TPO预防用药和巨核细胞保护作用
血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征
作者简介:刘明霞ꎬ女ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:药品研发与安全有效评价ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｉｕｍｉｎｇｘｉａ１９８１＠１２６.ｃｏｍ血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征
刘明霞１ꎬ韩风生２ꎬ刘延珍２ꎬ孙运贝２(１.山东大学ꎬ山东济南２５００１２ꎻ２.山东罗欣药业集团股份有限公司ꎬ山东临沂２７６０１７)
摘要:原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)是一种免疫介导的出血性疾病ꎬ其特征是血小板计数减少和出血风险增加ꎮ传统的ＩＴＰ治疗策略可通过减轻免疫介导的血小板破坏发挥治疗作用ꎬ如糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫调节剂或脾切除术等ꎮ但许多患者对这些疗法响应性差ꎬ且与治疗相关的副作用和禁忌证也限制了其使用ꎮ近年来ꎬ促血小板生成素受体激动剂(ＴＰＯ－ＲＡ)成为ＩＴＰ治疗新的选择ꎮ本文着重讨论ＴＰＯ－ＲＡ的研发进展及安全性特征ꎬ旨在为ＴＰＯ－ＲＡ的研发和临床用药提供参考ꎮ关键词:免疫性血小板减少症ꎻ血小板生成素受体激动剂ꎻ安全性特征ꎻ研发进展中图分类号:Ｒ５５８＋.２ 文献标志码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１８４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１４ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓａｇａｉｎｓｔｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａＬＩＵＭｉｎｇｘｉａ１ꎬＨＡＮＦｅｎｇｓｈｅｎｇ２ꎬＬＩＵＹａｎｚｈｅｎ２ꎬＳＵＮＹｕｎｂｅｉ２(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉｎａｎ２５００１２ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｏｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＬｉｎｙｉ２７６０１７ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ(ＩＴＰ)ｉｓａｎｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｃｏｕｎｔｓａｎｄａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ.ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＩＴＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｗｏｒｋｔｈｒｏｕｇｈｍｉｔｉｇａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬｓｕｃｈａｓｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓꎬｏｒｓｐｌｅｎｅｃ￣ｔｏｍｙ.Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｓｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｒｅｕｓｕａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬｍａｎｙｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｅｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏｔｈｅｓｅｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｕｓｅｉｓｌｉｍｉｔｅｄｂｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ(ＴＰＯ－ＲＡ)ꎬｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｐｌａｔｅｌｅｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬｈａｓｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｃｈｏｉｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩＴＰ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓａｎｄｓａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＴＰＯ－ＲＡꎬａｉｍｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆＴＰＯ－ＲＡ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａꎻＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓꎻＳａｆｅｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓ 原发免疫性血小板减少症(ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙ￣ｔｏｐｅｎｉａꎬＩＴＰ)又称特发性血小板减少性紫癜ꎬ是一种复杂的、多种机制共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病ꎬ以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点ꎬ患者常伴或不伴皮肤黏膜出血症状ꎬ严重时可因并发颅内出血ꎬ严重内脏出血而危及生命ꎬ为临床最常见的血小板减少性疾病ꎮＩＴＰ主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受ꎬ导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产生血小板不足ꎮ年发病率为(２~１０)/１０万ꎬ目前成人ＩＴＰ年发病率为(９~２０)/１０万ꎬ６０岁以上老年人是高发群体ꎬ育龄期女性高于同年龄男性[１]ꎮ阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的ＩＴＰ治疗方法ꎮ传统ＩＴＰ治疗策略包括糖皮质激素(如强的松)、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术ꎬ以及在治疗难治性ＩＴＰ时使用免疫调节剂ꎬ如达那唑或硫唑嘌呤等ꎬ主要通过减轻免疫介导的血小板破坏而达到治疗的目的[２]ꎮ但许多患者对这些疗法反应不佳ꎮ此外ꎬ与治疗相关的副作用和禁忌证限制了上述策略的广泛使用[３]ꎮ血小板生成素受体激动剂(ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔꎬＴＰＯ－ＲＡ)是一种新型ＩＴＰ治疗药物ꎬ机理在于刺激血小４８１药学研究ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０２４Ｖｏｌ.４３ꎬＮｏ.２板生成而非减少破坏ꎬ可通过选择性结合于血小板生成素受体ꎬ激活ＴＰＯ－Ｒ依赖的ＳＴＡＴ和ＭＡＰＫ信号转导通路ꎬ刺激巨核细胞增殖和分化ꎬ发挥升血小板的作用ꎮＴＰＯ－ＲＡ的应用为ＩＴＰ的治疗带来了革命性的突破ꎮ１ ＴＰＯ－ＲＡ类药物分类血小板生成素(ＴＰＯ)ꎬ也称为巨核细胞生长发育因子(ＭＧＤＦ)或血小板生成素受体(ｃ－ＭｐＬ)的配体ꎬ是机体内促进血小板生成最关键的细胞因子ꎮ血液循环中的ＴＰＯ主要由肝细胞合成ꎬ少部分由骨髓基质细胞和肾细胞合成ꎬＴＰＯ与巨核细胞表面的ＴＰＯ受体或ｃ－ＭｐＬ受体结合ꎬ并通过触发细胞内信号级联控制巨核细胞生成或血小板生成过程ꎬ继而达到提高循环中血小板水平的目的[４－５]ꎮ自发现以来ꎬＴＰＯ途径一直是血小板减少症相关治疗的重要研究方向ꎮ１.１ 第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物 第一代的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎬ分别为重组人血小板生成素(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎꎬｒｈＴＰＯ)、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ)ꎮｒｈＴＰＯ系利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞(ＣＨＯ)表达ꎬ经提纯制成的全长糖基化ｒｈＴＰＯꎬ与内源性ＴＰＯ具有相同的氨基酸序列ꎮｒｈＴＰＯ与ＴＰＯ受体的胞外段结合后ꎬ引起ＴＰＯ受体的构象改变ꎬ主要通过激活ＪＡＫ/ＳＴＡＴ、ＲＡＳ/ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ３条下游信号通路ꎬ刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟ꎬ促进血小板生成ꎮ沈阳三生制药有限公司研制生产的ｒｈＴＰＯ于２００５年在中国获批上市ꎬ商品名:特比澳ꎬ临床皮下注射用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症以及ＩＴＰ的辅助治疗ꎮＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ系由大肠埃希杆菌表达的非糖基化ｒｈＴＰＯꎬ包含内源性ＴＰＯ的前１６３个氨基酸ꎬ并与聚乙二醇进行偶联ꎬ延长其半衰期[６]ꎮ由于Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ给药后可产生中和性抗体ꎬ能与内源性ＴＰＯ发生交叉反应并导致持久性血小板减少ꎬ因此中止了ＰＥＧ－ｒｈＭＧＤＦ的开发[７]ꎮ由于临床试验结果不佳或免疫原性等不良反应ꎬ研发者已基本终止对第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的研发ꎮ国内外对血小板生成素的研发热潮也逐渐转向新型的ＴＰＯ－ＲＡ类药物ꎮ１.２ 第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物 为了克服第１代ＴＰＯ－ＲＡ类药物的免疫原性ꎬ科研人员通过对肽库的回顾分析ꎬ寻找能刺激ＴＰＯ受体但不产生抗体的物质ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物可与ＴＰＯ受体结合并激活信号转导ꎬ从而导致血小板的增加ꎻ且其结构与ＴＰＯ不同ꎬ不会刺激机体产生抗ＴＰＯ自身抗体ꎻ这类药物可以显著升高慢性或持续性ＩＴＰ患者血小板水平ꎬ降低出血发生率和并发症[２]ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物主要分为肽类ＴＰＯ－ＲＡ和非肽类ＴＰＯ－ＲＡ两大类ꎮ１.２.１ 肽类ＴＰＯ－ＲＡ 罗普司亭(Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ)是全球首个获批上市的第２代ＴＰＯ－ＲＡꎬ为人ＴＰＯ模拟肽ꎬ系采用大肠杆菌表达制备的、由人免疫球蛋白ＩｇＧ１Ｆｃ结构域通过Ｃ－末端与含有２个ＴＰＯ受体－结合结构域(ＴＲＢＤ)的肽链链接而成ꎬ可通过４个ＴＰＯ拟肽与体内ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ使其活化ꎬ从而促进血小板生成ꎮ该机制类似于内源性ＴＰＯꎬ与ＴＰＯ受体的胞外结构域相结合ꎬ并诱导激活ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、ＭＡＰＫ信号通路ꎬ刺激巨核细胞的增殖和成熟ꎬ实现血小板计数增加ꎮ其氨基酸序列与内源性ＴＰＯ不具有同源性ꎬ因给予罗普司亭而生成内源性ＴＰＯ抗体的可能性低ꎬ即使生成罗普司亭结合抗体ꎬ也不会与内源性ＴＰＯ结合ꎬ进而影响其功能ꎮ与Ｆｃ恒定区融合则有效延长了其体内半衰期ꎬ可每周给药１次ꎬ且无饮食禁忌ꎬ提高了患者的依从性ꎮ罗普司亭是一种长效ＴＰＯ－ＲＡꎬ其作用机制优势明显ꎬ通过与ＴＰＯ受体的胞外结构域结合ꎬ可全面激活升板信号通路ꎬ起效快、应答率高ꎬ还延长了半衰期ꎬ降低给药频率ꎬ提高了患者的依从性ꎬ尤其是对于血小板减少ꎬ口服的ＴＰＯ－ＲＡ在某些情况下疗效不佳的患者ꎮ此外ꎬ还具有较好的安全性ꎬ有研究证明无论是脾切除或非脾切除的ＩＴＰ患者ꎬ罗普司亭均不增加血栓事件发生率ꎬ且具有良好的肝脏安全性ꎮ１.２.２ 非肽类ＴＰＯ－ＲＡ 非肽类ＴＰＯ－ＲＡ系一种可口服的小分子ＴＰＯ受体激动剂ꎬ与内源性ＴＰＯ并无序列同源性ꎬ对血小板凝集的效应与ＴＰＯ不同ꎬ可选择性结合血小板生成素受体的跨膜结构域ꎬ启动信号级联反应ꎬ快速提升血小板数量ꎮＴＰＯ－ＲＡ不与内源性ＴＰＯ分子竞争结合位点ꎬ与内源性ＴＰＯ具有累加效应ꎮ口服ＴＰＯ－ＲＡ具有种属特异性ꎬ只与人和黑猩猩的ＴＰＯ受体跨膜区结合[８]ꎮ目前上市的药物有艾曲泊帕乙醇胺片、马来酸阿伐曲泊帕片、芦曲泊帕片、海曲泊帕乙醇胺片ꎮ５８１药学研究ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０２４Ｖｏｌ.４３ꎬＮｏ.