紫杉醇联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌近期疗效观察

・１　１　５４・　安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２０１　１　Ｓｅｐ；１５（９）　紫杉醇联合顺铂、５．氟尿嘧啶治疗晚期食管癌近期疗效观察　刘玮玮，王建冰，陈文胜　（安徽省合肥市第三人民医院肿瘤科，安徽合肥２３００２２）　

摘要：目的观察紫杉醇联合顺铂（ＤＤＰ）加亚叶酸钙（ＣＦ）和５一氟尿嘧啶（５一Ｆｕ）方案治疗晚期食管癌的近期疗效及安全性。　方法观察５５例晚期食管癌患者，ＰＴＸ　１３５—１７５　ｍｇ・ｍ～，静脉滴注３　ｈ，ｄｌ，ＤＤＰ　２０　ｍｇ・ｍ—ｄｌ—ｄ４、ＣＦ　０．２ｇ－ｍ～ｄ２一ｄ３、　５　ＦＵ　２．Ｏｇ・ｍ　持续静滴４６　ｈ（ｄ２一ｄ３），３周一疗程，至少进行２个周期后评价。结果５５例患者中可评价疗效的患者５５例，　其中ＣＲ　２例，占３．６％；ＰＲ　２９例，占５２．７％；有效率（ＣＲ＋ＰＲ）为５６．３％；ＳＤ　１５例，占２７．３％；ＰＤ　９例，占１６．４％。临床毒副反　应为骨髓抑制，消化道反应，口腔黏膜炎，周围神经毒性。结论紫杉醇联合顺铂、５一氟尿嘧啶方案对晚期食管癌疗效肯定，毒　副反应轻，值得临床推广应用。　关键词：晚期食管癌；紫杉醇；顺铂；亚叶酸钙；氟尿嘧啶；化疗　

Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ＬＩＵ　Ｗｅｉ—ｗｅｉ．ＷＡＮＧ　Ｊｉａｎ．ｂｉｎｇ，ＣＨＥＮ　Ｗｅｎ—ｓｈｅｎｇ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ　Ｔｈｉｒｄ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅｆｅｉ，Ａｎｈｕｉ　２３００２２）　．　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ　Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ａｎｄ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｐｌｕｓ　ＣＦ／ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｅ—　ｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　５５　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ．Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｓｃｈｅｄｕｌｅ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ　ｏｆ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｉｖ　１３５～１７５　ｍｇ・ｍ一　，ｄｌ，ａｎｄ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　２０　ｍｇ・ｍ一　，ｉｖ，ｄ１～ｄ４　ｐｌｕｓ　ＣＦ　０．２　ｇ・ｍ一　，ｉｖ，ｄ２～ｄ３，ａｎｄ　ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　２　ｇ・ｍ一　，ｃｉｖ　ｆ０ｒ　４６　ｈ，ｄ２～ｄ３　ｗｅｒｅ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｅｖｅｒｙ　ｔｈｒｅｅ　ｗｅｅｋｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｌｌ　５５　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｅｌｉｇｉｂｌｅ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｒｅ—　ｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　５６．３％，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＣＲ，２９　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＰＲ，１５　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＳＤ　ａｎｄ　９　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＰＤ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｓｉｄｅ—ｅｆｆｅｃｔｓ　ｗｅｒｅ　ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｏｒａｌ　ｉｎｕｃｏｓｉｔｉｓ，ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ａｎｄ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ　ｐｌｕｓ　ＣＦ／ｆｌｕ—　ｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｈａｓ　ａ　ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｄｖａｎｃｅｄ　ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｄｖａｎｃｅｄ　ｅｓｏｐｈａｇｅｄ　ｃａｎｃｅｒ；ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；ＤＤＰ；ＣＦ；ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，在全球范围内占恶　性肿瘤第八位　，而全世界食管癌以中国发病率最高，年　平均死亡率１４．５９／１０万，占各部位恶性肿瘤死亡的第四　位　Ｊ。因早期症状不明显，一经做出诊断，８０％以上已有　淋巴结和远处转移，失去手术机会　ｊ。因大部分患者发现　时已是晚期，适合手术的局限性食管癌只占所有食管癌的　２０％～３０％，不能手术的晚期食管癌患者，姑息性联合化　疗是主要治疗手段。５一ＦＵ联合ＤＤＰ方案是晚期食管癌的　一线化疗方案　，报道的有效率在２５％～３５％之间。由　于该方案单药剂量较高，消化道反应较重，骨髓抑制发生　率高，耐受性差，因此有必要探寻新的高效低毒联合化疗　方案。紫杉醇联合５一Ｆｕ和ＤＤＰ被认为是一个对鳞癌和　腺癌都有效的方案。为此，笔者所在科室于２００８年３月　～２Ｏｌ０年８月采用紫杉醇联合顺铂（ＤＤＰ）加亚叶酸钙　（ＣＦ）和５一氟尿嘧啶（５一ＦＵ）方案治疗治疗晚期食管癌５５　例，近期疗效满意，毒副反应小。现报道如下。　１资料与方法　１．１病例选择入组标准：至少有１个可测量病灶；复治患　者停用放、化疗时间＞１个月；既往放疗者可测量病灶必须在　放射野之外，且放射不良反应已完全消失；Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分Ｉ＞６０　分；预计生存时间≥３个月；血红蛋白＞９０　ｇ・Ｌ一，中性粒细　胞≥１．５　Ｘ　１０’／Ｌ，血小板≥１００×１０　／Ｌ；胆红素≤１．５×正常　通讯作者：王建冰，男，副主任医师，研究方向：消化道肿瘤，Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｆ－　ｓｙｗｊｌ３＠１６３．ｃｏｒｎ　值上限（ＵＮＬ），肌酐≤１．５×ＵＮＬ，两氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）　或天冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）≤２．５×ＵＮＬ；患者签署知情同　意书。入组前２周内完成与肿瘤观察指标有关的影像学检查　（Ｘ线、Ｂ超、ＣＴ或ＭＲＩ），入组前１周内完成血液学、心脏、　肝、肾功能及临床病情评估。　全部５５例患者，男３９例，女１６例。年龄４５～７４岁，中　位年龄５７岁。病理组织学分型：鳞癌４８例，腺癌７例。病变　部位：食管上段５例，食管中段３１例　食管下段１９例。肺转　移９例，锁骨上淋巴结转移１３例，肝转移１６例，骨转移５例，　其他部位转移２例。按国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）食管癌分期标　准，５５例患者中Ⅲ期病人１０例、Ⅳ期病人４５例。　１．２治疗方法人组患者予紫杉醇１３０～１７５　ｍｇ・ｍ～，３　ｈ　静脉滴注，ｄ１，联合ＤＤＰ　２０　ｍｇ・ｍ～，１　ｈ静脉滴注，ｄ１～ｄ４，　加ＣＦ０．２　ｇ・ｍ～，２　ｈ静脉滴注，ｄ２～ｄ３，ｃＦ滴完后开始予５一　ＦＵ　２．０　ｇ・ｍＩ２静脉持续滴注４６　ｈ，均为每３周为１周期。用　紫杉醇的当天及其前后各１　ｄ共３　ｄ，予口服地塞米松７．５　ｍｇ　ｂｉｄ以减少水钠潴留。至少进行２个周期后评价。２个周期　后评价疗效，如近期疗效非进展且毒副反应不大则继续化疗，　５５例患者均完成６周期化疗。　１．３　疗效及不良反应评定标准　客观疗效和不良反应按照　１９８１年ＷＨＯ标准判定。疗效分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解　（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）、进展（ＰＤ）。ＣＲ＋ＰＲ为有效率，ＣＲ、ＰＲ者　需２位以上医师认定，４周复核确认。不良反应按ＷＨＯ关于　抗癌药物常见毒副反应分为０～ＩＶ度。用药不足２周期者不　统计疗程，只统计毒副反应。　安徽医药Ａｎｈｕｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２０１１　Ｓｅｐ；１５（９）　・１１５５・　２结果　５５例患者中可评价疗效的患者５５例，其中ＣＲ　２例，占　３．６％；ＰＲ　２９例，占５２．７％；有效率（ＣＲ＋ＰＲ）为５６．３％；ＳＤ　１５例，占２７．３％；ＰＤ　９例，占１６．４％（见表１）。临床毒副反　应主要为剂量限制性骨髓抑制，约５８．１％，以粒细胞下降为　主，及时应用粒细胞集落刺激因子可以纠正。口腔黏膜炎　５４．５％，恶心、呕吐约５２．７％，止吐处理后可缓解。周围神经　毒性约３８．１％，主要表现为肌无力、全身肌肉酸痛，少数肌肉　疼痛需要止痛处理，不影响下一周期化疗。肝肾功能损害与　紫杉醇，顺铂剂量相关（见图１）。结论：紫杉醇联合顺铂　（ＤＤＰ）加亚叶酸钙（ＣＦ）和氟尿嘧啶（５－ＦＵ）方案对晚期食管　癌疗效肯定，毒副反应轻，可作为治疗晚期食管癌的主要治疗　方案之一。　

