stp-gy-008复方氯霉素醇溶液配制工艺规程(1)
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
STP-GY-011 水杨酸软膏(10%)配制工艺规程
取出外用药用聚丙烯软膏盒，对待分装品进行手工分装并拧盖，使用电子天平对每盒药膏进行称量，要求每盒的乳膏重量不低于20g。分装过程中至少检测3次装量并记录，控制装量差异。
7.2.3贴签
贴签时要注意膏盒外是否干燥洁净，标签要贴牢，方便患者使用。
7.2.4清场
清除残留物，清洗分装器具、擦净操作台。
是□否□
是□否□
是□否□
本批配制的资料是否整理并移走
是□否□
本批配制的记录是否填写完整并移走
是□否□
负责人：日期：
分装记录
名称
水杨酸软膏
规格
20g﹕2g
批号
配制批量
12000g
分装日期
操作区域
外用制剂分装间
分装前检查
检查人
复核人
检查项目
检查结果
检查人
复核人
紫外消毒灯是否开启30分钟以上
是□否□
是□否□
6.2.2称量
根据配制规程，先将水杨酸过100目筛，按配制用理论用量依次准确称量水杨酸1200g、羊毛脂1200g和黄凡士林9600g，称量过程均经复核人复核。
6.2.3加热融化
对羊毛脂和黄凡士林混合物进行加热至完全融化，温度控制在50℃左右，使用酒精温度计进行监测。
6.2.4搅拌
取水杨酸细粉，分次加入上述熔融基质中，使用软膏搅拌机按一个方向随加随搅拌，使之均匀至凝，搅拌转速控制在600～800r/min左右，搅拌均匀后，放置至室温。
12000g
原料药和辅料
名称
生产单位
检验书号
批号
处方量
投料量
水杨酸
100g
1200g
羊毛脂
100g
氯霉素片生产工艺规程包衣片
目的：建立氯霉素片的生产工艺规程。
范围：氯霉素片的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：氯霉素片汉语拼音： Lumeisu Pian英文名： Chloramphenicol Tablets1.2剂型：糖衣片1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成10000片）氯霉素 2500g淀粉 150g10%淀粉浆 300g (相当于干淀粉30g)*硬脂酸镁 30g3%明胶糖浆 360g70%单糖浆950g（相当于蔗糖665 g）滑石粉1030g3%亚甲基蓝糖浆650g川蜡10g1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→→←←↓ ←→→↓← →一般生产区三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程对主药、淀粉分别进行粉碎过筛(100目筛)处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂（10%淀粉浆）：以生产100万片计，取淀粉3kg ，先用4kg 纯化水将淀粉搅拌成混悬液,再加入煮沸的纯化水用冲浆法冲至30 kg ，搅拌均匀置冷即可。
●将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以35kg每料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约五分钟）。
●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-65℃之间，约为4.5小时。
氯霉素片工艺规程
目录1.产品名称及剂型 (1)2.产品概述 (2)3.处方和依据 (3)4.生产工艺流程图 (4)5.生产操作过程及工艺条件 (5)6.工序质量监控 (6)7.工艺卫生和环境卫生 (7)8.主要设备一览表 (8)9.原辅料、成品质量标准 (9)10.包材要求 (10)11.消耗定额和物料平衡 (11)12.技术安全及劳动保护 (12)13.劳动组织与岗位定员 (13)1. 产品名称及剂型1.1 产品名称：氯霉素片产品剂型：片剂产品代码:2. 产品概述:2.1 品名：氯霉素片2.2 汉语拼音：Lümeisu Pian英文名：Chloramphenicol Tablets2.3 产品特点：2.3.1 性状：本品为糖衣片，除去包衣后，显白色或微带黄绿色。
2.3.2 功能主治:2.3.2.1 伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用；在成人伤寒、副伤寒沙门菌感染中，以氟喹诺酮类药物为首选（孕妇及小儿不宜用该类药）。
