抗血管新生研究进展
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大全 清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展
上世纪七十年代，Folkman 在《新英格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论假说，随着 8 年后毛细血管皮细胞培养技术的建立，11 年后第一个血管生成抑制剂的发现，13 年后第一个血管生成活性蛋白的纯化等，这一观点为越来越多的证据所支持，并逐渐使这一领域成为肿瘤研究的热点。
肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：(1)正常成年人的血管形成基本停止，皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；(3)血管皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。因此，在过去的 30 多年中，人们一直在努力寻找合适的靶点以阻断和破坏肿瘤血管生成，研制有效的抗肿瘤血管生成药物，近年来取得了许多令人鼓舞的成绩。
一、肿瘤血管生成的机理
Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。这些途径可分为以下几种：(1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成；(2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；(3)肿瘤生长到一定程度其部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；(4)皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。 实用文档
大全
肿瘤血管生成过程中涉及到血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且源性血管生成抑制因子产生相应减少。目前已分离和纯化了 20 多种血管生成因子和 10 多种血管生成抑制因子。血管生成因子主要包括血管皮细胞生长因子(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF，bFGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盘生长因子(PIGF)、白介素-8、肿瘤坏死因子 α(TNFα)等。源性血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板因子 4(PF4)、干扰素 α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性 VEGF 受体(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受体(sTie-2)等。
VEGF 是一种有生物学效应的血管源性肽，它能够调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性细胞因子的产生。VEGF 有 3 个高亲合性的酪氨酸激酶受体(RTKs)，分别为
VEGFR-1/Flt-1 、VEGFR-2/KDR/Flk-1 和 VEGFR3/Flt-4。KDR 是血管形成的主要调控分子，具有明显的化学趋化和促分裂作用，与血管岛、血管形成和造血有关； F1t-l 主要在皮细胞排列形成管腔时发挥作用，因这两种受体主要表达在皮细胞上，虽然极少数造血细胞、单核细胞也少量表达，但只有皮细胞对 VEGF 有应答反应，故 VEGF 是一个特异作用于血管皮细胞的生长因子。VEGF 及其受体通过旁分泌途径联合调控皮细胞分化及血管形成。VEGF
家族目前主要包括 VEGF(VEGF-A)、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和
VEGF-E，其中 VEGF 是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的血管生长因子。VEGF
是抗肿瘤血管形成治疗和抗肿瘤转移治疗较为理想的靶点，抑制 VEGF 介导的血管生成的方法包括：针对VEGF 或其受体(VEGFRs) 的抗体、可溶性受体，VEGFRs 酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及利用 VEGF 的突变异二聚体封闭其受体结合位点等。
FGF 是一种细胞丝裂原促血管生长因子，在许多肿瘤中起着重要的作用。它包括酸性成纤维细胞生长因子 aFGF 和碱性成纤维细胞生长因子 bFGF。bFGF 在血管生成中的作用尤其突出，bFGF 是血管皮细胞中很强的促分裂因子和趋化因子，以旁分泌及自分泌的形式产生，通过和不同的皮细胞表面受体结合激活其血管原性，bFGF 还可通过激活 PI3K/Akt 信号传导途径，抑制皮细胞的凋亡，促进血管形成。bFGF 也可以趋化血管膜的多种细胞，并实用文档
大全 诱导这些细胞表达蛋白水解酶、胶原酶等，这些酶具有促进皮细胞增殖、迁移，降解细胞外基质蛋白的能力，诱导血管生成。
血管生成抑制因子研究较多的是 Endostatin，Endostatin 是 XV 型胶原的梭基末端片段，是一种特异的血管生成抑制因子。Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止
VEGF 与皮细胞结合，直接阻断 VEGF。除了直接作用外，它还可以与 bFGF 竞争结合，下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，阻断VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF 介导的皮细胞迁移和血管生成。
上述血管生成调节因子是肿瘤血管治疗的重要靶分子，我们可以通过阻断血管生成促进因子的作用途径或增强血管生成抑制因子的活性来达到治疗肿瘤的目的。
二、抗血管生成药物的研究策略
以血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，将成为肿瘤防治的一个重要途径。总体来说，血管生成抑制剂的研究主要有以下几种策略；(1)阻断血管生成因子的合成和释放，或拮抗其作用，如 VEGF 单抗
Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416 等；(2)阻断皮细胞降解周围基质的能力，如基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂， Marimastat、AG3340、Neovastat等；(3)直接抑制皮细胞的功能，如 Thalidomide、TNP-470、Squalamine 等；(4)阻断皮细胞表面整和素的作用，如 Vitaxin、EMD121974 等。另外，还有一些非特异性作用机制的血管生成抑制剂，如 CLA、IL-12、IM862 等。目前应用于临床的药物主要有贝伐单抗、恩度和反应停等。现期进入临床的一些分子靶向药物，如多靶点酶抑制剂索拉非尼、尼替尼和得他尼，以及酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和埃罗替尼，也可阻断血管生成相关的信号途径，发挥抑制肿瘤新生血管的作用。
三、靶向肿瘤血管生成药物的治疗研究
(一) 单克隆抗体
1.贝伐单抗(Avastin，阿瓦斯汀) 实用文档
大全
罗氏公司研发的贝伐单抗(Avastin)是一种抗 VEGF 的人源化抗体( IgG1)， 93%的人源结构域和 7%由的鼠源结合区域组成，是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，2004 年 2 月得到美国食品和药品管理局(FDA)的批准。Avastin 联合 5- 氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者，明显延长患者生存期。2005 年美国 ASCO
评出贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个重要成果之二。2006 年 ASCO 会议报道的 TREE 临床试验显示合理的使用化疗和靶向治疗可以使晚期大肠癌患者的中位生存期超过 2 年( FOLFOX +贝伐单抗组的中位生存期为 26 个月，CapeOx
+贝伐单抗组的中位生存期为 27 个月)，其结果进一步确立了贝伐单抗在晚期大肠癌一线治疗中的地位。2007 年 ASCO 会议报道 IFL 方案(伊立体康、 - 氟尿嘧啶和亚叶酸)加 Avastin
IV 期大规模 AVIRI5临床试验，结果显示结直肠癌中位存活期和无进展生存期明显延长。Avastin 除了与化疗药物联用外，2007年 ASCO 会议 Souglakos 报道 Avastin 联合靶向
EGFR 的单克隆抗体 Cetuximab (西妥昔单抗)可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌。
Avastin 在非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌等方面的治疗作用也引起了人们的关注，Johnson
等人进行了一项 II 期随机临床研究, 15mg/kg 的 Avastin 联合卡铂或紫杉醇治疗进展期非小细胞肺癌，可延长患者出现进展的时间(7.4 个月 vs 4.2 个月)及轻微延长生存期(17.7 个月
vs 14.9 个月)。2007 年 ASCO 会议上 Link等人报道使用 Avastin 联合紫杉醇白蛋白复合物治疗 40 例晚期转移性乳腺癌患者，20 例病情得到缓解，另有 7 例病情平均稳定期为 213
天。
(二) 化学抑制剂
1.皮抑素(endostar，恩度)
1997 年，Reilly 等从小鼠血管皮瘤( EOMA)细胞培养液中提取出一种血管生成抑制剂--血管皮抑制素( Endostatin，ES)，简称皮抑素，目前被认为是作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤血管生成抑制剂。我国科学家首次将重组人皮抑素( endostar，商品名：恩度)开发成抗肿瘤药物，2003 年 4 月～2004 年 7 月由中国工程院院士燕教授牵头，中国医学科学院肿瘤医院联合全国 24 家临床医院，对恩度进行了 493 例晚期 NSCLC 患者Ⅲ期临床实验，实用文档
大全 结果显示恩度联合瑞滨与顺铂具有协同作用，能明显提高晚期非小细胞肺癌的生存率，延长中位肿瘤进展时间，且安全性好。2005 年 9 月, 恩度获得中国国家药品监督管理局签发的新药证书。
恩度不是单纯的 Endostatin，是在 ES 母体上创造性的添加了 9 个氨基酸的新型
Endostatin，不仅使ES 稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加。与国外 Endostatin 样品相比，恩度的纯度明显增加，这也是恩度的剂量只有国外十分之一左右的原因。2006 年
Folkman 教授在动物试验上的研究证实，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的两倍。
2.沙利度胺 (Thalidomide，反应停)
Thalidomide 通过下调 VEGF 而发挥抑制血管生成作用，还可降低肿瘤坏死因子( TNF-α) 的水平，诱导凋亡，调节自然杀伤细胞和 T 细胞的活性，对骨肉瘤具有很好的临床疗效。另外，Ⅱ期临床研究中Thalidomide 对肾细胞癌、前列腺癌、肝细胞癌也具有很好的疗效，该药已进入Ⅲ期临床试验。Thalidomide还可抑制患者体白介素-6( Interleukin-6，IL-6) 和
中医药在抗肝纤维化过程中对病理性血管新生干预作用的研究进展
・综 述・。蜀 】 。 ２０１３年４月第２０卷第１１驯
中医药在抗肝纤维化过程中对病理性血管新生
干预作用的研究进展
张俊杰
浙江中医药大学基础医学院．杭州３１００５３
【摘要】肝纤维化的发生机制非常复杂，越来越多的研究表明病理性血管新生加速了肝纤维化的进程，甚至促进
了肝硬化的发生。临床上中医药在肝纤维化和肝硬化的治疗中优势明显。但其作用机制及作用靶点尚不明确。
通过对近十年来相关中医药抗肝纤维化的机制文献研究分析，从中医药逆转肝纤维化过程中肝窦毛细血管化、
血管生成关键因子过度表达的角度阐释其抗肝纤维化的作用机制。
【关键词１中医药研究；肝纤维化；病理性血管新生；综述
【中图分类号】Ｒ２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７４—４７２１（２０１３）０４（ｂ）一００２２—０３
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｂｏｕｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ
ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ＺＨＡＮＧ Ｊｕｎｊｉｅ
Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３ １００５３，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ｖｅｒｙ ｃｏｍｐｌｅｘ，ａ ｇｒｏｗｉｎｇ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎ—
ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｅｓ ｓｐｅｅｄ ｕｐ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄ ｅｖｅｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ
抗血管生成中药研究进展
抗血管生成中药研究进展
张文曦
【期刊名称】《中国中医急症》
【年(卷),期】2009(018)009
【摘 要】血管生成是肿瘤发生发展的重要因素，新生血管不仅为病理组织提供养分，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，这是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件。肿瘤血管生成是一个复杂而连续的过程，包括内皮细胞、可溶性血管生成因子、细胞外基质的相互作用，大致为以下步骤：肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞（VEC）释放多种血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等。在这些因子的作用下，VEC和肿瘤细胞释放多种蛋白溶酶，以降解细胞外基质和毛细血管基底膜通透性，继而引起细胞外基质重塑，VEC增殖、管道化、分支化，进而形成血管环并形成新的基底膜，引起肿瘤血管结构重建。因此，抑制肿瘤血管生成是当今肿瘤研究的热点之一。研究发现，多种中药的有效成分能抑制新生血管生成，从而发挥其抗肿瘤作用。现将其相关药物研究进展综述如下。
【总页数】4页(P1496-1498,1503)
【作 者】张文曦
【作者单位】江苏省中医院
【正文语种】中 文
【中图分类】R282.7 【相关文献】
1.5种中药不同组合抑制小鼠S180肉瘤及抗血管生成作用的比较研究 [J], 杨峰;高启龙;姚亚民;刘晓莉;田同德
2.低剂量化疗联合中药抗血管生成作用的研究进展 [J], 康欣梅;张清媛
3.中药独活及其单体蛇床子素体外抗血管生成的实验研究 [J], 胡静;林黎;钱晓萍;刘宝瑞;张国铎;胡文静;谢丽;禹立霞
4.中药抗血管生成机制研究进展 [J], 刘琼;叶秀峰
5.中药抗血管生成作用的研究概况 [J], 张洁;姚丽华;金仲品
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冠心病治疗性血管新生临床研究新进展
中国心血管杂志２００７年ｌｏ月第１２卷第５期
冠心病治疗性血管新生临床研究新进展
赵碧莲 综述 范维琥 审校
摘要：治疗性血管新生是近年来冠心病治疗研究的新领域，包括血管新生因子蛋白、基因治疗和细胞治疗３种途
径。目前细胞治疗成为研究热点，并获得了～些积极的结果。
关键词：治疗性血管新生； 血管新生因子； 基因治疗； 细胞治疗； 冠心病
中图分类号：Ｒ５４１．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００７—５４１０（２００７）０５—０３８３—０３
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ＺＨＡＯ Ｂｉ—ｌｉａｎ、ＦＡＮ Ｗｅｉ—ｈｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｉｅｌｄ ｉｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＨＤ）．Ｍａｎｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ
ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｏｎｅ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｍａｉｎ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ：ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ，ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｅｌｌ
ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏｗａｄａｙｓ，ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｏｔ ｓｐｏｔ，ａｎｄ ｈａｓ ｇｏｔ ｓｏｍｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ； Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ； Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ； Ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ； Ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ
ｄｉｓｅａｓｅ
运动训练促进缺血下肢血管新生、改善行走功能的研究进展
运动训练促进缺血下肢血管新生、改善行走功能的研究进展
随着现代生活方式的改变，慢性缺血性下肢动脉疾病已成为世界范围内一个十分普遍的疾病。而缺血下肢则会出现氧气和营养物质供应不足导致的症状，如疼痛、坐骨神经疼痛、间歇性跛行等。针对这种情况，运动是一种常见的治疗方式。它可以通过训练促进缺血下肢的血管新生和提高行走能力，同时还可以保持身体的健康和活力。因此，运动训练对于缺血下肢的治疗意义重大。
