益赛普上市会(张奉春

骨髓抑制, 蛋白尿 色素沉着, 头晕, 阴道感染 肾功能不全, 贫血, 高血压 高血压, 高血糖, 骨质疏松症 贫血, 高血压
青霉胺
金制剂 米诺四环素 环孢霉素 激素 (10 mg/天强的松用量） 葡萄球菌蛋白免疫吸附
美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）
TNF拮抗剂比较
益赛普
[Etanercept]
较少使用DMARD
• 硫唑嘌呤(AZA) • D青霉胺 • 金盐
• 米诺环素
• 环孢素
• Etanercept(益赛普）
• infliximab。
DMARDs比较--起效时间
药物名称
羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 甲氨喋呤 来氟米特
起效时间
2–6 个月 1–3个月 1–2个月 4–12 周
Etanercept（益赛普）
• 第三代：人源性单抗产品也相继诞生
• 第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克隆
抗体
特征比较
半衰期 （天）
鼠源性单抗 人-鼠嵌合性单抗 人源化单抗 全人化单抗 1-2 4-15 3-24 >24 与人体相容性 低,产生HAMA，引起 过敏和疗效下降
逐步增加，不易 产生过敏反应和 免疫复合性疾病
7.5 mg/wk
10 mg/wk
15 mg/wk
MTX PO +安慰剂SC (n=120)
Total: 240 例
周数
0 2 4 8 12 16 20 24
益赛普起效迅速
第2周ACR20疗效对比
40% 35.59%
病 人 百 分 比 （ % ）
35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% MTX 益赛普 22.50%
• NSAIDs • 传统DMARD • 生物制剂
RA治疗中常用DMARDs
药物 羟基氯喹 SASP MTX 来氟米特 硫唑嘌呤 D-PA 口服金制剂 环孢霉素 起效时间 2-6 mon 1-3 mon 1-2 mon 1-3 mon 2-3 mon 3-6 mon 4-6 mon 1-3 mon 剂量 200mg Bid 1.0 2-3次/d 7.5-20mg/w 20mg/d 50-150mg/d 250-750mg/d 3mg Bid 2.5-4mg/k/d 主要不良反应 视觉障碍 骨髓抑制，过敏反应 骨髓抑制，肝损，肺纤维化 腹泻，脱发，肝损，皮损 骨髓抑制，肝损 皮损，骨髓抑制，蛋白尿 骨髓抑制，蛋白尿 肝、肾功能，高血压
130
80
30
-20
TNF-a
INF-g
益赛普治疗前
IL-1
益赛普治疗后
IL-6
M T X 治疗前
IL-10
M T X 治疗后
益赛普治疗前后 实验室指标变化的百分率
0 -10
TNF -26.1%
ESR
指 标 -20 变 -30 化 程 -40 度 （ -50 ） -60
-70 -80 -90 -100
VEGF
2004
2004
人源化抗体
人源化抗体
抗体药物研发趋向
• 研究与应用新的靶点 • 抗体的人源化 • 抗体药物的高效化 • 抗体药物分子的小型化 • 具有抗体功能的融合蛋白
RA管理概况
建立早期RA诊断，记录疾病活动性和损害的基础情况，估计预后
风 湿 病 医 师
初 诊 医 师
开始治疗 • 病人教育 • 3个月内开始使用DMARDs • 根据情况用NSAID • 局部或小剂量系统使用皮质激素 • 理疗/职业治疗
Infliximab + 甲氨喋呤 硫唑嘌呤
青霉胺 金制剂 米诺四环素 环孢霉素 葡萄球菌蛋白免疫吸附
几天到12周
几天到4 个月 2–3个月 3–6个月 4–6个月 1–3个月 2–4个月 3个月
• 美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）
DMARDs比较--药物毒性
药物名称
NSAIDs 羟氯喹 柳氮磺胺吡啶 甲氨喋呤
特异性 低 逐 步 增 高
HAMA: human anti mouse antibody
FDA批准的抗体药物
产品
Panorex Othoclone Reopro Rituxan
研究者
Centocor Ortho Biotech Centocor IDEC
适应症
肿瘤 异体移植 心血管疾病 非何杰奇金斯 淋巴癌
药物毒性
胃肠道溃疡和出血 视神经损害 骨髓抑制 骨髓抑制, 肝纤维化, 肝硬化, 肺浸润或纤维化
来氟米特
腹泻, 脱发, 红斑, 头痛, 免疫抑制引发的感染风险
Etanercept（益赛普） 未肯定， 评估感染或感染的风险
