肿瘤基因治疗的研究进展
分子生物学课程论文
肿瘤基因治疗的研究进展
摘要：基因治疗是一种新的肿瘤治疗手段。抗肿瘤有效基因的筛选、基因治疗方
法的选择、基因治疗的相关载体的选择及其安全性改造的研究逐步深入，使肿瘤
的基因治疗研究进展迅猛，部分基因治疗方案已进入临床试验阶段。然而，肿瘤
基因治疗仍然存在风险。本文对肿瘤基因治疗的应用及所面临的挑战进行综述。
关键词 基因治疗；肿瘤；治疗方法；载体
引 言
随着现代分子生物学及其技术的发展,人们对疾病的认识和治疗手段已进入
分子水平。越来越多的研究资料表明,多种疾病与基因的结构或功能改变有关,
因而萌生了从基因水平治疗疾病的想法。DNA重组、基因转移、基因克隆和表达
等技术的建立和完善,为基因治疗(gene therapy)奠定了基础。 1 肿瘤基因治疗概述
1.1 基因治疗的诞生和发展
早在上个世纪60年代末,美国科学家迈克尔·布莱泽首次在医学界提出了基
因治疗的概念;进入80年代,对基因治疗能否进入临床存在很大争议。直到1990
年,美国国家食品药品监督管理局(FDA)才正式批准了第一个基因治疗临床试验,
美国国立卫生研究院(NIH)进行了世界上首次人体基因治疗的临床试验。一名年
仅4岁患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)的小女孩,经过基因治疗技术导入正
常的腺苷脱氨酶基因,患儿的免疫能力得以提高,获得了明显的治疗效果。这项临
床试验的成功是当今生物医学发展最重要的篇章。
此后,世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮，许多人认为这预示着基因治
疗时代的到来。在华盛顿美国国家历史博物馆有一份DNA研究的历史档案,记载
了自1943年Avery及其同事McLeod、McCarty证明DNA是生命的遗传物质以来
所有发展的里程碑,档案上清楚地显示基因治疗是当今基因生物技术最新的重要
里程碑。
然而,基因治疗的诞生与发展从来就不是一帆风顺的。由于最初基因治疗技
术达不到预期持久稳定的治疗效果,在不断遭到质疑的同时,人们便逐渐对其丧
失兴趣。1999年,美国一位患有先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症的18岁少年Jesse
Gelsinger,在宾西法尼亚大学人体基因研究所施行基因治疗4天后死去,致使基
因疗法遭受重创,人们对基因治疗的热情骤然间降至冰点。在人们怀疑基因治疗
安全性的同时,美国FDA终止了该大学的8项正在进行中的基因治疗临床试验。
但随后的调查结论证明,问题不在基因治疗本身。死者在治疗前正在发热,其用药分子生物学课程论文
- 2 - 量也明显超过FDA批准的标准且未上报。尸检和实验室检查结果表明,门静脉大
剂量注射重组腺病毒激发了该例患者机体致命的免疫反应,导致多器官衰竭而死
亡。这显然是主诊医师为了尽快将基因治疗推向临床而违规操作的结果,与进行
的基因治疗制品本身无直接关系。由此可见,医师不恰当的违规操作放大了公众
业已存在对该项试验安全性的怀疑。在随后的2002年底到2003年,法国巴黎
Necker儿童医院报道重症联合免疫缺陷综合征(SCID)接受基因治疗的患者中,
有2例出现了类白血病样症状。这2例患儿发生类白血病的原因可能与采用的鼠
白血病病毒(MLV)载体的整合位点有关,MLV插入造血干细胞染色体细胞生长启
动基因LMO2的启动子附近,从而导致某些细胞的失控性生长。这次源于法国的事
件经过媒体的广泛报道和渲染,又一次引发了公众对基因治疗安全性危机的大讨
论。从此,人们对基因治疗的期望跌到了低谷,基因治疗临床试验受到了更严格的
监管,安全示范标准比其他治疗方法设置的都要高。 1.2 基因治疗的现状
时至2009年,基因疗法在经过多年沉寂之后,最近频频传来好消息。先天性
黑矇症、X连锁肾上腺脑白质营养不良、帕金森氏症这三种疾病运用基因治疗取
得成功的案例使得基因治疗逐步摆脱过去失败的阴影,重新燃起新的希望。此外，
《Journal of Clinical Investigation》发表了美国波士顿大学医学院的研究
人员用基因疗法治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(alpha-1 anti-trypsin
deficiency)引起的肺气肿的论文,以及报道肌肉萎缩症基因疗法动物实验获得