２艾曲泊帕(Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ)是首个可口服的小分子非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ属于联苯腙类化合物ꎬ由亲脂性末端、疏水性末端和金属螯合中心组成ꎮ艾曲波帕通过与金属离子(Ｚｎ２＋)和人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ启动信号级联反应ꎬ诱导骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和分化[８]ꎮ艾曲泊帕乙醇胺片[Ｐｒｏｍａｃｔａ/Ｒｅｖｏｌａｄｅ(瑞弗兰)ꎬＧＳＫ公司)先后于２００８年、２００９年先后在美国、欧盟上市ꎬ２０１７年进口中国ꎬ２０１５年ＧＳＫ公司将本品在全球范围内转让给诺华公司ꎬ获批适应证:治疗对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不充分的持续性或慢性ＩＴＰ成年患者和１岁及１岁以上儿童患者的血小板减少ꎻ治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少(ＨＣＶＴ)ꎻ与标准免疫抑制治疗联合使用ꎬ用于严重再生障碍性贫血(ＳＡＡ)的成年患者和２岁及２岁以上儿童患者的一线治疗ꎻ治疗对免疫抑制治疗缓解不充分的严重再生障碍性贫血患者ꎬ每天１次口服用药ꎮ艾曲泊帕结构中含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎻ且艾曲泊帕的铁螯合作用可以导致组织变色ꎬ并可能导致/加剧某些患者的缺铁ꎬ尤其是ＩＴＰ患者ꎬ还可能导致其他并发症ꎬ如抑制诱导型Ｔ细胞细胞因子分泌[９]ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ说明书中要求应在以下产品使用前间隔至少２ｈ或使用后间隔至少４ｈ服用ꎬ包括抗酸药、富含钙(≥５０ｍｇ钙)的食物或含有多价阳离子的矿物质补充剂ꎻ且不得将本品碾碎后混入食物或液体使用ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片:阿伐曲泊帕(Ａｖａｔｒｏｍ￣ｂｏｐａｇ)与人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化ꎬ从而增加血小板的生成ꎮ阿伐曲泊帕不与ＴＰＯ竞争结合ＴＰＯ受体ꎬ在血小板生成上与ＴＰＯ具有累加效应ꎮ马来酸阿伐曲泊帕片[Ｄｏｐｔｅｌｅｔ(苏可欣)ꎬＡｋａＲｘＩｎｃ公司)于２０１８年和２０１９年先后在美国和欧盟上市ꎬ２０２０年进口中国ꎬ临床用于择期行诊断性操作或手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症(ＣＬＤＴ)以及对既往治疗反应不加的ＩＴＰ患者的血小板减少症ꎮ临床口服用药ꎬ每天１次、连续口服５ｄꎮ阿伐曲泊帕不具有螯合阳离子或铁的潜力ꎬ其给药不受饮食限制ꎻ与食物同服可以增强阿伐曲泊帕的ＰＫ[９]ꎮ芦曲泊帕片:芦曲泊帕(Ｌｕｓｕｔｒｏｍｂｏｐａｇ)可与表达于巨核细胞上的人ＴＰＯ受体的跨膜结构域相互作用ꎬ从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟ꎮ芦曲泊帕片[Ｍｕｌｐｌｅｔａ(稳可达)ꎬ盐野义制药株式会社]最早于２０１５年在日本上市ꎬ并于２０１８年和２０１９年先后于美国和欧盟上市ꎬ商品名:Ｍｕｌｐｌｅ￣ｔａꎬ２０２３年进口中国ꎬ临床用于计划接收手术的慢性肝病成年患者血小板减少症(ＣＬＤＴ)的治疗ꎬ每天１次口服用药ꎬ随餐或不随餐ꎮ芦曲泊帕末端Ｃ链结构不与金属阳离子发生螯合ꎬ血药浓度更为稳定ꎬ不受饮食状态影响ꎮ本品尚未获批用于ＩＴＰ适应证ꎮ海曲泊帕乙醇胺片:海曲泊帕(Ｈｅｔｒｏｍｂｏｐａｇ)系我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类ＴＰＯ－ＲＡꎬ是在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ拟达到提高药效ꎬ降低肝毒性的作用ꎮ作用机制与ＴＰＯ相似ꎬ在体外试验中ꎬ海曲泊帕乙醇胺可促进ＴＰＯ受体依赖性的３２Ｄ－ＭＰＬ细胞株的增殖ꎬ促进人脐带血ＣＤ３４＋细胞的增殖和分化ꎮ海曲泊帕乙醇胺片(恒曲ꎬ江苏恒瑞)于２０２１年在中国获批上市ꎬ临床用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ＩＴＰ)成人患者ꎬ对免疫抑制治疗(ＩＳＴ)疗效不佳的重型再生障碍性贫血(ＳＡＡ)成人患者ꎮ临床每天１次口服用药ꎬ海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团ꎬ与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量ꎬ其用药受到严格的饮食限制ꎮ口服２ｈ后方可进餐ꎬ避免与餐同服ꎮ非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物均作用于ＴＰＯ受体的跨膜区域ꎬ在信号通路的激活强度方面基本相当ꎮ目前国内外上市用于ＩＴＰ的非肽类ＴＰＯ－ＲＡ药物有艾曲泊帕乙醇胺片、马来酸阿伐曲泊帕片、海曲泊帕乙醇胺片ꎬ均为经口给药ꎬ相较于其他需要注射的ＩＴＰ治疗药物ꎬ提高了临床顺应性ꎮ艾曲泊帕、海曲泊帕均含有肝毒性基团ꎬ临床试验中发现具有肝毒性ꎻ海曲泊帕系在艾曲泊帕的基础上改构而成ꎬ肝毒性风险相对较低ꎮ另外ꎬ艾曲泊帕和海曲泊帕都含有酰肼分子结构ꎬ应避免与金属离子补充剂同服ꎬ需要空腹使用ꎮ阿伐曲泊帕引起肝毒性风险低ꎬ且可以与食物同服ꎮ第２代ＴＰＯ－ＲＡ类药物相关对比详见表１ꎮ２ 研发趋势２.