌和病毒抗原的免疫原性,但是所造 成腹泻性不良反应,使得它们不能应用于临床。只有通过基 因突变产生的无毒性或减毒CT、LT以及CAP则可作为安全有 效的黏膜佐剂。动物细胞因子、CPG序列、微生物及其代谢 产物是目前常用的黏膜佐剂。
2.1.2 结构重组、表位暴露使抗原分子化学性质发生变化 抗原分子的易接近性 (accessibility) 是决定该抗原分子免疫原性 强弱的重要因素之一。
2.2 加强抗原递呈、激活抗原提呈细胞系统（APCs）、 促进 APCs 对抗原摄取、加工和递呈作用。
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2.3 活化 T 及 B 淋巴细胞，促进信号转导和淋巴细胞 的增殖活化。
在人类疾病的治疗上显示了广阔前景。
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3.3.2 CpG序列(CpGmotifs)
CpG序列是指一类以非甲基化的胞嘧啶和鸟嘌呤核苷 酸(CpG)为核心的寡聚脱氧核糖核苷酸。主要存在于病 毒、细菌及无脊椎动物的基因组中，而脊椎动物基因组 中较少，且大部分是甲基化的。 CpG序列可激活T细胞、B细胞、NK细胞等免疫活性细 胞,产生大量的多种细胞因子,增强机体的特异性和非特 异性免疫效应。
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细胞因子也具有明显的免疫佐剂效应，它能通过与 细胞表面受体相互作用发挥它们特殊的生物活性,其功 能之一是能够对涉及宿主防御机制的细胞进行调节。 细胞因子免疫佐剂效应主要表现在以下两个方面: ⑴增强机体的抗感染能力； ⑵增强疫苗的保护效应
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目前，细胞因子作为免疫佐剂的研究主要集中 在白细胞介素(IL,最早用着佐剂)、干扰素(INF)、 肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF,研究得最 多的分子佐剂)及转移生长因子(TPG)。
免疫原性弱,诱导机体产生的免疫应答不够强,因此,应用佐
剂来增强其免疫原性或增强宿主对抗原的保护性应答就显得 尤为重要,于是佐剂的研究更加广泛蓬勃发展起来。
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内 容
1 2 3 4 免疫佐剂的分类 佐剂作用机理 常见免疫佐剂的特点及应用情况 免疫佐剂的前景
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1 免疫佐剂的分类
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CpG序列作为免疫佐剂特点:
(1)与常用的氢氧化铝佐剂具有协同作用； (2)一些不能与铝混合的减毒活疫苗或多价疫苗则可单独使用 CpG–DNA增强其免疫原性；
(3)应用范围广。一方面,CpG作为疫苗佐剂,能增强鸡蛋溶菌 酶、卵白蛋白、肿瘤抗原、传染性乙肝疫苗和流感疫苗等抗原的 免疫效果,能加强不同DNA疫苗免疫反应；另一方面，CpG的免疫佐 剂作用在小鼠和灵长类中均已得到证实。
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佛氏佐剂（FA）的高度佐剂活性是其它佐剂难以相比的, 因而广泛应用于科学研究工作中。但存在剧烈的副作用 如：
①引起局部肉芽肿和无菌性脓肿； ②提出致癌问题； ③稳定性差,难以长期保存； ④不能明显增强细胞免疫； ⑤粘稠,注射比较费力； ⑥FCA含有分枝杆菌,能使结核菌素试验呈阳性反应。
2.4 诱生CK,促进细胞因子受体（CKR）及mRNA 的表达。 2.5 可以活化补体,诱生粘附分子,辅助刺激因子结合蛋 白等免疫生物活性分子的表达。
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3 常见免疫佐剂的特点及应用情况
目前最常用的是铝盐佐剂和油悬液佐剂。 3.1 铝盐佐剂
铝佐剂是目前应用最为广泛的一类佐剂,包括硫酸钾铝、磷酸铝、 铵明矾、钾明矾和氢氧化铝等，其中以氢氧化铝最为常用。
Treund(1940)介绍了福氏油乳化剂的配制和作用。
Traud(1947)创制了猪丹毒氢氧化铝吸附菌苗。 这些均是佐剂在生物制品上的应用研究也是免疫佐剂研究应用的 起始阶段。
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近年来,随着免疫学研究的不断深入及基因工程技术的迅速
发展,活载体疫苗、DNA疫苗和合成肽疫苗等新型疫苗的研究 也取得了可喜的进步。这些新型疫苗纯度高、特异性强,但
铝胶成本低廉、使用方便、无毒,是兽医生物制品生产中应用最广 的一种佐剂。
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3.2 油类佐剂
作用机制：抗原包被在油相形成的微结构内，使之形成贮存库而
缓慢释放，刺激机体免疫细胞产生抗体。
油类佐剂主要有佛氏佐剂和可降解的油类佐剂。 佛氏佐剂(freund’s adjuvant,FA)是免疫学上广泛应用的油类佐 剂,并应用于很多兽医疫苗中。 FA分为佛氏完全佐剂(FCA)和佛氏不完全佐剂(FIA)两种。