成功;《Cell》报道抑制IB激酶ε(IKKε)基因表达可治疗肥胖《NatureMedicine》
报道人类首个艾滋病病毒(HIV)感染患者的基因治疗临床试验结果,对74例HIV
成人感染者实施了随机、双盲、安慰剂对照的基因转换Ⅱ期临床试验,接受携带
OZ1分子的血液干细胞有效抑制了HIV病毒的复制,并且未发现与OZ1相关的毒
副作用。这一系列成功的案例,将大大促进基因治疗的发展。2009年岁末,《科
学》杂志评出2009年十大科学突破,位列第七的就是“基因疗法卷土重来”。 1.3 肿瘤基因治疗
在热衷于基因治疗同时,人们最大的期望并不是只想治疗好几个单基因缺陷
症的患者,而真正的目的是要攻克人类健康的头号“杀手”———肿瘤。相对于
单基因缺陷症来说,肿瘤的发生是一个极为复杂的过程,有许多基因的突变会导
致肿瘤的发生。因此,肿瘤基因疗法受到的最大挑战首先是有效基因的筛选,其次
是载体安全性的控制。所选择的目的基因是否只针对癌细胞而不损害体内的正常
细胞?该基因的治疗是否可被精确调控而不会引起其他遗传性改变?癌细胞是否
能被全部清除?因此,随着基因导入系统的改造、表达调控元件的应用以及新的治
疗基因的发现,上述问题将逐步得到解决,基因治疗将会成为恶性肿瘤治疗的重分子生物学课程论文
- 3 - 要组成部分,在肿瘤综合治疗、防止肿瘤细胞的转移与复发等方面发挥重要的作
用。 2 抗肿瘤有效基因的筛选
对肿瘤遗传性改变的深入研究,为肿瘤的基因治疗提供了更多可供利用的目
的基因。根据治疗策略的不同,目的基因可选择原癌基因或肿瘤自分泌生长因子
及其受体基因的反义核酸、抑癌基因、免疫调节因子基因、抗血管生成因子基因、
肿瘤细胞自杀基因、抗肿瘤抗体基因等。针对肿瘤细胞的遗传缺陷,我们设计转
染抑癌基因p16和p53转移使肿瘤细胞的生长受到抑制,诱导细胞凋亡;在体外细
胞学和裸鼠移植瘤实验中证实,对胃癌、肺癌具有良好的抗肿瘤效应,并且在临床
前的安全性评价中未见明显的毒副作用。针对实体肿瘤的微环境,我们构建了携
带抗血管生成基因的腺病毒载体,如Canstatin、Endostatin,在多种人体肿瘤的
动物模型上均能够明显抑制肿瘤微血管的生成,抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞凋
亡。为了提高宿主的抗肿瘤免疫能力,我们通过转染γ干扰素基因,不但使机体产
生有效的免疫反应抑制肝癌细胞的生长,而且能够抑制肿瘤血管生长,诱导细胞
凋亡,起到多重杀伤机制。然而，目前有治疗价值的基因还是太少,通过深入细致
地研究肿瘤发生的机制以及基因调控的原理,寻找和筛选更有效的基因,仍然是
我们努力的方向。 3 肿瘤基因治疗的的治疗方法
3.1 自杀基因疗法
自杀基因疗法也称前药转换酶基因疗法,是将能编码某些药物敏感酶的基因
转导入肿瘤细胞,肿瘤细胞产生的这些酶将低毒或无毒的药物前体转化为细胞毒
性产物,以达到杀死肿瘤细胞的目的。其作用是:促进免疫效应细胞的分化增殖、
加强对肿瘤的杀伤力;直接杀伤癌细胞;增加肿瘤细胞的免疫原性。
自杀基因治疗系统的种类很多,主要包括单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧
鸟苷(HSV1-tk/GCV)系统、带状疱疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤
(VZV-tk/Ara-M)系统、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC)系统和硝基还原酶
/CB1954(NTR/CB1954)系统等。HSV-tk/GCV系统将无毒的药物前体GCV磷酸化,
转变为毒性药物丙氧鸟苷三磷酸。CD/5-FU系统能将无毒的5-FU脱氨酶转变为
5-FU,5-FU再转化为5-FUTP或5-FdUMP,发挥细胞毒性作用,从而杀伤转染基因的
肿瘤细胞,而且基因表达的细胞对邻近未转染的细胞有较强的旁路细胞毒效应
(旁观者杀伤效应)。目前研究较多的是HSV-tk/GCV系统,研究者正在致力于提高
自杀基因疗法的效率。Okada等发现,将表达逆转录包蛋白的复合体载体与腺病
毒载体AVC2、GCEGFP(二者均为腺病毒载体)共同转导可以提高转导的效率,提高
了体外细胞对更昔洛韦前药的敏感性,而对种植于裸鼠的肿瘤抑制率也达到了分子生物学课程论文