１ 新型ＴＰＯ－ＲＡ ＴＰＯ受体是治疗血小板减少症的主要靶点ꎬ除血小板生成素模拟肽Ｒｏｍｉｐｏｓｔｉｍ６８１药学研究ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０２４Ｖｏｌ.４３ꎬＮｏ.２
TPO__Human TPO_人TPO使用说明书本
GMP级重组人TPO（冻干粉）
Recombinant Human TPO
作用机理：
TPO 是一种在肝脏、肾脏和骨骼肌中产生的特异性生长因子.它促进巨核细胞的增殖和成熟，促进血小板循
环水平的提高体内。TPO 通过 c-MPL 受体发出信号，是循环血小板的重要调节因子.人和小鼠 TPO 具有跨物
种反应性。人 TPO 基因编码 353 个氨基酸糖蛋白，包含 21 个氨基酸信号序列，15 个氨基酸类红细胞生成
素结构域，179 个氨基酸高度糖基化的 C-末端结构域。
规格参数：
货号：TL-650 规格：50ug
产品信息：
表达宿主：人HEK293细胞
同源名称：hrombopoietin, Megakaryocyte colony-stimulating factor, c-MPL Ligand, MGDF
蛋白序列：DNA 序列编码人 TPO（NP_000451.1）表达带有 FC 标签在 C 末端
分 子 量：重组人 TPO 包含 412 个氨基酸，预测的理论分子量为 45.6d
纯 度：≥95%采用 SDS-PAGE 凝胶和高效液相色谱分析
内 毒 素：≤0.01EU/ug（凝胶法）
生物活性：ED 50 通过剂量依赖性刺激人 MO7e 细胞的增殖能力而发现其值≤为 2.0ng/ml，相应的特异性活性
为≥5×105 U/mg。
纯化方式：层析纯化
性 状：白色疏松体
保存温度：2-8℃
有 效 期：24 个月
生产厂家：同立海源生物
使用说明：
稳定性和储存：冻干的样本的可以在 4℃保存 24 个月，溶解后的液体可以于-20℃保存 6-12 个月，并且避
免反复冻融
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促血小板生成素(TPO)的分子生物学特性及其临床应用前景
促血小板生成素(TPO)的分子生物学特性及其临床应用前景
杨洁
【期刊名称】《中国比较医学杂志》
【年(卷),期】1996(000)003
【摘 要】早在五十年代末期就有人提出假说，认为血液中血小板的数量是由某些体液因子调控的，并将此因子命名为促血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)。早期的研究表明，巨核细胞在发育、成熟过程中至少受到两种不同的体液因子的调控，即巨核细胞集落刺激因子(Megakaryocyte Colony Stimulation Factor，Meg-CSF)和促血小板生成素(TPO)。
【总页数】5页(P174-178)
【作 者】杨洁
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学实验动物研究所，北京;中国预防医学科学院病毒研究所
【正文语种】中 文
【中图分类】Q754
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tpo作用机制
tpo作用机制
TPO(Thrombopoietin，俗称血小板生成素)是一种生长因子，它的主要作用是促进血小板的生成和成熟。以下是TPO的作用机制：
TPO的生物学作用主要通过与其受体MPL(Megakaryocyte progenitor cell，巨核细胞祖细胞)结合来实现。MPL是一种受体型酪氨酸激酶，它在巨核细胞和血小板前体细胞表面高度表达。TPO与MPL的结合，可以刺激巨核细胞的增殖和分化，并促进血小板的成熟和释放。
TPO的作用机制还涉及到多种信号通路。当TPO与MPL结合时，会激活多种信号通路，如JAK2/STAT、PI3K/Akt、Ras/Raf/MAPK等，这些信号通路对于巨核细胞的增殖、分化、成熟以及血小板的释放都发挥着重要的作用。
除此之外，TPO的作用还与其他因素密切相关，如IL-11、TGF-beta等。这些因素可以协同作用，促进巨核细胞的增殖和分化，从而不断促进血小板的生成和释放。
综上所述，TPO通过结合其受体MPL激活多种信号通路，协同其他因素的作用，从而促进巨核细胞的增殖、分化和成熟，最终实现血小板的生成和释放。