2.3.2.2 耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌性脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，本品可作为选用药物之一。
2.3.2.3 脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。
2.3.2.4 严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。
2.3.2.5 无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类合用。
2.3.2.6 立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。
2.3.3 用法用量：口服。
成人一日1.5～3g，分3～4次服用；小儿按体重一日25～50mg/kg，分3～4次服用；新生儿一日不超过25mg/kg，分4次服用。
抗生素的配制
抗生素????贮存液a????工作浓度????浓度????保存条件????严紧型质粒????松弛型质粒氨苄青霉素????50mg/ml(溶于水)????-20℃????20μg/ml????60μg/ml羧苄青霉素????50mg/ml(溶于水)????-20℃????20μg/ml????60μg/ml氯霉素????34mg/ml(溶于乙醇)????-20℃????25μg/ml????170μg/ml卡那霉素????10mg/ml(溶于水)????-20℃????10μg/ml????50μg/ml链霉素????10mg/ml(溶于水)????-20℃????10μg/ml????50μg/ml四环素b????5mg/ml(溶于乙醇)????-20℃????10μg/ml????50μg/mla：以水为溶剂的抗生素贮存液通过0.22μm滤器过滤除菌。
以乙醇为溶剂的抗生素溶液无须除菌处理。
所有抗生素溶液均应放于不透光的容器保存。
b：镁离子是四环素的拮抗剂，四环素抗性菌的筛选应使用不含镁盐的培养基（如LB培养基）。
常用抗生素?氨苄青霉素（ampicillin）（100mg/ml）?溶解1g氨苄青霉素钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。
分装成小份于-20℃贮存。
常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。
?羧苄青霉素（carbenicillin）（50mg/ml）?溶解0.5g羧苄青霉素二钠盐于足量的水中，最后定容至10ml。
分装成小份于-20℃贮存。
常以25ug/ml～50ug/ml的终浓度添加于生长培养基。
?甲氧西林（methicillin）（100mg/ml）?溶解1g甲氧西林钠于足量的水中，最后定容至10ml。
分装成小份于-20℃贮存。
常以37.5ug/ml终浓度与100ug/ml氨苄青霉素一起添加于生长培养基。
?卡那霉素（kanamycin）（10mg/ml）?溶解100mg卡那霉素于足量的水中，最后定容至10ml。
各种抗生素的配制
抗生素溶剂存储浓度一般使用浓度保存条件Kana（卡那霉素）水10mg/ml50ug/ml-20℃Amp（氨苄霉素）水50mg/ml50ug/ml-20℃Strp（链霉素）水10mg/ml50ug/ml-20℃Hyp（潮霉素）水50mg/ml-20℃Ca（头孢霉素）水50mg/ml-20℃Cm（氯霉素）乙醇34mg/ml50ug/ml-20℃
Rif（利福平）二甲基亚砜
（DMSO）
50mg/ml50ug/ml-20℃
以水为溶剂的抗生素贮存液应通过0.22um水膜滤器过滤除菌。
以有机溶剂为溶剂的抗生素贮存液应通过0.22有机膜滤器过滤除菌。
以乙醇为溶剂的抗生素溶液无须除菌处理，所有抗生素容易均应保存于不透光的容器中。
乙酰丁香酮（AS）的配置：200mM/L=39.24mgAS+1ml二甲基亚砜（DMSO）使用有机滤器过滤除菌；
使用浓度200ug/ml：2ul的200mM/L的配置好的AS
异丙基-b-D-硫代半乳糖苷（IPTG）的配置：用水配置成50mg/ml，后使用水膜滤器过滤除菌；
使用浓度：0.1mM/L-1mM/L
MES溶液：1mol/L，精确称量2.1320gMES，加入95ml的ddH2O，使用5M KOH 调节PH至5.3后，定容至100ml，超净台内过滤除菌，-20℃冻存。
稀释液配制操作规程