- 4 - 50%。
在自杀基因的探索中,不少研究者发现,少量的自杀基因转染的癌细胞与未
转染的癌细胞按一定的比例混合后培养,不仅转染的癌细胞被杀灭,二者相互接
触后相邻的未转染的癌细胞也大量死亡,此即“旁观者效应”。治疗中“旁观者效
应”是一重要特征,即有毒代谢物通过缝隙连接或凋亡小体从转染细胞移动到邻
近细胞,对其产生杀伤作用,大大提高了自杀基因的杀伤效应Ammerpohl等在用
HSV-tk基因治疗脑胶质瘤时发现,作为增强瘤细胞间隙链接的4-丁酸苯酯和更
昔洛韦合用时显著增加了旁观者效应。 3.2 免疫基因疗法
免疫基因治疗是通过基因重组技术,将抗癌免疫增强细胞因子或mhc基因导
入肿瘤组织,增强机体的抗肿瘤免疫功能,达到治疗肿瘤的目的,主要包括增强免
疫效应细胞功能的细胞因子基因疗法、调节增强抗原识别能力的主要组织相容性
复合物的基因疗法和共刺激分子基因疗法等。细胞因子基因疗法是将细胞因子导
入体细胞,提供一个合适的微环境,以有利于提高机体的抗肿瘤免疫应答。 3.3 基因替代疗法
基因替代治疗就是利用载体体内导入野生型抑癌基因,替代缺失或异常的抑
癌基因表达,逆转肿瘤细胞的表型、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,以达到治疗的
目的。
目前已分离克隆出20余种抑癌基因,p53基因是与人类肿瘤相关性最高的抑
癌基因,肿瘤生成会伴随p53的缺失。p27基因是一种抑癌基因,调控细胞周期并
抑制细胞分裂,其编码的P27蛋白为细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子(CDKI)。
目前研究的抑癌基因还有Fhit及第10号染色体丢失的张力蛋白同源的磷酸酯酶
等,但真正应用到临床,还需要大量的研究。 3.4 反义基因疗法
反义基因疗法就是通过人工合成的寡核苷酸与癌基因编码的mRNA互补结合,
可以抑制mRNA的转录,达到封闭癌基因的目的。目前的治疗方案主要采用反义细
胞癌基因myc、neu、k-ras等，根据碱基互补原则,用人工合成或生物体表达的
特定DNA或RNA片断(反义核酸),抑制或封闭专一靶基因的技术。目前用于反义
治疗的基因有Survivin（凋亡抑制基因）、分化抑制因子(Id)、B细胞淋巴瘤、
cerb-b2基因和增殖细胞核抗原等。 3.5 多药耐药相关的基因疗法
多药耐药(MDR)是指在化疗药物治疗肿瘤中发现的肿瘤细胞的非特异普遍耐
药性。导致肿瘤细胞MDR的一个重要原因是其MDR1基因扩增和过度表达。MDR
相关的基因治疗一般集中在抑制肿瘤细胞的MDR1基因表达,从而增加常规化疗
卵巢癌靶向基因治疗研究进展
泰山医学院学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＡＩＳＨＡＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＬＩＪＥＧＥ Ｖ０１．３１ Ｎ０．８ ２０１０ 卵巢癌靶向基因治疗研究进展 王景苗。靳卫国 （１．泰山医学院研究生部，山东泰安２７１０００；２．聊城市人民医院妇产科，山东聊城２５２０００） 关键词：卵巢癌；载体；靶向基因治疗；ＲＮＡ干扰 中图分类号：Ｒ７３７．３ 文献标识码：Ａ文章编号：１００４－７１１５（２０１０）０８－０６４０－０３ 卵巢癌在妇科恶性肿瘤中发病率居第三位，死 亡率居女性生殖系统恶性肿瘤之首，尽管经过初次 手术和化疗达到完全缓解，但是多数晚期患者仍会 在两、三年内复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。 卵巢癌晚期患者的生活质量明显降低。寻找新的卵 巢癌治疗方法迫在眉睫。基因治疗在肿瘤领域的成 功应用为卵巢癌基因治疗奠定了基础。靶向治疗是 针对肿瘤组织有别于正常组织的特征，给予有针对 性的治疗，从而达到较好的治疗效果和较小的副作 用。通过分子生物学技术将正常基因或治疗基因靶 向特异的作用于肿瘤细胞，抑制致瘤基因或修复缺 陷基因，使肿瘤细胞生长受到抑制而不影响正常细 胞…。实现靶向治疗需要载体系统，载体是基因治 疗的关键因素，现今较为常用的有病毒载体和非病 毒载体两大类。靶向基因治疗成为当今卵巢癌治疗 的新趋势。 １靶向基因治疗的载体 实现肿瘤基因治疗的关键是要使用高效、安全 的基因载体系统。