采用TPO治疗丙肝相关性血小板减少症对患者血小板水平及肝功能的影响
采用TPO治疗丙肝相关性血小板减少症对患者血小板水平及肝功能的影响
罗广立
【摘 要】目的 研究丙肝相关性血小板减少症采取重组人血小板生成素(TPO)治疗的临床效果及对患者血小板、肝功能的影响.方法 选择我院2014年4月～2018年2月收治的丙肝相关性血小板减少症患者36例,按照数字表法分为研究组和对照组各18例.研究组患者采用TPO治疗,对照组患者采用重组人白介素-11治疗,对比两种治疗方式对患者血小板水平及肝功能的影响.结果 研究组治疗总有效率为88.89％,显著高于对照组77.78％,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前,两组患者血小板水平比较,无显著性差异(P>0.05);治疗后,研究组患者血小板计数、血小板压积、血小板平均体积以及血小板分布宽度高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前,两组患者肝功能水平比较,无显著性差异(P>0.05);治疗后,研究组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶以及总胆红素水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论
丙肝相关性血小板减少症采取TPO治疗的效果满意,可明显改善机体血小板水平,有效促进患者肝功能恢复,临床应用价值显著.
【期刊名称】《现代诊断与治疗》
【年(卷),期】2019(030)006
【总页数】3页(P847-849)
【关键词】肝功能;血小板生成素;血小板减少症;丙肝
【作 者】罗广立 【作者单位】漯河医专第一附属医院/漯河市中心医院血液科,河南 漯河 462000
【正文语种】中 文
【中图分类】R512.63;R558.2
血小板减少症是指患者血小板水平低于正常范围所造成的疾病，可能与血小板产生不足、脾脏对血小板的阻碍、血小板被破坏等因素有关。临床上认为各种因素造成的血小板减少均可能使患者产生出血症状，且患者可能同时伴有头痛、发热、恶心呕吐及畏寒等，部分患者可能出现全身乏力、面色苍白以及全身皮肤紫癜等，严重影响患者正常生活。既往研究显示［1］，随着丙型肝炎症状的不断发展，易导致患者血小板水平降低。若未能及时采取有效治疗或者治疗不当，可能给患者造成较大伤害，因此选择有效治疗成为关键。我院对此展开研究，探讨TPO用于治疗丙肝血小板减少症的意义。报道如下。
血小板生成素的作用
第 1 页 血小板生成素的作用
细胞中有红细胞、白细胞以及血小板。血小板缺少就会导致各种血液的疾病，血小板还含有一定的数量，数量减少可以直接影响我们的身体健康，血小板生成素就是一种专门用于物理调理的的促进血小板生成的激素。下面我们就看一下血小板生成素的作用。
（1）生理调节造血祖细胞演化成成熟巨核细胞增殖和分化；
（2）与EPO一起相互协调，共同刺激原核细胞和红细胞的生成；共同促进骨髓抑制疗法后血小板和红细胞的恢复；
（3）TPO作为Mpl受体的配体，可防止血小板减少而不增加血栓闭塞并发症的危险。国外最新文献报道：急性白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）、肝硬化、特发性血小板减少性紫癜患者TPO水平降低；再障患者TPO水平明显升高。
（4）TPO不仅能特异性的刺激巨核系祖细胞增殖分化， 第 2 页 促进巨核细胞成熟，还能强烈促进核细胞或巨噬细胞和红系祖细胞的恢复，有诱导造血祖细胞动员进入外周循环的作用。TPO主要产生于肺和肾脏。血清游离 TPO浓度是通过黏附因子表达在人外周血血小板和巨核细胞上的c-mpl 来调节。亦有研究表明，TPO受体c-mpl在造血干细胞也普遍表达。多采用夹心酶-酶联免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)法检测血清 TPO水平。
（5） 血小板生成素与血小板疾病关系密切，它的水平的检测对于血小板减少或增多的原因有鉴别诊断价值，而且可对某些疾病的药物治疗效果进行预测和评价。但是，TPO在某些疾病中的发病机制，代谢和调节，以及rhTPO的应用和副作用，都有待深入研究和进一步探讨。
以上就是血小板生成素的作用。除了与血小板疾病密切相关之外，它还具有其他的一些作用，促进细胞成熟等等。所以在选择药物治疗的时候，很多副作用是无法规避的。要选用合理科学的治疗方法，才是最有效的。
巨核细胞分化抗原表达
巨核细胞分化抗原表达
巨核细胞在分化过程中可以表达多种特异性的抗原，包括CD41、CD42、CD61、CD62P等。这些抗原在巨核细胞的发育和分化过程中起着重要的作用。
