二氢吡啶类化合物
09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
Pharmaceutical Analysis
第九章: 二氢吡啶类钙 通道阻滞药物的分析
主讲: 罗容珍
2019年11月13日
化学与制药工程学院
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
2019年11月13日
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
2019年11月13日
具体机理就不 深入讲解了
化学与制药工程学院
总离子流色谱图：
在GC-MS或LC-MS等方法中使用的一种色谱图。质 量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重 复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱 信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流 求和，获得总离子流。 总离子流随时间变化的图谱称 为总离子流色谱图(TIC)。在TIC中，纵坐标表示收集 存储离子的电流总强度，横坐标表示离子的生成时间或 连续扫描的扫描次数。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
提取离子色谱图：
EIC（Extracted Ion Chromatogram）即提 取离子色谱图，就是从TIC中提取的某个离子的 色谱图；SIM是一种扫描模式，single ion monitor or select ion monitor。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
质谱定量时,是以后面产生的碎片峰（子离子）定量, 但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片， 所以用MRM定量灵敏度会比用SIM定量好很多。
二氢吡啶合成法
B 添加义项 ?
Hantzsch 二氢吡啶合成法，两分子 β-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨发生缩合反应，得到 二氢吡啶衍生物，再用氧化剂氧化得到吡啶衍生物。这是一个很普遍的反应，用于合成吡啶 同系物。 Hantzsch 二氢吡啶合成法 反应机理:反应过程可能是一分子 b-羰基酸酯和醛反应，另一分子 b-羰基酸酯和氨反应生成 b-氨基烯酸酯，所生成的这两个化合物再发生 Micheal 加成反应，然后失水关环生成二氢吡 啶衍生物，它很溶液脱氢而芳构化，例如用亚硝酸或铁氰化钾氧化得到吡啶衍生物:
Hantzsch 二氢吡啶合成法
Hantzsch 二氢吡啶合成法
Hantzsch 二氢吡啶合成法在有机合成中和药物合成中有着广泛的应用，尤其是合成心脑血 管药物(钙拮抗剂，Calcium Antagonists)方面，出现了硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、非 洛地平以及其它同类型化合物。合成路线如下:
Hantzsch 二氢吡啶合成法
Hantzsch 二氢吡啶合成法
ห้องสมุดไป่ตู้
第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物分析
二氢吡啶类钙通道阻滞药物，也称 “钙拮抗 药”（calcium channel blocker） 。 L亚型钙通道最重要。分布于心肌，血管平滑 肌和其他组织。是细胞兴奋时钙内流的重 要途径。二氢吡啶类钙拮抗剂具有L亚型钙 通道的特殊选择性，又称为二氢吡啶类敏 感钙通道。 心肌细胞内钙离子浓度升高(钙离子内流或储 存钙离子释放), 导致心肌收缩力增加，耗氧 量增加。钙拮抗剂使心肌细胞松弛，扩张 血管，减少心肌作功量和耗氧量。解除痉 挛，又减弱心肌收缩力，减慢心率，适用 于各型心绞痛。还有抗心率失常作用和抗 高血压作用。
硝苯地平 无水乙醇 15 尼群地平 无水乙醇 20 尼莫地平 乙醇 10 尼索地平 无水乙醇 10 非洛地平 乙醇 20