人们常用病毒载体和非病毒载体 作为基因导入靶细胞的载体。目前大部分基因治疗 以病毒载体介导为主。主要病毒载体有逆转录病毒 载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、痘病毒载体和 单纯疱疹病毒载体等。此外，猴病毒４０、人类巨细 胞病毒及基于ＨＩＶ的载体等也可用于基因治疗 Ｊ。 用于肿瘤基因转移的非病毒载体系统中，主要有质 粒ＤＮＡ、阳离子脂质体、噬菌体ＤＮＡ、酵母人工染色 体等Ｌ３ Ｊ。目前，非病毒载体仍是病毒载体的重要补 充途径。Ｃａｒａｃｃｉｏｌｏ等 通过实验证明，由二油酰三 甲胺丙烷（ＤＯＴＡＰ），１，２一二油酰．３．磷脂酰乙醇胺 （ＤＯＰＥ）和胆固醇（ＤＯＣ）三者构建的脂质体ＤＮＡ 复合物在卵巢肿瘤细胞中具有高效的选择性基因转 移能力。 ２ 卵巢癌靶向基因治疗的研究进展 目前，卵巢癌的靶向基因治疗方法主要有：自杀 基因治疗、ＲＮＡ干扰、免疫基因治疗、多药耐药基因 治疗、联合基因治疗等。 ２．１ 自杀基因治疗——分子化疗 自杀基因 治疗的原理是将一些病毒或细菌 基因组中的前药转换酶基因导人肿瘤细胞，该基因 编码特殊的酶，将原先对哺乳动物细胞无毒或低毒 的前药在肿瘤细胞中代谢为毒性产物，从而杀死肿 瘤细胞。。 。 ２．１．１ 单纯疱疹病毒胸苷激酶（ＨＳＶ—ｔｋ）／更昔洛 韦（ＧＣＶ）系统 该系统有ＴＳＰ参与调控，通过 ＨＳＶ—ｔｋ基因在癌变的组织或细胞中特异性表达，使 无毒的前体药物ＧＣＶ转化为有细胞毒性的磷酸化 的ＧＣＶ产物，抑制ＤＮＡ酶的活性，阻止ＤＮＡ的合 成，从而杀灭肿瘤细胞。ＨＳＶ—ｔｋ的抗肿瘤效应的另 一原理是“旁观者效应（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）”，即转导细胞对 非转导细胞的细胞毒作用。Ｚｉｌｌｅｒ等 将ＨＳＶ—ｔｋ基 因与周期素依赖性激酶抑制基因（Ｃｉｐｌ和ｗａｆ１）通 过腺病毒载体共转染至人卵巢癌ＳＫＯＶ３细胞株，然 后用ＧＣＶ处理细胞，结果表明，ＨＳＶ—ｔｋ基因治疗可 使卵巢癌组织消退，且Ｃｉｐｌ／Ｗａｆｌ基因的转染能增强 ＨＳＶ－ｔＩ【／ＧＣＶ对ＳＫＯＶ３细胞的毒性。 ２．１．２ ＣＤ／５一ＦＣ系统不同自杀基因系统可通过 各自不同的机制实现其杀伤作用，ＨＳＶ—ｔｋ／ＧＣＶ系 统直接杀瘤效果显著，ＣＤ／５．ＦＣ系统的旁观者效应 突出，且不需要细胞之间的缝隙连接。研究表明，利 用其互补性，联合使用两种自杀基因，对卵巢癌可达 作者简介：王景苗（１９８２一），女，山东临沂人，硕士研究生，研究方向：妇科肿瘤。
基因治疗在肿瘤治疗中的前景与展望
基因治疗在肿瘤治疗中的前景与展望
近年来，随着基因技术的飞速发展和医疗技能的不断提高，基因治疗正在成为一种可行的新型肿瘤治疗方法。基因治疗是通过针对人体基因进行调节或改变，来修复或治疗因基因异常而导致的疾病，具有针对性、无副作用、根除病因等特点。在肿瘤治疗中，基因治疗的应用前景备受瞩目，可以作为一种新型抗癌方法，有望成为未来肿瘤治疗的重要研究领域。
一、 基因治疗的原理和技术
基因治疗是通过改变或修复患者身体内受到基因突变影响的异常基因，进而达到治疗病症的目的。常见的基因治疗类型包括基因替换、基因修补、克隆植入等。基因治疗的技术主要包括三种主要方式：基因推入、基因编辑和CRISPR基因编辑技术。这些技术可以通过对患者的基因进行操作，使之修复、增强或缺陷。基因治疗需要特殊的设备和技术实施，实践过程中会受到许多技术和安全方面的约束，需要严格遵守相关规定和标准。
二、 基因治疗在肿瘤治疗中的前景
肿瘤治疗是医学领域至今未能完全战胜的难点之一，传统治疗方法如手术、放疗、化疗都会对人体造成一定的创伤和副作用，基因治疗的优越性正在逐渐显现。
1. 抑制肿瘤细胞增长及蔓延
目前，一些研究表明，基因治疗可影响肿瘤细胞的增长和蔓延，促进细胞损伤和死亡。利用生物基因工程技术对肿瘤供血系统进行工程改造，阻击肿瘤的生长、扩散和侵袭，是基因治疗的一种重要实践，优于传统的化药、放疗等手段。
2. 提高肿瘤治愈率
基因治疗可以减少肿瘤能力细胞的数量和死亡风险，改变病人体内肿瘤进展、转移、复发等因素，降低肿瘤治疗的失效率和肿瘤复发率，提高肿瘤治愈率。 3. 无副作用的抗癌药物
与传统方法不同，基因治疗不需要使用含有副作用成分的药物，而是应用基因药物。这类药物具有精准性、有效性、无毒性、少副作用等特点，在治疗肿瘤方面更具优势。
三、 基因治疗在肿瘤治疗中的展望