CD34和HLA-DR抗原在由祖细胞过渡到巨核细胞的发育阶段会逐渐消失，而CD41抗原则在巨核细胞分化的过程中始终表达，并持续到血小板阶段，且含量随着巨核细胞的分化成熟而不断增加。另一种巨核细胞主要抗原CD61从原始巨核细胞阶段开始表达，此后其表达也能够持续到血小板阶段。
此外，Dami细胞作为巨核细胞系的一种，同样在分化过程中，有特异性的表面抗原的表达。在无血清培养条件下，将未经慢病毒感染的Dami细胞组、pLV-EGFP-U6慢病毒感染组、pLV-EGFP-shMpl-A慢病感染组，各分别分成三组，一组作阴性对照培养（不添加任何蛋白因子），一组添加100ng/ml的hNUDC，一组添加50ng/ml的TPO；于72h后用流式细胞仪检测细胞表面CD41的表达情况。
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化疗后骨髓抑制分度及处理
化疗后骨髓抑制分度及处理
骨髓抑制概述
骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞。血流里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。化学治疗（Chemotherapy）和放射治疗（radiation）、以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳
起因
骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应,大多数化疗药均可引起有不同程度的骨髓抑制,使周围血细胞数量减少,血细胞由多种成分组成,每一种成分都对人体起着不可缺少的作用,任何一种成分的减少都使机体产生相应的副反应.较常见的药物如：阿霉素，泰素，卡铂，异环磷酰胺，长春碱类等。
鉴别与诊断
骨髓抑制的级别诊断：骨髓的抑制程度根据WHO分为0～Ⅳ级：0级：白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L，Ⅰ级：白细胞(3.0～3.9)×109/L，血红蛋白95～100g/L，血小板(75～99)×109/L，Ⅱ级：白细胞(2.0～2.9)×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L，Ⅲ级：白细胞(1.0～1.9)×109/L ，血红蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L，Ⅳ级：白细胞(0～1.0)×109/L ，血红蛋白<65g/L，血小板<25×109/L。
骨髓抑制通常发生在化疗后。因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生了骨髓抑制。
血小板生成素及其促效剂临床应用研究进展
血小板生成素及其促效剂临床应用研究进展
何档;韩忠朝
【期刊名称】《国际输血及血液学杂志》
【年(卷),期】2008(031)004
【摘 要】血小板牛成素(TPO)是生理情况下巨核细胞和血小板发育的主要调节者,Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,TPO具有一定的治疗血小板减少证作用.但产牛中和抗体等问题限制其进一步应用.新一代TPO促效剂主要有TPO模拟肽、TPO非肽类模拟物和抗体类TPO促效剂等.与TPO具有相似功能但不具有同源结构的小分子物质,且无免疫原性.一些TPO促效剂在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中能显著增高特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者血小板数量,且无明显副作用,有望在不久的将来用于ITP患者的临床治疗.
【总页数】4页(P372-375)
【作 者】何档;韩忠朝
【作者单位】300384,天津,协和干细胞基因工程有限公司;300020,天津,中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院;300384,天津,协和干细胞基因工程有限公司;300020,天津,中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院
【正文语种】中 文
【中图分类】R9
【相关文献】 1.血小板生成素的临床应用研究进展2.促巨核细胞和血小板生成素的研究进展3.血小板生成素受体激动剂儿童用药的研究进展4.造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血:血小板生成素促血小板植入的有效性和安全性5.血小板生成素受体激动剂促进血小板再生在输血医学中的应用与研究进展
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