Infliximab + 甲氨喋呤 硫唑嘌呤 未肯定， 评估感染或感染的风险
骨髓抑制， 肝脏毒性, 淋巴细胞增生 骨髓抑制, 蛋白尿
定期评估疾病的活动性
反应不充分，如：3 个月的足量的治疗
足够的疾病活动指 数下降的反应
改变/增加DMARDs 未 用MTX MTX 不佳
多个DMARD失败
MTX 其他单一药物 合用 其他单一药物
生物制剂
外科
症状性和/或关节结构破坏
美国ACR类风关治疗指南
益赛普
全人肿瘤坏死因子拮抗剂
益赛普
• 通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子
目标抗原
17-1A CD3
批准年份
1995 1986
抗体类型
鼠源抗体 鼠源抗体 嵌合抗体 嵌合抗体
IIIαIIIβ 1994 CD20 1997
Remicade
Simulect Enbrel
Centocor
Novartis Immunex
类风湿关节炎
肾脏移植 类风湿关节炎
TNF-α
CD25 TNF-α
SASP：柳氮磺胺吡啶
MTX：甲氨喋呤
D-PA：青霉胺
非特异性抗炎及 免疫抑制 VS
靶向治疗
生物制剂
传统DMARD
靶向治疗
（Target Therapy)
•
•
粘附因子
T、B淋巴细胞
•
•
细胞因子
抗原提呈细胞(APC)
单克隆抗体类药物的发展阶段
• 第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗体 • 第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体
B
例数不多，随机对 照临床研究Meta结 果存有争论
C
个例报告，专家意见
级 别
Micromedex. Vol 127,2006.3
“Etanercept” 循证医学证据
适应症 强直性脊柱炎 类风湿关节炎 银屑病性关节痛 推荐级别 IIa I I 证据级别 B A A
斑块性银屑病
孤 青少年类风关 儿 Wegener’s肉芽肿 药
%
0.00 4.20 9.24 5.04 4.20
肝功异常
消化道症状
5
4
4.27
3.42
18
5
15.13
4.20
0.0073 *
1.0000
失眠
* P<0.05
3
2.56
0
0.00
0.1203
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
严重不良事件
• 死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
Remicade [Infliximab]
嵌合单克隆抗体 （人-鼠）
Humira [Adalimumab]
单克隆抗体 （人源化抗体） 银屑病关节炎、 类风湿关节炎 — 静脉或皮下 隔周、隔二周
来源
受体-抗体融合蛋白 （全人化）
适应症 强直性脊柱炎、克隆氏 强直性脊柱炎、类风湿 ( FDA批准) 关节炎、银屑病、银屑 病、银屑病关节炎、类 风湿关节炎、难治性溃 病关节炎 疡性结肠炎 孤儿药 给药途径 给药间隔期 青少年类风关、 Wegener‘s肉芽肿 皮下注射 1-2次/周 克隆氏病 静脉
疗效优于甲氨蝶呤
80
*
病 60 人 百 分 40 比 %
20
*
ACR 20
益赛普 MTX
*
* P<0.05
*
*
* ACR 70
*
0
2 4
8
12
16
20
24
周数
来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668
益赛普治疗后 临床指标变化的百分率
80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% -60% -80% -100%
促进蛋白酶释放
滑膜血管翳
软骨破坏
软骨下骨破坏
骨实质破坏
影响软骨代谢的细胞因子
破坏性细胞因子
TNF IL－1 IL－17 LIF Oncostatins
生长因子
－
＋＋
软骨细胞
IGF-1 TGF
＋
调节性细胞因子
IL-4,IL-10,IL-13 IL-6,TGF
类风关的药物治疗
IIa
IIa IIb
B
B B
Micromedex. vol127,2006.3
比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗 活动性类风湿关节炎的随机、 双盲、多中心临床试验
上海交通大学附属仁济医院 中山大学附属第三医院 北京大学人民医院 南京市鼓楼医院 第二军医大学附属长海医院 上海市光华医院
试验设计
试验组
益赛普 25 mg SC + 安慰剂 PO (n=120) 随 机 分 配 对照组
益赛普临床研究及进展
北京协和医院 风湿免疫科 张奉春 教授