尽管基因治疗技术在癌症治疗领域已经取得了一些令人振奋的成果，但在实际应用中，仍然存在着一些问题和不足。未来，基因治疗需要承担更多的责任，实现肿瘤治疗效果的根本性改善。
基因组 肿瘤 基因治疗
基因组 肿瘤 基因治疗
近年来，基因治疗成为肿瘤治疗领域的一项热门研究，它的理论基础是基因组学。基因组是指生物体细胞内的全部遗传信息，而基因是指决定遗传物质性状的分子。了解肿瘤基因组的变异情况，有助于为肿瘤患者提供更加个性化、精准的治疗方案。本文将从三个方面为大家介绍有关基因组和肿瘤的相关知识以及基因治疗的进展。
一、基因组和肿瘤
基因组的变异是导致肿瘤发生的重要因素之一。基因的正常功能是在细胞中控制生长和分裂。如果基因出现了突变，就会导致细胞异常增殖，从而形成肿瘤。人类的基因组约有3亿个碱基对，因此研究基因组变异是复杂的。据研究表明，肿瘤细胞中常常伴随着基因组的不稳定性，包括基因重排、缺失、复制、拷贝数变异、点突变和染色体异常等。肿瘤细胞的基因组变异程度与肿瘤的恶性程度密切相关，因此实现基因组测序和分析对于制定肿瘤治疗方案具有非常重要的意义。
二、基因治疗简介
基因治疗指的是将基因导入到病人的细胞或组织中，以纠正一些有害基因的变异或增强一些有益基因的功能。与传统的肿瘤治疗方法相比，基因治疗具有更加精准、更加个性化的特点。 具体而言，基因治疗主要包括以下几个方面：
1.基因敲除
通过基因敲除技术可以靶向敲除肿瘤体内的一些促进其增殖和转移的基因，从而达到治疗效果。
2.基因增强
通过增强肿瘤体内的一些抑制基因的功能，可以抑制恶性肿瘤的发生和发展。
3.基因替代
通过基因替代技术，可以替代肿瘤体内的一些异常基因，从而达到治疗目的。
三、基因治疗的进展
目前，基因治疗在肿瘤治疗领域取得了一定的进展。例如，CAR-T细胞疗法就是基因治疗的一种重要方式。它将患者体内的T细胞提取出来，并对其进行基因修饰，使其成为能针对肿瘤细胞的异种抗原的CAR-T细胞。通过重新注入这些靶向肿瘤细胞的CAR-T细胞，可以达到杀灭肿瘤细胞的效果。此外，还有一些基因治疗药物已经获得临床批准，如Imlygic和Kymriah等，这些药物的推出将为肿瘤治疗带来更加可靠和高效的手段。
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望
肿瘤是一种高度复杂且多变的疾病，长期以来，肿瘤治疗一直是医学界和科研界关注的焦点。在现代医学技术的推动下，肿瘤靶向治疗已经逐渐成为当今肿瘤治疗领域的研究热点。本文将对肿瘤靶向治疗的研究进展及展望进行讨论。
一、 肿瘤靶向治疗的概念及优势
肿瘤靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性抗原及其信号传导途径的治疗方式。传统的癌症治疗主要采用化疗、放疗和手术，虽然这些治疗方式有效，但由于化疗和放疗对正常细胞也有影响，常常会带来一系列不良反应。肿瘤靶向治疗则具有高度特异性、低毒副作用等明显优势。
二、 肿瘤靶向治疗的研究进展
1. 抗体药物
抗体药物是肿瘤靶向治疗的重要手段之一。当前，抗体药物已经发展到第三代，其中含有四种抗体药物：单抗、双特异性抗体、人源化抗体及第三代抗体。其中，单抗作为第一代抗体药物已被广泛应用于肿瘤治疗，如利妥昔单抗可用于结直肠癌等多种肿瘤的治疗；双特异性抗体则是指同时具有不同的抗原特异性的抗体，也具有很好的治疗效果。人源化抗体则是将人的Fc部分替换到动物的抗体上，以降低免疫反应，并提高治疗效果。第三代抗体则是运用新技术改进了抗体的功能，如可避免补体介导的细胞毒性。抗体药物的研究取得的巨大进展，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。
2. 小分子靶向治疗药物
小分子靶向治疗药物的优势在于分子结构相对简单，口服给药方便，适应范围广。其中较为典型的药物包括：酪氨酸激酶抑制剂、激素类似物、血管生成抑制剂、转录因子抑制剂等。目前，较为常见的应用于肿瘤靶向治疗的小分子靶向药物有吉非替尼等。
3. 基因治疗
基因治疗是运用现代生物技术对肿瘤细胞的基因进行干预，以达到治疗效果的一种方法。基因治疗主要通过两种方式进行：一种是将抗肿瘤基因导入肿瘤细胞，即“增加该基因表达的治疗法”；另一种是针对肿瘤细胞已有的基因，直接对其进行干扰，即“干扰其正常功能的治疗法”。近年来，基因治疗也取得了很好的发展，如CAR-T细胞治疗在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经有了广泛的应用。