一些研究表明，运动训练可以提高下肢和足部的血流量，使局部的代谢水平提高，从而刺激血管生成。一些人体和动物的研究结果显示，在训练后，肌肉中产生的一些生长激素可以增强周边血管的内皮细胞增殖，促进血管生成。此外，肌肉收缩也可以通过释放一些化学物质，如乳酸、生长因子等，刺激血管生成。此外，动态负荷训练可以增加肢体血流，从而增加血管的壁张力，促进血管生成。运动训练还可以通过提高机体的氧摄取量，使局部的氧气和营养物质供应增加，从而刺激血管新生。
此外，针对行走能力的提高，运动训练也是一个重要的策略。研究表明，运动训练可以改善下肢肌肉的力量和持久力，并提高行走能力。通过有氧运动训练，可以提高心肺功能，并促进下肢肌肉的自主神经功能，从而提高运动时的心肺耐力。在局部肌肉力量方面，无氧运动训练可以增加肌肉的受力能力，改善下肢肌肉的力量和持久力，从而提高行走能力。
不过，需注意的是，在进行运动训练时，需要根据个体的身体素质和病情制定合适的运动方案。例如，在进行无氧运动训练时，需要根据个体的肌肉情况和运动耐力合理调节运动强度和时间。同样，有氧运动训练也需要根据个体心肺功能制定运动方案，注意掌握运动的强度和时间。对于不同的病情，还需要结合药物治疗，推行个体化的治疗方案。
总之，运动训练对于缺血下肢的治疗具有一定的帮助作用。它可以促进下肢血管的新生，提高局部的氧气和营养物质供应，同时还可以改善下肢肌肉的力量和行走能力。然而，在进行运动训练时，需要根据个体的身体情况和病情制定合适的运动方案，并注意与药物治疗相结合，实现个体化的治疗方案。
Caveolin-1与血管新生相关性的研究进展
・２７０・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｍａｒｃｈ ２０１３．Ｖｏｌｕｍｅ ６．Ｎｕｍｂｅｒ ３
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与血管新生相关性的研究进展
周德生， 寇志刚， 陈 瑶， 钟捷（综述）， 胡 华（审校）
基金项目：湖南省中医药管理局中医药科研项目（编号：２０１１３６）
作者单位：４１０００７长沙，湖南中医药大学第一附属医院神经内科
作者简介：周德生（１９６６一），男，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：脑病的证治规律研究。Ｅ－ｍａｉｌ：Ｚｄｓｌ１０１＠ｔｏｍ．ｃｏｒｎ
通讯作者：寇志剐（１９８５一），男，医学硕士，医师，研究方向：中西医结合神经内科。Ｅ．ｍａｉｌ：ｋｏｕｏ６２８＠１６３．ｃｏｍ
［摘要】 缺血性中风是严重危害人类健康的疾病之一，对其防治与机制研究一直是当今医学界研究的
热点之一。目前，无论是超早期溶栓治疗，还是营养脑细胞等对症治疗，都是着眼于挽救濒死的神经元，减少
神经元死亡，保护神经功能。血管新生是缺血区组织抗损伤和神经元修复的结构基础，缺血性脑血管病治疗
后血管新生可以促进中枢神经的再生。脑缺血后许多分子相互和谐的作用有助于脑缺血后的血管新生。研
究证实，细胞膜微囊蛋白一１（Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１）在血管新生中扮演了关键的角色。该文对Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与血管新生相关
性的研究进展进行简要的综述。
［关键词］ Ｃａｖｅｏｌａｅ； Ｃａｖｅｏｌｉｎ．１；血管新生； 内皮细胞
［中图分类号］Ｒ ７４３［文献标识码］ Ａ［文章编号］ １６７４—３８０６（２０１３）０３—０２７０—０３
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—３８０６。２０１３．０３．３３
Ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃａｖｅｏｌｉｎ－１ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ＺＨＯＵＤｅ—ｓｈｅｎｇ，ＫＯＵＺｈｉ—ｇａｎｇ，ＣＨＥＮ
血管生成及抗血管生成与子宫内膜异位症关系研究进展
综述与讲座
基金项目：黑龙江省科技计划项目（GC07C34503）作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，黑龙江哈尔滨150086通讯作者：邱晓红，电子信箱：xhqiu2011@文章编号：1005－2216（2012）03－0235－03
血管生成及抗血管生成与子宫内膜异位症关系研究进展
董倩，邱晓红
关键词：子宫内膜异位症；血管生成；抗血管生成Keywords：endometriosis；angiogenesis；antiangiogenesis中图分类号：R711.71文献标志码：A
子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）发病机制迄今尚未明确，主要包括经血逆流种植学说、淋巴及静脉播散学说、体腔上皮化生学说、诱导学说、遗传学说、环境及免疫学说。郎氏“在位内膜决定论”及近年多项研究显示，EMs可能是一种干细胞疾病［1-2］。对各种发病机制研究发现，血管生成是异位病灶种植和增殖的必要条件。
1与子宫内膜异位症相关的血管生成研究1.1血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）VEGF又称血管通透性因子（VpF），是至今鉴定出来的作用最强、特异性最高的促血管形成因子。研究发现，VEGF及VEGF受体（VEGFreceptor，VEGFR）与EMs病变区微血管密度增高有关，且在腹腔液及血清中具有表达上调的相关性。可见，VEGF可能是决定异位内膜成功种植与生长的因素之一［3-4］。VEGF主要表达在子宫内膜的上皮细胞、间质细胞、血管平滑肌细胞和间质中一些炎性细胞如中性粒细胞和巨噬细胞。缺氧是促进VEGF分泌的重要因素。此外，卵巢激素能促进活化的巨噬细胞分泌VEGF，并且组织同源性的异位病灶也可分泌VEGF，一些趋化因子和细胞因子，如白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-10和IL-6、巨噬细胞炎症因子（MIP-1α，MIP-2）等，能增强病灶生长的血管生长信号。由此可见，VEGF接受内分泌及旁分泌的调节，并刺激机体内的异位内膜生成新生血管。VEGF只有与其受体（VEGFR）结合后才具有生物学活性。目前研究最多的VEGFR是fms样酪氨酸激酶受体（flt-1）、胎肝样激酶受体（flk/kDR），主要表达在血管内皮细胞上，VEGF与受体结合后促进内皮细胞有丝分裂、增生、迁移，管壁通透性增加，纤维蛋白外渗，纤维素沉积，形成新的血管和基质。