稀释液配制操作规程１、配制稀释液的药品要求选用分析纯试剂，对含有结晶水的试剂要按摩尔浓度进行换算（如含水葡萄糖和无水葡萄糖）；２、按稀释液配方，用称量纸、电子天平准确称量药品；３、按1000ml、2000ml剂量称量稀释粉，置于密封袋中；４、使用前将称量好的稀释粉溶于定量的双蒸水中，可用磁力搅拌器助其溶解；５、用滤纸过滤，以尽可能除去杂质；６、用1N稀盐酸或1N氢氧化钠调整BTS 稀释液的PH值为7.2(6.8-7.4)左右,渗透压为330mOsm；稀释液配好，应及时贴上标签，标明品名、配制日期和时间、经手人等；７、要认真检查已配制好的稀释液成品，发现问题及时纠正；８、液态状稀释液冰箱4℃保存，不超过24小时，超过有效贮存期的变质稀释液应废弃。
精液品质的检查操作规程１、精液量：以电子天平称量精液，按每克1毫升计，避免以量筒等转移精液盛放容器的方法测量精液体积；２、颜色：正常的精液是乳白色或浅灰白，精子密度越高，色泽愈浓，其透明度愈低。
如带有绿色或黄色是混有脓液或尿液，若带有淡红色或红褐色是含有血液。
这样的精液应舍弃不用，会同兽医寻找原因；３、气味：猪精液略带腥味，如有异常气味，应废弃；４、pH值（酸碱度）：以PH计测量（PH 计使用见说明书）；５、精子活率检查：活率是指呈直线运动的精子百分率，在显微镜下观察精子活率，一般按0.1-1.0 的十级评分法进行，鲜精活率要求不低于0.7;６、精子密度：指每毫升精液中所含的精子数，是确定稀释倍数的重要指标。
要求用血细胞计数板进行计数或精液密度仪测定。
血细胞计数板计数方法：①以微量加样品取具有代表性原精液100μl，3%NaCl 900μl,混匀，使之稀释10倍；②在血细胞计数室上放一盖玻片，取1滴上述精液放入计数板的槽中，靠虹吸将精液吸入计数室内；③在高倍镜下计数5个中方格内的精子总数，将该数乘以50万，即得原精液每毫升的精子数（即精液密度）。
精液密度仪使用见其说明书；７、精子畸形率：畸形率是指异常精子的百分率，一般要求畸形率不超过18％，其测定可用普通显微镜,但需伊红或姬姆沙染色,相差显微镜可直接观察活精子的畸形率,公猪使用过频或高温环境会出现精子尾部带有原生质滴的畸形精子;畸形精子种类很多,如:巨型精子、短小精子、双头或双尾精子，顶体膨胀或脱落、精子头部残缺或与尾部分离、尾部变曲。
氯霉素生产工艺
氯霉素生产工艺
对硝基苯乙酮的生产工艺
3、反应条件
温度的控制：控制在40-45℃，要有良好的搅拌和冷却措施。 温度过高易产生会产生二硝基化合物，并有酚的生成，所以在 此反应中及时除去反应热。 ➢配料比：控制硝酸的用量，避免产生二硝基乙苯 ➢原材料的质量：乙苯含量高于95%。若水分过高，在硝化中使
氯霉素（Chloramphenicol）的化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟 基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
氯霉素生产工艺
简介
5.1.3 氯霉素的药理性质
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤 引起粒细胞寒缺杆乏菌症、及痢再生疾障杆碍菌性、贫脑血膜的可炎能球菌、 长期应用可肺引炎起球二菌重等感染感染。对多种厌氧菌感 新生儿、早染产有儿效用，量也过大可可用发于生立灰克婴次综合体症感。染。
CH=CH2 Br2, H2O
Br NH3, 100atm
OO
CHCH2Br cat OH
NH2
H+
OO
CH=CHBr HCHO, cat
NH2 拆 分 OH OH
OH H C C CH2OH H NH2
HNO3, H2SO4
NO2
OH H C C CH2OH H NH2
Cl2CHCOOCH3
NO2
氯霉素
近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速 发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是， 其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物， 依然是一个不可替代的抗生素品种。
氯霉素生产工艺
简介
5.1.4 氯霉素的理化性质
为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味 苦
生产工艺原理及其过程 第四节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
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复方氯霉素醇溶液配制
工艺规程
1目的