肿瘤的共刺激分子B7基因疗法研究进展
２０ｔ１２年第ｌ６卷第１期总第６Ｉ
肿瘤的共刺激分子Ｂ７基因疗法研究进展
曹艳红刘旭综述李殿俊审校
近年来，人们对肿瘤的基因治疗研究已取得了
重大进展，其中，对共刺激分子基因治疗的研究成为
近几年来的热门课题之一。共刺激分子主要有Ｂ７、 ＩＣＡＭ一１、ｕ１Ａ一３和ＶＣＡＭ一１等，而Ｂ７分子是 １９８２年Ｃｌａｒｋ等人在研究Ｂ细胞分化表面标志时发 现的一种主要表达于活化Ｂ细胞表面的蛋白分子。
随着Ｂ７分子研究的深人，人们知道Ｂ７是淋巴细胞 活化所需的最重要且最具代表性的共刺激分子之
一。肿瘤细胞表面往往缺乏或低表达Ｂ７分子，从 而逃过免疫监视得以生长。针对这个现象，人们采 用Ｂ７共刺激分子基因治疗肿瘤，在动物实验上取
得了可喜的治疗效果。 １ Ｂ７分子的肿瘤免疫机制
Ｂ７分子在肿瘤细胞上的表达对于体内Ｔ细胞 的激活具有十分重要的作用。由于多种肿瘤细胞表
面往往缺乏Ｂ７类分子的表达．使得Ｔ细胞缺乏共刺 激作用而处于克隆无反应状态，肿瘤细胞得以生长、 繁殖。应用转有Ｂ７基因的肿瘤细胞作为免疫原可
诱导产生全身性的抗肿瘤免疫反应。 体外及动物实验研究表明，当肿瘤细胞本身具
有抗原性、表达ＭＨＣ—Ｉ类分子，并递呈特异性抗 原时，将ＣＤ８０（Ｂ７—１）基因转人肿瘤细胞后，肿瘤细
胞表面的ＣＤＳＯ分子与Ｔ细胞表面ＣＤ２８分子结合 而提供共刺激信号，主要诱导ＣＤ８ 细胞毒性Ｔ细
胞（ＣｌＸ）的抗肿瘤免疫应答或激活ＣＩＭ Ｔ细胞，在 ＣＩＭ Ｔ细胞辅助下，使原有的ＣＤ８ 细胞毒性Ｔ细 胞效应放大…。这是因为所活化的ＣＩＭ Ｔ细胞可
产生多种淋巴因子，继而活化厘噬细胞和其它抗原
递呈细胞，从而扩大ＣＩＬ反应＿２Ｊ。对于低免疫原
性，不能表达ＭＨＣＩ类分子的肿瘤，导入ＣＤＳＯ基
因，虽难以诱导ＣＤ８ ＣＩＬ免疫应答，但ｃＤ８０分子 通过增强自然杀伤细胞（ＮＫ）活性而杀伤肿瘤细 胞 Ｊ，前题条件是有足够ＮＫ细胞。Ｃｈａｍｂｅｒｓ等 ３＿
靶向肿瘤的基因治疗
靶向肿瘤的基因治疗
前言
肿瘤是医学上的一大难题，它的发生、发展与我们的基因息息相关。而肿瘤的治疗手段，传统的放疗、化疗和手术等治疗手段不够精准，可能会对身体造成一定的副作用。近年来，基因治疗成为了一个备受关注的领域，其中靶向肿瘤的基因治疗是一种广泛研究和关注的方向，具有应用前景。
一、基因治疗的发展历程
基因治疗在上世纪90年代才开始出现，最初的治疗手段是将修饰后的基因直接注入体内进行替换或治疗。然而，由于基因表达、调控机制的复杂性，同时也由于基因治疗的安全性问题，治疗效果并不太理想。
在此之后，研究人员苦心研究发现了许多新的治疗方式，例如非病毒载体、慢病毒载体、基因编辑等。其中，非病毒载体与慢病毒载体具有较高的效率和安全性，成为目前发展基因治疗的主要方式。
二、靶向肿瘤的基因治疗
肿瘤的治疗是基于肿瘤的特异性进行的，之前的治疗手段难以精准地作用于肿瘤，导致患者副作用较大。基于肿瘤的特异性，靶向肿瘤的基因治疗在近年来成为了应用的热点。
靶向肿瘤的基因治疗的基本流程是将靶向肿瘤的基因注入到人体内，使其指向肿瘤细胞，特化并破坏其细胞活动，从而达到治疗肿瘤的目的。靶向肿瘤的基因又称为抗癌基因，它是一种针对肿瘤特异性氨基酸序列的基因，所以其作用范围较为局限，而且也不会对正常细胞产生影响，因此具有较好的安全性。
三、常用的靶向肿瘤的基因治疗方法 1、作为治疗靶点的癌症抑制基因
癌症抑制基因，简称CAGs（Cancer Antigen Genes）是一类与肿瘤相关的核心基因，它在正常人体细胞中具有相对稳定的表达水平，而在肿瘤组织中则常常表达缺失。CAGs基因在治疗肿瘤方面的加强作用主要是通过抑制肿瘤细胞的增殖与转移来达到治疗肿瘤的目的。
2、激活免疫抑制的抗原识别基因
肿瘤的形成与发展涉及到人体免疫系统的抑制作用，而在靶向肿瘤的基因治疗中，通过激活免疫系统的抗原识别基因ARs（Antigen Recognition）来对抗肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的效果。
胶质瘤基因治疗的研究进展
暴 气 ｚ 。 ・５６７・
胶质瘤基因治疗的研究进展
何黎民，董 艳，卢亦成 （第二军医夫学长征医院神』至外科，上海２００００３） ・综 述・
