Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症
新生儿胆汁淤积症
新生儿胆汁淤积症
施诚仁
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2001(019)004
【摘要】@@ 新生儿胆汁淤积症(neonatal cholestasis)是指新生儿因某种原因导致正常胆汁流减少,伴有直接胆红素增高而引起临床上以黄疸为主要表现的一种征候群.Iglesias(1999)把这种现象归为“婴儿不正常胆流”,即三“B”征(Bad Baby Bile).新生儿内科最多见的病因是肝炎和近期广泛应用的肠外静脉高营养的合并症,外科疾病则是先天性胆道闭锁.本文着重介绍新生儿胆汁淤积症的处理.
【总页数】3页(P214-216)
【作者】施诚仁
【作者单位】上海第二医科大学附属新华医院儿外科,
【正文语种】中文
【中图分类】R72
【相关文献】
1.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸对新生儿并发症及预后的影响 [J], 陈天天
2.新生儿败血症相关性胆汁淤积症临床表现及危险因素分析 [J], 李惠芳;白岳飞
3.Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症40例临床分析 [J], 房春晓;陈敏霞;杨峰霞;谭丽梅;叶家卫;徐翼
4.妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清硫酸基转移酶2A1水平预测新生儿结局的临床研究 [J], 刘洋;樊天云;封淼
5.143例Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症患儿的血浆氨基酸谱分析 [J], 梅慧芬;蔡燕娜;彭敏芝;卢致琨;林云婷;江敏妍;盛慧英;李秀珍;张文
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石家庄地区新生儿Citrin蛋白缺乏症串联质谱筛查结果分析
DOI:10.12280/gjszjk.20200585贾立云，封纪珍，王熙，马翠霞，封露露【摘要】目的：明确Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区活产新生儿中的患病率，进一步分析其致病基因突变情况。
方法：采用串联质谱技术对石家庄地区2014年1月—2019年12月出生的160061例新生儿进行血氨基酸水平检测，对疑似患儿进行基因检测。
结果：160061例新生儿中，筛查阳性患儿20例，经SLC25A13基因检测，确诊1例；另1例患儿筛查阴性，于不足1个月因皮肤黄染加重入院，查血串联质谱，显示瓜氨酸和甲硫氨酸升高，尿有机酸结果示4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸升高，此例患儿筛查呈现假阴性。
Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区的患病率为2/160061。
基因确诊的1例患儿为SLC25A13基因复合杂合突变，突变位点分别为c.1021+1G>A、c.851_854delTATG，其中c.1021+1G>A在人类基因突变数据库中未见报道。
结论：串联质谱技术应用于新生儿疾病筛查可及早发现Citrin蛋白缺乏症患儿；部分患儿筛查呈现假阴性；Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区新生儿中的患病率2/160061；发现了1种SLC25A13基因新突变位点。
【关键词】新生儿筛查；尿素循环障碍，先天性；串联质谱法；突变；Citrin蛋白缺乏症Newborn Screening for Citrin Deficiency by Tandem Mass Spectrometry in Shijiazhuang JIA Li-yun,FENG Ji-zhen,WANG Xi,MA Cui-xia,FENG Lu-lu.Newborn Disease Screening and Treatment Center,Shijiazhuang Maternity&Child Healthcare Hospital,Shijiazhuang050000,ChinaCorresponding author:FENG Ji-zhen,E-mail:****************【Abstract】Objective:To determine the prevalence of citrin protein deficiency in neonates in Shijiazhuang,and further analyze the mutations of pathogenic genes.Methods:A total of160061newborns in Shijiazhuangfrom January2014to December2019were detected for blood amino acid levels by tandem mass spectrometry(MS/MS),and the genetic testing were performed for suspected infants.Results:Among the160061newborns,20cases were screened as positive cases,including1case confirmed the diagnosis with SLC25A13gene testing;and1case that was false negative in newborn screening.The latter child patient was admitted to the hospital due toyellowish skin aggravated in less than1month.The blood tandem mass spectrometry showed that citrulline andmethionine were elevated.The