1.2新生血管形成大量研究证实，经血逆流，脱落的子宫内膜组织可引发腹膜局部炎症反应。作为抗原可激活免疫反应，异位灶中雌激素和环氧化酶2（COX2）浓度升高，形成有利于血管形成的局部微环境，并为血管重建提供了持续的血管形成刺激物。血管新生包括以下几个过程：内皮细胞激活、增殖→血管局部细胞外基底膜、基质降解→发生迁移→形成管腔→新生血管管腔进一步分支、相互连接→基底膜形成或周细胞包绕，新生毛细血管成熟。1.2.1内皮细胞的迁移、激活与增殖正常组织中血管内皮细胞的启动、活化是血管形成的第一步。此过程应是体内各种细胞、各种自分泌和旁分泌因子相互配合、精细调节、共同作用的结果。1.2.1.1碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）bFGF是一种广泛的有丝分裂原，在肿瘤组织中，通过自分泌和旁分泌途径促进血管生成。bFGF与其受体接合后，导致Ras/MAPK信号途径，Raf-MEK-ERK途径，PI3K/Akt途径及PKA途径等多种信号途径的激活，并通过相互调节来发挥作用。在血管新生过程中主要是促进、诱导内皮细胞的增殖，通过调节avβ3整合素的表达并与其结合影响内皮细胞的黏附和迁移。Bourlev等［5］发现，EMs患者血清及腹腔液中bFGF浓度均明显增加，参与子宫内膜异位症的血管新生过程，并且与VEGF在增加内皮细胞通透性中有协同作用。1.2.1.2CD105CD105是一种180ku的跨膜同型二聚体糖蛋白，其大部分功能可能与转化生长因子-β（TGF-β）信号有关。CD105在肿瘤中与血管生成关系密切，在肿瘤的诊断、对治疗反应的监测及预后的预测方便具有重要作用。研究表明，以CD105为标记的微血管密度（MVD）的检测在判断肿瘤的预后方面要优于其他的泛血管内皮标志物，如CD34、CD31、Vwf等；且以CD105为靶点的抗血管生成治疗亦具有很多潜在的优势和广阔的应用前景。Soren等［6］发现EMs患者在位和异位内膜中CD105表达水平远高于正常分泌期子宫内膜，可能参与子宫内膜异位症血管新生过程。随着研究的进展CD105有望在子宫内膜异位症的诊断、治疗等方面发挥重要的作用。1.2.1.3其他红细胞生成素（EPO）可能是一种较新的·532·中国实用妇科与产科杂志2012年3月第28卷第3期促血管生成因子，在体内、外均能刺激内皮细胞增生［7］。研究发现EMs患者腹腔液的EPO浓度远高于非EMs患者，其能通过自分泌或旁分泌的方式刺激周围组织中的血管内皮细胞，促进局部组织新生血管形成、延缓细胞凋亡［8］。其他如肝细胞生长因子（HGF），白细胞介素-8（in-terleukin-8，IL-8）等各种细胞因子、受体可形成一个作用网络，参与内皮细胞激活、迁移、增殖。1.2.2血管局部细胞外基底膜、基质降解细胞外基质（ECM）降解是新生血管生成的必要条件，它也是抑制血管生成的重要靶点。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinas-es，MMPs）及其组织抑制物（tissueinhibitorsofMMPs，TIMPs）和纤溶酶原激活物（plasminogenactivators，PA）及其组织抑制物（plasminogenactivatorsinhibitors，PAI）系统是人体主要的两大蛋白水解酶系，在血管新生过程中发挥重要作用。1.2.2.1基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶是参与基质降解最重要的酶，可降解多种细胞外基质成分。有学者在研究中发现，MMPs在EMs中的表达远高于正常者。研究较多的是MMP-2，MMP-2又称为明胶酶A，对Ⅳ型胶原具有特异性分解作用。MMP-2主要降解Ⅳ型胶原，而Ⅳ型胶原的降解使得血管内皮细胞的迁移更加容易，研究证实MMP-2在血管形成过程中发挥重要作用［9］。有关研究证实，VEGF可促进MMP-2的合成。VEGF通过提高MMP-2的活性和表达，调节MMP-2的转录水平，诱导组织因子、蛋白水解酶及基质胶原酶的表达，改变细胞外基质和基膜，诱导血管生成。VEGF与MMP-2的表达呈正相关关系。1.2.2.2PA及PAI系统在血管生成中以尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）研究较多。在血管形成早期，uPA与其受体uPAR结合，降解细胞外基质及血管基底膜，解除束缚，释放并调节储存在基质和基底膜中的血管活性因子，如VEGF、bFGF、TNF-α等，而VEGF，FGF等大部分血管活性因子与其受体结合后亦可促进uPA及uPAR的表达，由此形成一个正反馈环。有利于内皮细胞的迁移、增殖，且PA、PAI系统和MMP、TIMP系统在血管形成后期重塑基底膜和管腔的过程中亦发挥重要作用。1.2.3新生血管的分支、成熟1.2.3.1周细胞周细胞在血管生成的加固阶段起重要作用。周细胞可能具有以下功能：（1）感知组织的生理需要和血管生成刺激的存在。（2）感知血管内血液动力学力量。（3）沉积或降解细胞外基质。（4）参与旁分泌和内皮细胞增生与分化的细胞—细胞接触依赖控制。（5）接触大量内皮细胞因而整合沿血管长度的信号［10］。作为构成血管的重要组成部分，周细胞是潜在的抗血管生成的靶点，以周细胞为抑制靶点，可以阻止血管的加固，使得新生血管难以继续生长，最终导致血管渗漏或消失。1.2.3.2血管生成素（angiogenin，Ang）Ang-1、Ang-2和其共同受体Tie2对血管的形成和稳定起着重要的调控作用。Ang-1的作用主要是维持血管内皮细胞的稳定，在血管成熟期，Ang-1通过受体Tie2或通过与VEGF的协同作用募集血管周围的平滑肌细胞和周细胞，影响内皮细胞和外周细胞的相互作用，促进血管重塑成熟，维持血管的完整性及调节血管功能。Ang-2/Tie2通路是Ang-1的拮抗剂，通过降低内皮细胞与其支持细胞的紧密联系，降解细胞外基质的作用，刺激不成熟的血管（外周平滑肌细胞贫乏）生长。Ang-2的促血管形成作用依赖于所处环境，它与VEGF协同作用可刺激血管的出芽生长，形成新生血管，但是当VEGF缺乏时引起内皮细胞凋亡和血管退化。相关研究表明，AP-2在EMs血管生成过程中占主导地位。综上所述，血管新生细胞因子调控是一个复杂的网络，在这个网络中任何一种平衡的改变都可能会引起远端靶点结构或功能的改变，各细胞因子相互制约、相互调节，如果细胞因子网络调节平衡机制被打破，血管内皮、平滑肌细胞受到损伤，这就启动了病理性血管生成过程。
单克隆抗体药物抑制肿瘤血管新生机制的研究进展(文献综述)