：摘要］ 追着分子生物学等学科的发展，胺质擅发生、发展的遗传机制正在不断被阐明，这使差习治疗有望成为改变腔质瘤
临床疗效翥新方法。本五对与细胞增殖有关的基园治疗、抗血管生成基因治疗、免疫基习治疗、酶一前药基因治疗和溶瘤搞毒等
腔质瘤基因治疗研究的进展诈一练遮．并讨论了目前存在的困难釉争后的研究发展趋势
［关键词］神经胶质瘤；基因疗法
［中图分类号］Ｒ ７３０ ２６４ ［文献标识码］Ａ ［文章编号：０２５８ ８７９Ｘ（２００２）０ａ ０５６７ ０３
脏质瘤是成人和儿童最常见的原发性脑肿瘤．占颅内原
发肿瘤的一半以上 目前，胶质瘤的治疗方法以手术为主．结
台放疗、化疗和免疫治疗等方法。但无论何种方法都难以治
愈胶质瘤。近年来．随着分子生物学、分子遗传学等学科的发
展．发现了许多与肿瘤发生、发展和预后密切相关的基因．并
尝试用基因治疗的方法来改善胶质瘤的疗效。基因治疗的概
念源于单基因缺陷病的确定，是指向靶细胞中 ｆ＾新基因－
恢复或增加缺陷基因的表达而达到治疗目的。目前，基因
治疗已从治疗单基因遗传病扩展到用于治疗肿瘤、传染病、
心血管病等疾病。胶质瘤的发生、发展是一个极其复杂的过
程．许多基因在不同环节和水平上参与这一过程－人们必须
从多方面着手胶质瘤的治疗。现今针对胶质瘤的基因治疗，
主要包括与细胞增殖有关的基因治疗、抗血管生成基因治
疗、免疫基因治疗、酶前药基因治疗和溶瘤病毒等．本文将
作一综述。
１与胶质瘤细胞增殖相关的基因治疗
细胞周期是单十真棱细胞生长和分裂成于细胞的过程．
大致可分为４期：Ｇ 、ｓ、Ｇ 及Ｍ期。细胞周期的诵节是一十
极其精确而复杂的过程，研究表暇抑癌基因ｐ５３、ｐ２ｌ、ｐ１６／
Ｒｂ／Ｅ２Ｆ ｌ、ＭＭＡＣ１等参与了这一过程。ｐ５３基因的主要功
抑癌基因p53与肿瘤发生及基因治疗的研究进展
第３５卷第２期 Ｖ０１．３５ Ｎｏ．２ 菏泽学院学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｚｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ２０１３年４月 Ａｐｒ． ２０１３ 文章ｍ＇８－：１６７３—２１０３｛２０１３）０２—００５６—０３
抑癌基因ｐ５３与肿瘤发生及基因治疗的研究进展
李建涛 ，张倩 （１．威海市市立医院，山东威海２６４２００；２．山东大学海洋学院，山东威海２６４２０９） 摘要：概述了抑癌基因ｐ５３的结构和特性，以及ｐ５３的抑癌作用机理、基因治疗的研究进展．抑癌基因 ｐ５３是人类细胞中非常重要的基因，野生型ｐ５３基因产物具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作 用．在ｐ５３基因发生突变或缺失时，可引起多种肿瘤．当人工将野生型ｐ５３基因与载体结合成重组ＤＮＡ分子 导入肿瘤患者体内后，有可能达到治疗恶性肿瘤的目的． 关键词：抑癌基因；ｐ５３基因；肿瘤；基因治疗 中图分类号：Ｑ ３５４；Ｒ７３０．２３１ 文献标识码：Ａ
现已知，抗癌基因或抑癌基因有很多类型，如涉 及转录调节的Ｒｂ，ｐ５３；在细胞周期起抑制作用的 ｐ１５，ｐ１６，ｐ２１；与发育和干细胞增殖相关的ＡＰＣ， Ａｘｉｎ等 Ｊ．越来越多的证据表明，抑癌基因在抑制肿 瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡及改变肿瘤细胞 能量代谢等方面都起重要作用．若抑癌基因发生了 突变或缺失，有可能出现肺癌、乳腺癌、宫颈癌等恶 性肿瘤．在这些抑癌基因中，人们研究的最多的是 ｐ５３基因，它又被称为人类基因组卫士，最早发现于 １９７９年，在１９８８年后对其结构和功能进行了深入 的研究 Ｊ，发现它的确能对一些肿瘤起明显地抑制 作用，所以越来越受到重视．本文对抑癌基因ｐ５３的 结构、功能及其与肿瘤发生的关系等进行了阐述． １ 抑癌基因ｐ５３的结构及特性 １．１ 抑癌基因ｐ５３的分子结构及分布 通过分子生物学分析发现，抑癌基因ｐ５３位于 人类ｌ７号染色体短臂上（１７ｐ１３），全长约２０ ｋｂ，整 个基因有外显子１１个和内含子１０个，由此转录的 成熟的ｍＲＮＡ长２ ５００ ｂｐ，翻译成的蛋白质含有 ３９３个氨基酸残基，通常称为ｐ５３蛋白．ｐ５３蛋白分 为３个功能区：第一，位于Ｎ末端的转录结合区，可 作为负调控因子或阻遏蛋白结合在肿瘤细胞的某些 操纵基因上，抑制肿瘤或癌基因的表达；第二，位于 该蛋白多肽中间的核心结合区，可与肿瘤细胞内特 定的ＤＮＡ区段结合，从而抑制ＤＮＡ复制、转录和翻
