小细胞肺癌最前沿治疗综述

1 小细胞肺癌最前沿治疗综述 一、 小细胞肺癌总论 小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础和临床研究较少，缺少循证医学证据。 与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。 在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（T1-2N0）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈分期。目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。 胸部放疗 既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达 2

75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。 目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。 随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来验证，但为我们未来的研究方向带来启示。 据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的患者，给予胸部放疗可以延长生存期。最近一项回顾性研究也显示， 3

对广泛期SCLC化疗后缓解的患者给予巩固性胸部放疗安全性良好，与历史数据对照可降低胸部复发率。 预防性全脑照射 目前证据显示，无论局限期还是广泛期SCLC患者均可从PCI中获益。有关PCI剂量研究显示，高剂量和低剂量组无论在脑转移发生率、总生存（OS）及无病生存期等方面均无显著差异，所以目前NCCN指南推荐PCI的剂量为25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。 局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但关于其慢性毒性的研究多数缺乏基线评价，因为一些患者在治疗前就存在神经和认知缺陷，所以结果受到质疑。另外，很多因素可以影响患者神经毒性的发生，如副肿瘤综合征、衰老、免疫功能障碍、放疗每次分割大于3Gy及化疗同时给予PCI等。 最近一项前瞻性的临床研究在PCI治疗前后应用神经功能试验检测患者的神经功能（包括学习和记忆、执行功能、语言和视觉推理、注意力、处理速度、语言表达以及接受和运动协调）。结果显示，PCI前47%的患者有认知功能障碍。单变量分析显示，PCI后后执行功能和语言功能有短暂的下降，但能逐渐改善。多变量分析显示，PCIQ前后各项指标无明显变化。对于广泛期SCLC患者，比较PCI前后综合症状及健康相关生活质量的研究也得到了类似的结果，长期随访发现，PCI组较观察组的主要差异为乏力和脱发发生率增高，而身体功 4

能、角色功能、认知功能、情绪功能则无差异。 目前不推荐体能状态（PS）评分差（3～4分）或精神心理功能受损的患者接受PCI治疗。评价PCI的长期神经毒性尚需统一标准，可进一步开展前瞻性研究。 目前局限期对于SCLC的初始治疗仍然推荐EP方案作为标准的一线化疗方案，可联合胸部放疗及PCI。广泛期SCLC初始化疗方案的选择包括EP、依托泊苷联合卡铂（EC）、IP、伊立替康联合卡铂（IC）,对治疗后缓解的患者给予PCI。但是目前还没有标准的二线治疗方案，唯一被推荐的药物托泊替康可应用于一线治疗后3～6个月之间复发的患者。 三药化疗 无论广泛期还是局限期SCLC，关于在基于铂类的标准两药联合方案的基础上加用第三种药物治疗，虽然有个别临床试验显示缓解率高、有生存获益，但治疗相关性毒性及患者死亡率明显增加，所以目前的证据不支持在标准方案基础上增加新的化疗药物。有试验显示，通过增加剂量或缩短给药间隔以增加疗效有生存获益，但相似的研究设计结果显示并无获益，且与治疗相关的患者死亡率较高。因此，除了临床试验外，不推荐增加剂量强度。 维持治疗 近年来NSCLC的维持治疗已取得了突破性进展，有多项荟萃分析也探讨了SCLC的维持治疗，但结果各异。因荟萃分析所纳入的临床试验存在着明显的异质性，各临床试验时间跨度大、应药物种类和方式各异，故尚需前瞻性研究验证。 在疾病广泛期，一部分患者不能耐受大剂量化疗，口服依托泊苷 5