４．３在老年类风湿性关节炎的诊断意义抗ＣＣＰ抗体对老 年类风湿关节炎（ＥＯＲＡ）同样有诊断价值。李萍等 研究 表明，抗ＣＣＰ抗体对ＥＯＲＡ诊断的敏感度为６３．３％、特异度 为９８．９％。ＲＦ对ＥＯＲＡ诊断的敏感度为４３．３％、特异度为 ９０．８％，均低于抗ＣＣＰ抗体。所以抗ＣＣＰ抗体对ＥＯＲＡ诊 断具有重要提示作用。 综上所述，抗ＣＣＰ抗体对ＲＡ的诊断具有较好的敏感性 和特异性，抗ＣＣＰ抗体作为目前所知最有希望广泛应用于 ＲＡ早期诊断的一种新的自身抗体，在指导临床治疗、评估预 后及探讨发病机制方面都有其一定的作用。关于抗ＣＣＰ抗 体与ＲＡ其它临床指标的意义，尤其是在ＲＡ病情严重性及 预后判定方面的意义，有必要做进一步的探讨。同时还要进 一步提高抗ＣＣＰ抗体的敏感性。 参考文献 ［１］Ｂｅｒｇｌｉｎ Ｅ，Ｐａｄｙｕｋｏｖ Ｌ，Ｓｕｎｄｉｎ Ｕ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏａｎｔｉ— ｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｍｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＣＰ）ａｎｄ ＨＬＡ－－ＤＲＢ１ ＩＯＣＯＳ ａｎｔｉ— ｇｅｎｓ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｕｔｕｒｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒ－ ｔｈｒｉｆｔｓ Ｒａｓ Ｔｈｅｒ，２００４，６：Ｒ３０３一Ｒ３０８． ［２］Ｇｉｒｈａｌ－Ｎｅｕｈａｕｓｅｒ Ｅ，ＤｕＹｉｃｕｘ耵，Ａｍａｕｄ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｔａｒ－ ｇｅｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｆｄａｇｇｒｉｎ ａｕｔｏｉａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｒｅ ｐｏｓｒｒｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｌｙ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｏｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｉｔｅｓ ｏｆ（ｐｒｏ）ｆｉｌａｇｇｒｉｎ ｂｙ ｄｅｉｍ— ｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｒ［Ｊ］．１ｉｌｌ／ｌｌＵＵＯ１，１９９９，１６２（１）：５８５－５９４． ［３］ＳｃｈｅＨｅｋｅｎｓ ＧＡ，Ｖｉｓｓｅｒ Ｈ，ｄｅ Ｊｏｎｇ ＢＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｏｐ— ｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ ａ ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｏｄ ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０００，４３：１５５—１６３． ［４］Ｖｏｓｓｅｎａａｒ ＥＲ，ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊ ＷＪ．Ａｎｔｉ—ＣＣＰ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ（ｅａｒｌｙ）ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｎｎｎｕｎｏｌ Ｒｅｖ， ２００４，４：２３９￣６２． ［５］Ｒｅｐａｒｏｎ—Ｓｃｈｕ￣ｔ ＣＣ，ｖａｎ Ｅｓｃｈ ＷＪ，ｖａｎ Ｋｏｏｔｅｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ－－ｃｉｔｒｕＵｉｎｅ－－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００１，４４：４１－４７． ［６］ＬａｒｄＬＲ，ＶＭｌＧ￣ｌｌｅｎＦＡ，Ｓｃｈｏｎｋｅｒｅｎ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ－２８４９ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗｉｔｈａｎｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｊｏｉｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎ ｒｈｅｔａｎａｔｏｉｄ ａｔｃｈｒｉｔｉｓ￣Ｊ］．Ａ＿，ｃＭｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００３，４８：１８４１－１８４８． ［７］Ｍｅｄｉｗａｋｅ Ｒ，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ＳｃｈｅＵｅｋｅｎｓ ＧＡ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉ—ｃｉｔ－ ｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＲＡ３３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ ｅｒｏｓｉｖｅ ｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎ￣ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉ— ｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００１，６０：６７．．６８． ［８］林玲，曾庆馀，刘升云，等．汕头地区人群ＨＩＡ—ＤＲＢ１等位基因 与类风湿关节炎的相关性研究［Ｊ］．汕头大学医学院学报，２００１，１４ （１）：２２－２４． ［９］ 曾小峰，艾脉兴，甘晓丹，等．抗环瓜氨酸肽抗体检测在类风湿 ［ＤＯＩ］１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－９８１０．２０１３．０６．