骨肉瘤免疫基因治疗研究进展
医学研究生学报２０１２年１月第２５卷第１期Ｊ Ｍｅｄ Ｐｏｓｔｇｒａ，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１２
骨肉瘤免疫基因治疗研究进展
流小舟综述，吴苏稼审校 ・９５・
综 述
［摘要】 复发或肺转移的骨肉瘤威胁着患者的生命。由于尚未发现明确的骨肉瘤特异性抗原，因此，将经过修饰的骨肉 瘤细胞作为肿瘤疫苗等免疫基因治疗，为骨肉瘤的生物学治疗提供了一种崭新的治疗手段。 ［关键词】免疫基因治疗；骨肉瘤 ［中图分类号】Ｒ７３８ ［文献标志码】Ａ ［文章编号】１００８．８１９９（２０１２）０１－００９５－０４
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ
ＬＩＵ Ｘｉａｏ—ｚｈｏｕ ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＷＵ Ｓｕ－ｊｉａ ｃｈｅｃｋｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａｎｆｉｎｇ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ，Ｐ ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００２， Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｐｏｓｅ ａ ｔｈｒｅａｔ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｂｅｃａｕｓｅ ｎｏ ｄｅｆｉｎｉｔｅ ｓｐｅ－ ｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｈａｖｅ ｙｅｔ ｂｅｅｎ ｆｏｕｎｄ ａｇａｉｎｓｔ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｓ ｔｕｍｏｒ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ
肺癌基因治疗的研究进展
山东医药２００８年第４８卷第ｌ９期
肺癌基因治疗的研究进展
刘苏健
（北京航天总医院，北京１０００７６）
［关键词］肺肿瘤；基因；基因治疗；进展
［中图分类号］ Ｒ７３４．２ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００２－２６６Ｘ（２００８）１９－０１５１－０２
基因治疗作为一种高效、特异性、靶向性强的治疗方法，
越来越受到广大医学者的重视…。随着分子生物学技术的
发展和完善，以及对肺癌发病机制等认识日益深化，许多针
对靶基因的研究已进入临床实验阶段，现将肺癌基因治疗的 研究进展作一综述。
１ 转基因方法及其载体的选择 基因治疗的最基本问题是如何将目的基因高效率地输
送到靶细胞、并在其中有效表达。目前常用的基因导入方法
有病毒转染、脂质体融合、配体与膜受体结合、基因枪、微注
射等方法。在肺癌基因治疗中最常用和最直接的基因转移
途径是目的基因及载体的瘤内注射 Ｊ。用于肺癌基因治疗
的载体主要分为病毒载体和非病毒载体两类。由于病毒已
进化出非常完善而有效的将其携带的ＤＮＡ导入受体细胞内
的能力，目前应用较多的是病毒类载体。
１．１ 非病毒载体脂质体可通过膜融合作用或细胞吞噬作 用将外源ＤＮＡ转导入细胞，这种方法在肺癌基因治疗中有
特殊效果，这主要与呼吸道细胞对阳离子脂质体的亲和性高
有关。有研究将腺病毒载体与聚赖氨酸制成分子结合物载 体，以提高转移基因的效率。最近有研究将阳离子脂质１，２．
二油酰氧丙基一Ｎ，Ｎ，Ｎ一三甲基溴化铵（ＤＯＴＡＰ）胆固醇微粒
作载体转移基因，有效地将抑癌基因播散入肺肿瘤内，取得
良好效果 。最近出现的ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉ）技术利用阳离
子脂质体将２１—２３ ｂｐ长ＲＮＡ片段（ｓｈＲＮＡ）转染入细胞内，
有效地抑制靶向基因蛋白质或多肽的合成，基于ＲＮＡｉ的治 疗研究和应用正在开展 Ｊ，但理想的临床报道还很少。
ｔ．２病毒载体
１．２．１腺病毒腺病毒具有亲肺的特性，可感染分裂和非