制订复方氯霉素醇溶液配制工艺规程，以规范相应的配制操作。
2范围
适用于制剂室复方氯霉素醇溶液配制操作。
3职责
生产部严格按照工艺进行配制，质量管理部负责监督工艺规程的实施。
4产品概述
4.1名称
复方氯霉素醇溶液
4.2剂型
外用溶液剂。
4.3规格
100ml﹕氯霉素2g与水杨酸2g。
4.4配制批量
40000ml。
4.5作用与用途
具有抗菌、软化角质作用。
用于脂溢性皮炎、皮疹、瘙痒症等。
4.6用法与用量
外用：一日数次。
4.7批准文号
总制字（2011）B02008。
4.8贮藏
遮光，密封保存。
4.9有效期
12个月。
5处方
5.1处方依据
军队医疗机构制剂规范2002年版增补本。
5.2配制处方
氯霉素20g
水杨酸20g
75%乙醇适量
全量1000ml
5.3制法
取氯霉素和水杨酸，加75%乙醇适量，搅拌使其溶解，滤过，自滤器上加75%乙醇使成全量，混匀，分装，即得。
5.4配制工艺流程图
复方氯霉素醇溶液的配制工艺流程图如下：
工艺周期：从配制到分装结束控制时间在10小时内。
5.5物料平衡、产率的计算
5.5.1配制操作物料平衡计算
物料平衡=（至分装量+取样量+损耗量）/总投料量×100%
物料平衡限度范围：95%～105%
5.5.2分装操作物料平衡计算
物料平衡=（至贴签量×平均装量+损耗量）/至分装量×100%
物料平衡限度范围：95%～105%
5.5.3贴签操作物料平衡计算
实际产量=入库量+取样量
物料平衡=（实际产量+损耗量）/至贴签量×100%
物料平衡限度范围：95%～105%
5.5.4包材的物料平衡计算
物料平衡=（使用量+退库量+报废量）/请领量×100%
物料平衡限度范围：100%
5.5.5标签的物料平衡计算
物料平衡=（使用量+退库量+报废量）/请领量×100%
物料平衡限度范围：100%
5.5.6产率的计算
6配制操作及要求
6.1配制用物料清单（40000ml）
名称理论用量类型
氯霉素800g原料药
水杨酸800g原料药
95%乙醇30000ml辅料
纯化水10000ml溶剂
6.2配制操作及要求
6.2.1准备
确认配制环境清洁，按《生产过程管理规程》核对原辅料的名称、批号、数量和标识。
6.2.2称量
根据配制规程，按配制用理论用量准确称量800g、水杨酸800g，并经复核人复核。
6.2.375%乙醇配制
所需75%乙醇的理论用量为40000ml，取95%乙醇约32000ml，补加纯化水至乙醇浓度为75%，边加边用酒精计进行监测。
6.2.4溶解
取适量75%乙醇，加入氯霉素和水杨酸搅拌至溶液中无肉眼可见的固体颗粒，再继续搅拌3～5分钟，整个过程应控制在15～20分钟。
6.2.5过滤
取滤器（漏斗、医用纱布、医用过滤棉），用纯化水冲洗三遍，将溶液自滤器上过滤至配药桶中，从开始至结束，应控制在30～35分钟。
6.2.6定容
自滤器上加75%乙醇至40000ml。
6.2.7搅拌
使用玻璃棒将溶液按顺时针或逆时针搅拌5～10分钟，直至混合均匀。
6.2.8转移
将配制好的复方氯霉素醇溶液转移至中间品存放间放置，密闭保存。
6.2.9中间品检测
由取样人员按照《制剂中间品取样标准操作规程》，进行取样，检测。
6.2.10清场
根据《清场管理规程》，清除残余物，清洗配制容器、擦净操作台。
标签说明书样张：
7.2操作过程及工艺条件
7.2.1准备
确认分装间环境清洁，确认中间品检测结果合格，按《生产过程管理规程》核对包装材料、标签的名称、规格、批号、数量和质量状态，确认与生产制剂的名称和批号一致；核对分装制剂中间品的名称、批号和标识，与批记录是否相符。
7.2.2分装
取出药用聚丙烯喷瓶，按照药瓶标示刻度（100ml）进行手工分装并拧盖，要求药液面不低于刻度线。
分装过程中至少检测5次装量并记录，控制装量差异。
7.2.3灯检
将封盖后制剂待包装品转移至贴签室，按照《灯检岗位标准操作规程》对制剂进行灯检，仔细检查瓶内是否有异物。
7.2.4贴签
贴签时紧贴刻度线下方贴整齐，方便患者使用。
7.2.5清场
清除残留物，清洗分装容器、擦净操作台。
7.2.6入库
将贴签后的制剂成品准确计数后放入库房的待检验区，待成品质量放行后，登记入库，并转移至库房合格区。
《复方氯霉素醇溶液中间品质量标准》
《复方氯霉素醇溶液成品质量标准》
10变更历史
版本号01：新建文件，2015年5月1日起开始执行。
11附录
附录1 《复方氯霉素醇溶液制剂批记录》
解放军总医院第一附属医院
制剂批记录
编号：
名称：复方氯霉素醇溶液
规格：100ml:氯霉素2g与水杨酸2g
批号：
配制批
量：40000ml
配制日
期：年月日
质量受
权人：
签发日
期：年月日
物料单。