０３８ ２０１３年第２６卷第６期Ｊ ｏｆ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２０１３，２６（６ 关节炎中的意义［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２００１，５（５）：２８１－２８４． ［１０］ 曹金，李小峰，胡学芳，等．抗聚角蛋白微丝蛋白抗体在早期 类风湿关节炎中的意义［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２００５，９（５）： ２９４聊． ［１１］Ｓｃｈｅｌｅｋｅｎｓ ＧＡ，Ｖｉｓｓｅｒ Ｈ，ｄｅ－Ｊｏｎｇ ＢＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｏｐ－ ｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇ ａ ｃｙｃｌｉｃ ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０００，４３（１）：１５５—１６３． ［１２］Ｂｉｚｚｒｏ Ｎ，Ｍａｚｚａｎｔｉ Ｇ，Ｔｏｎｕｔｔｉ Ｅ，ｅｔ ８１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ．ｅｉｔｒｕＵｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００１，４７（６）：１０８９—１０９３． ［１３］ 曾小峰，艾脉兴，甘晓丹，等．抗环瓜氨酸肽抗体检测在类风 湿关节炎中的意义［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２００１，５（５）：２８１－２８４． ［１４］ 文爱清，王军，杨运森．等．抗环瓜氨酸肽抗体及相关自身抗 体对类风湿关节炎诊断的应用评估［Ｊ］．重庆医学，２００８，３７（３）： ２６２．２６４． ［１５ ３ ＢｉｚｚａｒｏＮ，ＭａｚｚａｎｔｉＧ，ＴｏｎｕｔｔｉＥ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆｔｈｅ ａｎｔｉ—ｃｉｔｒｔｄｌｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２００１，４７（６）：１０８９—１０９３． ［１６］杨玉芹，张迎梅，唐朝贵，等．类风湿关节炎患者抗环瓜氨酸肽 抗体检测的临床意义［Ｊ］．检验医学与临床，２００８，５（６）：３４３－３４６． ［１７］Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｇ，Ｓｍｏｌｅｎ ＪＳ．Ｎｏｖｅｌ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００２，６１（６）：６６７－６７３． ［１８］张薇，郑杰，赵亚妮．抗ＣＣＰ和ＲＡ３３抗体检测对类风湿关节 炎的诊断价值［Ｊ］．江西医学检验，２００９，３８（６）：７１６－７１７． ［１９］彭晓东，李立新，白杨娟，等．抗ＣＣＰ抗体、ＡＫＡ及ＲＦ对类风 湿性关节炎的诊断价值［Ｊ］．四川大学学报（医学版），２００６，３７： ３１７＿３１８． ［２０］徐惠萍，齐文成．戚务芳．抗环瓜氨酸肽抗体在类风湿性关节 炎诊断中的研究［Ｊ］．国际医药卫生导报，２００７，１３：１４．１７． ［２１］刘黎，Ｔｒａｎ Ｔｈｉ Ｔｏ Ｃｈａｕ，陈晓翔，等．关节液中抗环瓜氨酸肽抗 体在类风湿关节炎诊断和评估中的意义［Ｊ］．诊断学理论与实践， ２００６，５（４）：３０１－３０３． ［２２］ 杨静，刘云，奉家富，等．抗环瓜氨酸肽抗体与类风湿性关节 炎骨侵蚀相关性研究［Ｊ］．华西医学，２００５，２０（４）：６５８－６５９． ［２３］Ｋｒｏｏｔ ＥＪ，ｄｅ—Ｊｏｎｇ ＢＡ，Ｖａｎ－ｌｅｅｕｗｅｎ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌ— Ｈｅ ｏｆ ａｎｔｉ—ｃｙｃｌｉｃ ｅｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎ￣ｗｉ山ｒｅｃｅｎｔｏｎｓｅｔ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０００，４３（８）：１８３１—１８３５． ［２４］吴茂春，郑丽花，陈勇，等．抗ＣＣＰ抗体检测在未分化关节炎 鉴别诊断中的意义［Ｊ］．现代诊断与治疗，２００８，１９（２）：７８－７９． ［２５］刘庆中，支晓阳，张文辉，等．抗ＣＣＰ抗体对未分化关节炎向 类风湿关节炎发展的预测价值［Ｊ］．安徽医学，２００６，２７（４）：２７５－２７７． ［２６］ 李萍，刘波．毕黎崎．抗环瓜氨酸肽抗体对老年类风湿关节炎 诊断意义的研究［Ｊ］．中华老年学杂志，２００８，２８（９）：８９９－９００． （２０１３－０８－２０收稿，２０１３－０８－２２修回） 单克隆抗体药物抑制肿瘤血管新生机制的研究进展 （文献综述） 上海市闸北区彭浦新村街道社区卫生服务中 Ｉ￣，（２００４３５） 上海市黄浦区肿瘤防治院 血管新生与肿瘤的发生、生长、转移密切相关…。在过 去的十年里我们对血管新生这一复杂过程的认识有了飞速 ’通信作者 许渊 张玉华 的发展，此过程包括：内皮干细胞的迁移、内皮细胞的迁移和 侵入、内皮细胞的增殖、内皮细胞在管状结构中的组织、循环 系统的形成、血管的成熟、血管的退化。随着对这些过程和 参与这些过程的分子的认识加深，
抗肿瘤新生血管形成治疗实体肿瘤的研究进展
中国普外基础与临床杂志２００２年５月第９卷第３期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂａｓｅｓ ＣｌｉｎＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇ，Ｖｏｌ ９，Ｎｏ．３，Ｍａｙ ２００２
ＩＸ章编号】１００７－９４２４ｆ２００２】０３－０２０７－０３
抗肿瘤新生血管形成治疗实体肿瘤的研究进展
李宏江 综述赵扬冰‘审校 ・综 述・
【摘要】目的撵讨抗肿瘤新生血管形成治疗实体肿宿的可行性 方法对近５年的国内、外有关文献进行综述。
结果实体肿瘤的生长、发展、转移及预后好坏均与肿瘤新生血管形成密切相关。体外及动物实验表明，抑制、阻断肿瘤
新生血管形成后可 抑制肿宿的生长及转移 结论 抗肿瘤新生血管形成将成为治疗实体肿瘤的一十有希望的新策
略
【关键词】 新生血管形成 抗新生血管形成 微血管密度 肿瘤 基因治疗
【中围分类号】Ｒ７３０．１ Ｒ３２２．１ ２ ＩＸ献标识码】Ａ