第二节 鉴别试验 一、化学鉴别法 （一）与亚铁盐的反应 如尼莫地平（ChP2010）的鉴别： 取本品20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的 5%硫酸亚铁铵溶液2ml，1.5mol/L硫酸1滴与 0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1分 钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。
尼索地平（nisoldipine) 为当前作用最强的钙拮抗 剂，能选择性扩张冠状动 脉， 降低心肌氧耗量，用 于缺血性心脏病。
H3 C
H N
CH3
H3C
H N
CH3
H3CH2COOC
COOCH3 Cl
H3CH2COOC
COOCH2CH3 COOC(CH3)3
Cl
非洛地平（Felodipine)
拉西地平（Lacidipine)
（四）重氮化-偶合反应 如硝苯地平（BP2010）的鉴别： 取本品25mg,加10ml-水-乙醇混合溶液（ 1.5：3.5：5），温热，加入锌粒0.5g，放 置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠试液（ 10g/L）5ml,放置2分钟，再加入氨基磺酸 胺溶液（5g/L） 2ml,摇匀，加入盐酸萘乙 二胺溶液（5g/L） 2ml,即显红色。
1,4-二氢吡啶衍生物的绿色合成研究
化工中间体Chenmical Intermediate2013年第08期20科研开发冯芸齐建（周口市质量技术监督检验测试中心，河南周口466000）摘要：1,4-二氢吡啶衍生物是一类重要的有机化合物，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氢铵为原料一步合成了2,6-二甲基-4-苯基-3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢吡啶。
该方法具有原料易得、产率高、环境友好等优点。
关键词：1,4-二氢吡啶Hantz sch 反应绿色合成中图分类号：O626文献标识码：A文章编号:T1672-8114(2013)08-020-02前言1,4-二氢吡啶衍生物是一类重要的有机化合物，具有很好的生理活性，在生物、医药等方面有广泛应用,临床上不仅用于治疗高血压、心绞痛和动脉粥状硬化等心脑血管疾病[1]，而且用于治疗肠胃疾病及治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物[2,3]。
该类化合物的合成通常采用Hantzsch 反应，但该合成路线具有反应时间长、产率低等弊端[4]。
近年来不断有文献报道合成该类化合物的新方法和新路线，但仍然存在诸如反应温度要求较高、使用毒性较高的溶剂和昂贵的催化剂、分离难度较大、产率低等缺点，不符合绿色化学发展的要求。
因此，改进其合成方法以及合成新的1,4-二氢吡啶化合物已成为研究者广泛关注的热点之一。
近十年来，不断有新的绿色合成的方法见诸报道。
陈维一等[5]用碳酸氢铵代替浓氨水合成了一系列1，4-二氢吡啶衍生物，缩短了反应时间，提高产率。
屠树江等[6]应用微波辐射技术一步合成4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生物，反应时间短,产率优良,后处理方便，无污染。
史达清[7]报道了在氯化三乙基苄基铵(TEBA)催化下在水中一步合成了4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生1，4-二氢吡啶衍生物的绿色合成研究物，具有产率高、污染少、环境友好等特点。
蔡小华等[8]以碳酸氢铵、醛和1，3-二羰基化合物为原料，于70℃利用碳酸氢铵受热分解提供Hantzsch 合成反应所需的氨，缩合反应得到1,4-二氢吡啶类化合物。
新型绿色水产饲料添加剂——二氢吡啶
物生长， 提高成活率。
３ 抗 氧化 ． ２
二 氢吡啶有类 似 维生 素 Ｅ的生理功 能 ， 可有效 抑 制脂
类化合物的过氧化过程 ． 形成肝保护层 ． 隔断微例体电子输
送 ＮＡ Ｈ酶 的活性 ， ＤＰ 抑制生物膜的氧化 ， 从而保护生物膜 ， 稳定生物细胞组织 。 在水产饲料 的应用 中， 二氢吡啶 的功能