等低剂量密集给药的化疗方法因而得以发展。多项随机临床试验比较了口服依托泊苷和标准多药联合静脉用药，但结果显示口服依托泊苷在生存期、疾病控制和生活质量上均无获益。因此，口服单药依托泊苷不作为一线推荐方案。一项Ⅲ期临床试验则评价了经治疗后缓解的广泛期SCLC患者（231例）口服依托泊苷维持治疗的疗效。结果显示，口服依托泊苷维持治疗可延长无进展生存（PFS）期，并有延长OS期的趋势，且毒性较小，但尚需进行更大样本量或更大剂量药物的类似研究以进一步明确口服依托泊苷在维持治疗中的作用。 新化疗药物 正在研究中的SCLC新型化疗药物包括氨柔比星、沙柔比星（SABA,sabarubicin）、贝洛替康（belotecan）以及吡铂（picoplatin）等。 氨柔比星是合成的蒽环类抗生素，在日本已获批准用于治疗SCLC。日本的临床试验显示，作为广泛期SCLC的一线治疗药物，氨柔比星和顺铂联合治疗，缓解率可以达到88%，中位生存期13.6个月。 SABA是第三代蒽环类抗生素抗肿瘤药物，最近公布的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验确定了SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）和一线治疗广泛期SCLC的初步疗效，证实SABA联合顺铂一线治疗广泛期SCLC是有效且安全的，与标准治疗方案相当。 贝洛替康是新型喜树碱类似物，在Ⅱ期临床试验中已显示了较好的活性，比较贝洛替康联合顺铂与EP方案的Ⅲ期临床试验最近正在亚洲开展。 6

吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，一项比较吡铂联合最佳支持治疗（BSC）与BSC的Ⅲ期临床试验（SPEAR）在今年的ASCO年会上公布了结果。该研究选择了401例既往铂类化疗后6个月内进展的SCLC患者，按照2:1的比例随机分组。结果显示，吡铂组和BSC组的中位生存时间分别为21周（范围19～25周）和20周（范围16～24周，P=0.09）。但既往治疗未缓解或在45天内复发的难治性患者生存期有改善。吡铂组的PFS和至疾病进展时间（TTP）均优于BSC组研究者认为，吡铂组和BSC组生存期差异未达统计学差异可能和后续治疗不均衡有关，回顾性分析显示在未接受后续治疗的患者中，吡铂组生存期有显著改善。 尽管新药的不断涌现使SCLC治疗的缓解率不断提高，但是对患者生存期的改善仍有限，目前新型化疗药物尚未改变SCLC的常规治疗策略，尚需进一步探索高效低毒的新型化疗药物，打破SCLC化学治疗的瓶颈，并进一步探索化疗联合靶向治疗、化疗联合胸部放疗的最佳治疗模式。 与NSCLC研究相比，正在开展的SCLC的临床研究仍然较少，尤其是有关中国SCLC人群的临床研究尚须大力开展。 最近我们开展了一项动态随机、平行对照、多中心临床研究，比较洛铂（lobaplatin）联合依托泊苷（EL）一线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性。洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。该临床试验的主要目的是，系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC的疗效是否非劣效于EP方案，安全性、耐 7

受性是否优于EP方案，同时探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效之间的相关性、TopoⅡ表达水平与依托泊苷疗效之间的相关性。我们期待更多关注中国人群的SCLC临床试验带来更高级别的循证医学证据，从而改善SCLC的预后。 SCLC作为一种预后不良的恶性疾病，虽然近年来有获得突破性的研究进展，但探索中多学科治疗模式（包括对手术的重新评价、精准放疗的加入、新型化疗药物的研发等）为SCLC的治疗发展不断注入新的生机，并不断带来新的希望。与NSCLC比较，正在开展的临床研究和临床试验仍然较少。面对这一现状，毋庸置疑，我们仍需要不断努力探索SCLC治疗新策略，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善其不良预后。 二、 小细胞肺癌的外科治疗 上世纪60年代之前，手术各类型肺癌的标准治疗手段，60年代《柳叶刀》（Lancet）杂志一项研究报告的术后低生存率彻底颠覆了手术在SCLC中的治疗地位。 随后，70年代一项关于手术和放疗对局限期SCLC作用的随机临床研究显示，手术组4年生存率为3%，放疗组为7%，两组差异显著，且只有放疗组观察到5年生存率（5%），因此该研究进一步主张对SCLC应放弃手术治疗，首选放疗作为标准治疗手段。几乎同一时期，格林（Green）等的研究证实，化疗也可使SCLC患者获益，化疗组患者中位生存时间12周，而对照组（安慰剂）仅为6周。此后，联合放化疗使局限期生产流程（LD-SCLC）患者的中位生存时