表１　该方案治疗晚期食管癌近期疗效　

１６　鎏　２　

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图１该方案治疗晚期食管癌副反应　３讨论　由于缺少高级别的循证医学证据，食管癌姑息化疗目前　尚无标准化疗方案，最常用的药物是ＤＤＰ，其次是５一ＦＵ、ＰＴＸ、　丝裂霉素（ＭＭＣ）、博来霉素（ＢＬＭ）和长春瑞滨（ＮＶＢ）等。其　中研究例数较多、应用较广的５－ＦＵ和ＤＤＰ为基础的方案，二　者联合的有效率为２５％～３５％，由于５一Ｆｕ和ＤＤＰ化疗剂量　较大，骨髓抑制重，消化道反应较大　，难在体质弱的肿瘤患　者身上应用，同时对于提高病人生活质量并无益处。笔者科　室通过紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶三药联合，提高了疗效，化疗毒　副作用经对症处理后均可缓解。　紫杉醇是紫杉类植物中分离出的新型抗微管药物，是２０　世纪９０年代发明的一种新的抗癌药物，主要通过促进蛋白质　组装成微管及阻止其解聚，使微管的生理功能受到破坏，从而　抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞的死亡，还具有　抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用　，治疗食管癌　单药有效率为３２％。研究表明　ｘ与ＤＤＰ无交叉耐药，联　合应用可提高疗效。Ｚｈａｎｇ　Ｘ等　报道ＴＰ方案化疗３５例晚　期食管癌患者Ⅱ期临床研究，结果显示ＣＲ和ＰＲ分别为　２．８％和４５．７％，总有效率为４８．６％，主要不良反应为中性粒　细胞减少，无Ⅳ度不良反应。Ｌｉｎ等　用ＰＴＸ＋ＤＤＰ＋５一Ｆｕ　治疗转移性食管癌总有效率３９％。５－ＦＵ为细胞周期特异性　药物，适宜于缓慢而长时间用药，小剂量ＤＤＰ能够通过与细　胞膜上蛋氨酸转运蛋白结合而阻止蛋氨酸进入细胞内，使细　胞内还原型四氢叶酸增加，从而明显提高５－ＦＵ活性，起到增　效的作用，并且ＤＤＰ的细胞毒作用除具有浓度依赖性，也存　在时间依赖性，因而小剂量分次用药被认为是一种较为理想　的用药方式　，因此可以认为５一Ｆｕ与ＤＤＰ起到了互相修饰、　

增效的作用，结合紫杉醇抑制细胞有丝分裂，故可提高病人生　存期，改善生活质量，而且安全性好、不良反应轻微。张长武　等　报道ＰＴＸ＋ＤＤＰ＋５一Ｆｕ治疗晚期胃癌的。不良反应主　要为白细胞血小板减少和恶心呕吐，而且大多为Ｉ一Ⅱ度，经　及时处理均能按时完成化疗。　联合紫杉醇、顺铂、５－氟尿嘧啶治疗晚期食管癌５５例，有　效率（ＣＲ＋ＰＲ）为５６．３％。国内资料有效率３３．３％～５８．１％　不等，考虑与人组病例数、入组病例分期和５一氟尿嘧啶泵人式　等相关。笔者观察到的毒性反应温和，主要是骨髓抑制、口腔　黏膜炎，恶心呕吐，周围神经炎等，患者能够耐受，及时给予针　对性处理不影响用药。本研究结果可以提示两点：（１）联合紫　杉醇、顺铂、５一氟尿嘧啶，可以提高化疗疗效；（２）通过联合用　药，减少单药剂量可达到减低化疗毒副反应。因此，认为紫杉　醇联合顺铂、５．氟尿嘧啶治疗晚期食道癌患者安全有效，在改　善临床症状，提高患者生活质量方面，显示了明显的优势，本组　病例较少，治疗后随访时间短，其远期疗效有待进一步观察。