机 体脂溶性 维生素 的消耗 ， 保护 动物组 织线粒体 和微粒体 免 受氧化 损失 ， 而改善肉品的稳定性 ． 高货 架寿命。 进 提 需 要 指出的是， 鱼体的抗氧化性能随着剂量的增加而增强 ， 抗 氧化性能有益于增强免疫力 ： 但是 生长速度 并非 如此 ， 生长 速度最快 的鱼抗氧 化性能 不一定 最佳 ， 这一点在 蔡春芳对 异育银鲫 的研究 中也得到 了证明 。
维生素Ｅ 的某些功能。 早期用作植物油的抗氧化剂。 随着研
究 的深 入 ． 发现 它可抑制脂类化合 物的氧化过程 ， 防止脂肪 肝 的形成 ， 同时还可 以改变血清 中的某些激素 的水平 ． 改善 动物 的生产性 能 ， 增强免疫力 。
２ 二氢吡啶 的特点
二氢 吡啶 作 为一种 促 生长 剂类 非 营养性 饲料 添加 剂 ，
１６ １３ 。 易氧 化 ． 光后颜 色变 深 ， ７￣ ８ ℃ 极 遇 需在避 光干燥 的
条件 下保 存。其在我 国的商品名 为多犊锭 。 卢金等 ， 吉 在动
物组织器官 中很少残 留， 不产生毒害作用 。 二氢吡 啶具 有广 泛 的生物学 功能 ， 在医学 上作 为钙 通
文稿收到 日期：０ ６０ — ５ ２０ —９ ２
二 氢吡啶 能显著提高血 清促 卵泡激素 （ Ｓ 和促黄体 Ｆ Ｈ） 激素 （ Ｈ） Ｌ 含量 ． 间接的促进 卵泡 的生长和发育 ；还可提 高 血清 中 甲状腺 激素 （ 以及下 丘脑 、 垂体细胞 内第二信 Ｔ） 腺
二氢吡啶类药物的分析
二氢吡啶类药物的分析二氢吡啶类药物是一类广泛用于临床的药物，常见的二氢吡啶类药物包括克唑替尼、尼可尼替尼、埃克替尼等。
它们常用于治疗癌症、心血管疾病和自身免疫疾病等多种疾病。
在本文中，将详细介绍二氢吡啶类药物的化学结构、药理学作用、临床应用及分析方法等方面的内容。
二氢吡啶类药物的化学结构中都含有一个二氢吡啶环，这是其命名的基础。
二氢吡啶环由一个噻吩环和一个吡咯环组成，两个环上分别有不同取代基，不同的取代基决定了不同二氢吡啶类药物的特点。
例如，克唑替尼具有噻吩环上的二甲胺基和吡咯环上的甲烷基取代基，这使得克唑替尼具有较强的酪氨酸激酶抑制活性，可以用于癌症的治疗。
二氢吡啶类药物主要通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而影响细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长、血管生成等过程。
此外，二氢吡啶类药物还可通过与细胞核内的DNA结合，干扰DNA的复制和修复，从而抗癌作用进一步增强。
二氢吡啶类药物在临床上有广泛的应用。
例如，克唑替尼用于慢性髓细胞性白血病和肺癌的治疗；尼可尼替尼用于慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤等的治疗；埃克替尼用于肺癌和胃癌的治疗等。
这些药物的应用不仅可以延长患者的生存期，还可以提高患者的生活质量。
针对二氢吡啶类药物的分析方法有许多种，其中主要包括质谱法、核磁共振法、高效液相色谱法等。
质谱法是一种常用的分析方法，它可以通过测量药物的质荷比，确定药物的分子量、结构等信息。
核磁共振法则可以通过观察药物分子中氢原子的相对位置，获得药物的结构信息。
高效液相色谱法则是一种常用的定性和定量分析方法，它可以通过分离药物和其他组分，确定药物的含量和纯度。
除了这些传统的分析方法之外，近年来发展起来的质子传递反应质谱法在二氢吡啶类药物的研究中也得到了应用。
该方法通过药物分子中吡啶环上的质子传递反应，产生特定的离子峰，从而可以对不同二氢吡啶类药物进行快速、选择性的分析。
这种方法具有操作简便、分析速度快、灵敏度高等特点，在药物分析领域具有很大的应用潜力。
二氢吡啶类药物分析
5.旋光性：C4位多为手性碳原子，具有旋光性,临床药物大多为消 旋体。 6.吸收光谱特性：UV、IR
02 鉴别反应
二氢吡啶类药物鉴别
亚铁盐的反应 与NaOH反应
二氢吡啶类药物分析
目录
1 结构与性质 2 鉴别实验 3 有关物质检查
4 含量测定
01 二氢吡啶类药物的结构与性质
药物概述
二氢吡啶类钙通道阻滞药物主要用于治疗高血压,心 绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。 常用药物有硝苯地平、尼群地平等。
基本结构
●苯基-1,4-二氢吡啶为母核. ● 1,4-二氢吡啶环和NH基是必需
三、色谱 TLC、HPLC
03 有关物质的检查
以硝苯地平为例：
有关物质检查
供试品溶液色谱图：如有与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，