③非离子表面活性剂；
④含脂类物质：如脂质体；
⑤惰性载体和生物降解微球；
⑥蛋白类物质：如细胞因子； ⑦中草药类；
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1.6
按免疫佐剂的作用
贮存性免疫佐剂
作用是保护疫苗抗原，延长抗原在机体内的存留时间， 从而形成持续的免疫刺激和高效的免疫反应；
中枢性免疫佐剂
作用是对免疫系统的活性细胞呈现直接刺激或激活作
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常见的黏膜免疫佐剂
3.3.1 动物细胞因子
它是由免疫效应细胞和相关细胞产生的，包括由淋巴细
胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子及其他相 关细胞产生的细胞因子。
细胞因子是一类可溶性的多肽或蛋白,通过与细胞表面 受体相互作用发挥它们特殊的生物活性,其功能之一是能够 对涉及宿主防御机制的细胞进行调节。
其副作用限制了它们在临床上的应用,除少数兽用疫苗如口 蹄疫疫苗使用FIA外,很少用于动物免疫,更不能用于临床医 学。
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3.3
黏膜免疫佐剂
黏膜是阻止入侵的重要生理防线.黏膜免疫方法与 传统的肌肉注射方法相比有以下优点:
①口服或鼻腔内接种可避免针剂的疼痛,减少注射局部的炎症 反应,易于重复接种； ②共同黏膜免疫系统的存在,即一个黏膜部位的免疫系统反应 可以诱发远隔部位黏膜的免疫反映的出现；
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铝盐佐剂有许多不足,不适用于许多新型疫苗:
①有轻度局部反应；可以形成肉芽肿,极个别的发生局部 无菌性脓肿； ②制备的凝胶批与批之间差异很大；即难控制质量,又难 对佐剂效果作出准确评价； ③只能增强体液免疫,不能增强细胞免疫； ④会诱导产生IgE抗体,增加发生超敏反应的危险；
(im-munopotentiator) 。
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佐剂的研究历史
Li Maigroc(1916)等曾试验将伤寒沙门氏菌悬液与羊毛脂、液体 石蜡油乳化成菌苗，接种实验动物获得很好的免疫应答。 Ramon(1925)首先研究了明矾的佐剂作用，并制成了明矾沉淀破伤 风类毒素。 Glenng(1926)开始将明矾佐剂应用于白喉类毒素。 Casals(1939)等报道了液体石蜡的作用.同年Schraidt又制成了明 矾口蹄疫疫苗，铝胶口蹄疫疫苗和气肿疽明矾菌苗。
⑤因其理化性质特点,含铝胶疫苗怕冻, 冻后铝胶容易变 性；
⑥与FCA相比,铝佐剂主要适用于免疫能力强和可大量生 产的抗原。
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尽管不断的有报告认为铝佐剂由于其自身的缺陷可能会引起局部 的不良反应，但由于铝佐剂的应用已经有具有几十年的历史,就安 全性而言相对于其它的新型佐剂还是较为安全可靠的。
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1.4 按其来源分为：
• 无机盐：如铝盐佐剂； • 植物来源：如QS21； • 细菌来源：如霍乱毒素(CT)、大肠杆菌不耐热毒 素(LT)、单磷酸酰脂质A（MPL）； • 人工合成的有机物：如脂质体、免疫刺激复合物 (ISCOM)等 。
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1.5
按照组成材料可分为7类：
①细菌来源物：如单磷酰脂类A； ②金属盐类：如铝盐；
免疫刺激佐剂、粘膜佐剂和治疗性疫苗佐剂(消 除和改善已有疾病 ,包括慢性感染性疾病、肿瘤、 过敏和自身免疫失调等。如QS21 ,细胞因子 )。
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1.3
根据其物理和化学性质：
把佐剂分为凝胶型佐剂、微生物来源佐剂、微粒型 佐剂、乳剂和合成佐剂(如非离子阻断共聚物) 。
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佛氏不完全佐剂是由低引力和低粘度的矿物油及乳化剂组成的一种 贮藏性佐剂。 佛氏完全佐剂是在不完全佐剂的基础上加一定量的分枝杆菌而成。
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佛氏佐剂研究情况
30年代，Freund 用石腊油、羊毛脂制成乳剂加死分枝菌称为 佛氏完全佐剂。FCA是标准的诱使体液免疫和细胞免疫的佐剂,它 诱导Th1型细胞因子,常常用于动物免疫制取高效价血清。 70年代,也曾用来制备抗甲胎蛋白原发性肝癌诊断血清,但毒副 作用较大,且往往在注射局部留下长久不愈的溃疡,绝难应用于人。 后来除去其中死分枝菌,只保留石腊和羊毛脂乳剂称为福氏不完全 佐剂。 FIA是典型的只诱导Th2型细胞因子诱生抗体的佐剂。进一步的 研究是用分枝杆菌片段,如胞壁酰二肽(MDP)、胞壁酰三肽(MTP)、 蜡质D等代替分枝杆菌,以减少副作用,更有效地应用于兽医临床。 曾用于流感等疫苗。