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆＴｒｅａｔｉｎｇＮｏｕｍｅｎｏｎＴｕｍｏｒ ｂｙＡｎｔｉ‘Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ＬＪＨｏｎｇ－）ｚａｎｇ，ＺＨＡＯ托 Ｐ ｂｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ
Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｖ￣Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｋｅｒｔｇｄｕ ６１００４１
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｎｏｕｍｅＤｏｎ ｔｕｍｏｒ ｂｙ ａｎｔｉ－ａｎｇｌｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｌａｔｅｄ
ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ５ ｙｅａｒｓ ｗａｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｔｖｅｒｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｌｏｓｅｌｙ ｗｉｔｈ ｇｒｏｗｔｈ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｄ．ＯＵＴＩ％ＣｎＯＤ ｔｕｍｏｒ Ｉｔ ｗａｓ ｐｏｓｓ［ｂｌｅ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏ ｎｏｕｍｅｎｏｎ ｔｕｍｏｒ
沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展
沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展
沙利度胺最初作为镇静药、止吐药应用，因致畸性而被撤出市场。随后的研究发现，沙利度胺具有抗炎及免疫调节的作用,1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑。20世纪90年代随着对血管生成对肿瘤增殖、生长重要性的日益认识，其抗血管生成活性也逐渐被发现，研究证实，沙利度胺有明显的抗血管生成作用，可减少血管生成相关因子VEGF、bFGF等的分泌，而肿瘤发生、发展和转移需在局部新生血管的滋养下方可进行，因此，沙利度胺对部分肿瘤具有抑制作用。目前，沙利度胺已经成为复发和难治多发性骨髓瘤标准治疗的一部分，和其他药物联用对神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宫平滑肌瘤等的治疗有一定效果。
标签： 沙利度胺； 肿瘤； 抗血管生成
沙利度胺（thalidomide，TLD）,又名酞胺哌啶酮或反应停，为谷氨酸衍生物，属非巴比妥类镇静催眠药，药理学分类属于免疫调节剂。由于本品可导致短肢畸形，于1962年撤出市场，然而有关研究并未停止，1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑，再次引起了广泛关注。研究发现，沙利度胺的抗肿瘤作用与抑制肿瘤的新生血管形成有关，可能是导致新生儿先天畸形的机制之一。体外及体内的实验证实沙利度胺具有抗肿瘤血管生成的作用［1，2］，其抗肿瘤血管生成的临床试验也正在研究中。本文就沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展做以下综述。
1 沙利度胺的抗血管生成作用
血管生成（angiogenesis）指的是组织利用既存血管产生新的血管的过程。肿瘤组织在其生长过程中，往往会诱导新的血管的生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，同时通过血管向其他组织输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。这个在肿瘤生长过程中被诱发的血管生成现象，称之为肿瘤新生血管生成。肿瘤血管形成主要与以下两个方面有关，一方面肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另一方面内皮细胞旁分泌某些生长因子或细胞因子类的多肽物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)等，刺激肿瘤细胞的生长。而抑制这一过程的任何环节将能明显阻止肿瘤组织的发展、扩散和转移。
心血管疾病治疗新进展的相关研究
心血管疾病治疗新进展的相关研究
心血管疾病是严重威胁人类健康的疾病之一，它包括冠心病、高血压、心律失常等多种类型。在过去的几十年中，心血管疾病已经成为了许多国家的头号死因，这也促使着科学家们加速研究和探索该领域的新技术和新治疗方法。
近年来，心血管疾病治疗方面的研究取得了一系列新的进展和突破，下面我们就来探讨这些研究的相关内容。
1. 基因治疗
基因治疗在治疗心血管疾病方面被认为是有前途的新方法。基因治疗是指通过对患者体内的基因进行基因转移和基因编辑，以改变患者的基因表达来治疗疾病。在治疗心血管疾病方面，基因治疗可以通过改善心肌细胞的代谢功能、改变血管内皮细胞的功能以及增加血管新生等方式来发挥作用。到目前为止，基因治疗还处于临床试验阶段，但已经取得了一些积极的结果，比如对于心血管病的治疗有了一定的效果。
2. 纳米技术的应用
纳米技术在医学领域的应用已经越来越广泛，而在治疗心血管疾病方面也有了一定的突破。现代医学已经能够利用纳米技术制备出一些具有特殊功能的纳米材料，比如纳米粒子、纳米载体等，这些材料可以有效地将药物、基因等生物分子运输到目标部位。
目前，利用纳米技术制备的纳米粒子和纳米管已经被应用于心血管疾病的治疗中，如利用纳米粒子载体将药物精准地送达到心脏病变区域，需要用药量较少，可以降低毒副作用，取得了良好的疗效。此外，利用纳米技术也可以制备出具有控制药物释放时间和数量的药物递送系统，从而提高药物的治疗效果。
3. 医用激光技术
激光在治疗心血管疾病方面也有着很多潜力。医用激光技术利用激光的特殊性质对不同的生物组织进行切割、蒸发、凝固等处理，从而达到治疗的目的。在治疗冠心病方面，激光可以对冠状动脉进行重新开通和精细修复，治疗效果也非常显著。
在治疗高血压方面，利用激光可以刺激人体神经系统，从而降低人体内的紧张度和压力，进而降低血压；还可以利用激光直接刺激造成高血压的部位，减轻血压升高的症状。