按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于
对照溶液中硝苯地平峰面积（0.2%）；杂质总量不得过0.5%。
干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则
于17.32mg的C17H18N2O6。
含量测定
二、紫外分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定:避光操作，取本品10粒置小烧杯中， 用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与囊壳全 部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入 锥形瓶中，将锥形瓶密塞，置40C水浴中加热15分钟，并时时振摇，将 内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并 入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml, 置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的 波长处测定吸光度;另 取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成 1ml中约含20μg的溶液，同法测定，计算，即得。
(S)-萘普生-1,4-二氢吡啶类化合物的合成与生物活性
・
研 究简报 ・
（） ｓ一 萘普生一 ， 二氢 吡啶类化合物 的合成 与生物 活性 １４ 一
胡艾希 谢艳丽 “
（南 方 医 科 大 学 药 学 院 Байду номын сангаас
伍小云 ６
长沙 ４０８） １ ０ ２ 广 州 ５０ １ ） Ｉ １５ ５
叶 姣 “
（湖 南 大 学 化 学化 工 学 院 。
近年 来， 双重作用 的前药在 心血管药物、 菌药物、 抗 解 热镇 痛药物 等方 面 的研 究 是一个 值得注 意 的领域 ［ １ 】 ． 基 于二氢吡 啶化合物 的构 效关系，前文［设计合成 了一 ２ 】 系列 １ 一 ， 二氢一， 吡啶二羧酸酯新化合物 ． ４ ３一 ５ 文献［］ ３将两 个萘普 生分子通过一个亚 甲基连 成双酯，该双 酯进入体 内经酯 酶分解为两分子萘普 生而发挥作用，从而降低毒
１４ ｄ ｈ ｒ ｐｙ ｉ ｎ 一 ， ｄ ｃ ｂｏ ｙｌ ｎｏ ｓｅ ｎ ＤＭ Ｆ ｉ ｅ ｐ ｅ ｅ ｅ ｏ ＣＯ３ ｎ ｕ ｆｅ ｒ ｄｉｎ ，一 ｉ ｙｄ ｏ ｒｄｉ ｅ ３５一 ｉ ａ ｒ ｘ ｉ ｍｏ ｅ ｔｒｉ ｃ ｎ ｔ ｒ ｓ ｎｃ ｆＫ２ ｈ ，ａ ｄ ｐ ｒｉ ｄ ｂｙ ｇ ａ ｅ ｔ ｉ ｃ ｙｓａ ｌ ａ ｉ ｒｃ ｌ ｍ ｎ ｃ ｏ ａｏ ａ ｈｙ ｏ ｉｉ ａ ｇ １ ｒ ｔｌｉ ｔｏｎ ｏ ｏ ｕ ｚ ｈｒ ｍ ｔ ｇｒ ｐ ｎ ｓｌｃ ｅ ．Ｔｈ ｅｄｓｏｆｓ ｖ ｎ ｎ ｗ ｏ ｏｕ ｄｓｗｅ ｅ ２１ ～ ｅ ｙｉｌ ｅ ｅ ｅ ｃ ｍｐ ｎ ｒ ％
摘要 以（） 一 萘普生为原料制得 的（） 一 萘普生氯 甲酯与 １ 一 ， 二氢 吡啶一，一 ４ ３ 二羧酸单酯在无水 Ｋ２ Ｏ 存在下于 ＤＭＦ中反 ５ Ｃ ３
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二氢吡啶类化合物
二氢吡啶类化合物是一类含有二氢吡啶环的有机化合物，常见的有二氢吡啶、三氢吡啶等。
它们具有多种生物活性和药理作用，因此在医药、农药、染料等领域得到广泛应用。
以下是一些常见的二氢吡啶类化合物：
1. 吡咯烷酮：一种含有二氢吡啶环的有机化合物，常用于染料、医药等领域。
2. 吡咯烷酮衍生物：吡咯烷酮的衍生物，如吡咯烷酮羧酸、吡咯烷酮磺酸等，也具有一定的生物活性和药理作用。
3. 吡咯烷酮类抗生素：吡咯烷酮类抗生素是一类新型的抗生素，具有广谱、高效、低毒等特点，是目前研究的热点之一。
4. 吡咯烷酮类农药：吡咯烷酮类化合物也被广泛用于农药领域，如吡咯烷酮类杀虫剂、吡咯烷酮类杀菌剂等，具有高效、低毒、易降解等特点。
需要注意的是，二氢吡啶类化合物具有一定的毒性和危险性，应在使用和储存时注意安全。
同时，也应加强对这些化合物的研究和监管，确保其在各个领域的合理使用。