results of urine organic acids showed that4-hydroxyphenyllactic acid and4-hydroxyphenylpyruvic acid were both significantly increased.The prevalence of citrin protein deficiency inShijiazhuang is2/160061.The gene testing showed that one case was a compound heterozygous mutation ofSLC25A13gene.The mutation sites were c.1021+1G>A and c.851_854delTATG.There was no report of c.1021+1G>A in the human gene mutation database.Conclusions:The application of tandem mass spectrometry inneonatal disease screening can detect the citrin protein deficiency as early as possible.Some newborn patients maybe false negative screening;the gene testing is helpful for the diagnosis of citrin protein deficiency.The prevalenceof citrin deficiency in Shijiazhuang area is2/160061.In this paper,we reported a novel mutation site ofSLC25A13gene.【Keywords】Neonatal screening；Urea cycle disorders，inborn；Tandem mass spectrometry；Mutation；Citrindeficiency（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：182-184）·论著·基金项目：河北省医学科学研究重点课题（20191423）作者单位：050000石家庄市妇幼保健院新生儿疾病筛查诊治中心通信作者：封纪珍，E-mail：****************Citrin蛋白缺乏症是一类常染色体隐性遗传病，由SLC25A13基因突变所致，引起肝细胞线粒体Citrin蛋白功能不足，导致机体代谢紊乱[1]。
婴儿胆汁淤积性肝病的诊断与治疗
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙ；ｉｎｆａｎｔ
婴儿胆汁淤积性肝病是指１岁以内（包括新生儿期）由各 种原因引起毛细胆管胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常，在 肝细胞和胆管内胆汁淤积引起的肝脏疾病。临床表现为黄疸、 粪便颜色变化，肝脏肿大或质地异常，ＡＬＴ和（或）ＡＳＴ值增 高¨。ｏ，血清ＴＢｉｌ＜８５ Ｉ匝ｍｏｌ／Ｌ（５ ｍｇ／ｄ１）、结合胆红素＞１７．１ ｔｕｎｏｌ／Ｌ（１ ｍｇ／ｃＵ）或血清ＴＢｉｌ＞８５ ｔｕｎｏｌ／Ｌ、结合胆红素／ＴＢｉｌ＞
１５００～２０００ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
ｎｕ—
ｃｈｏｉｅｓｔａｓｉｓ，ＰＦＩＣ）２型、良性复发性家族性
胆汁淤积２型、磷脂转运缺陷（ＰＦＩＣ ３型）、离子转运缺陷：囊 性纤维变）；复合或多部位转运和分泌缺陷，包括ＰＦＩＣ １型、新 生儿硬化性胆管炎、先天性多发性一关节弯曲。肾功能障碍一胆 汁淤积综合征等。（２）胆汁酸合成和结合缺陷：３１３一羟基一 △５一Ｃ：。一类固醇脱氢酶／异构酶缺陷、８—４—３一氧固醇一５Ｂ 一还原酶缺陷、氧固醇７一ｎ羟化酶缺陷、２８一羟化酶缺陷等； （３）胚胎发育缺陷：如Ａｌａｇｉｌｌｅ综合征、Ｃａｒｏｌｉ病等；（４）能量代 谢障碍：如Ｃｉｒｔｒｉｎ缺陷引起新生儿肝内胆汁淤积症（ｎｅｏｎａｔａｌ
ｏｎｅ
ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ｆｏｒ
ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｒｅ
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ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ
ｃａｕｓｅｓ
ａｎｄ
ａ
ｌａｒｇｅ
ｖａｒｉａｎｃｅ
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ｉｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ｏｆ ｔｈｉｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｉｓ
婴儿希特林缺乏症3例护理分析
婴儿希特林缺乏症3例护理分析舒复平【期刊名称】《《中国医药科学》》【年(卷),期】2019(009)016【总页数】3页(P252-254)【关键词】希特林缺乏症; 婴儿; 护理; 健康教育【作者】舒复平【作者单位】厦门市妇幼保健院儿内科福建厦门 361003【正文语种】中文【中图分类】R473.72希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency）是SLC25A13 基因突变导致的一种遗传代谢性疾病，高发于东亚及中国南方地区[1]。
近年来随着遗传代谢病筛查与基因诊断技术的发展，此病的检出率越来越高，其阳性率在我国遗传代谢病高危患者中居第二位[2]。
婴儿期发生的希特林缺乏症常常表现为新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）。
它的病因及临床特点较为复杂，需深入了解其发病机制、临床表现与诊治原则。
现将我院2016 年4 月～2017 年8 月确诊为婴儿希特林蛋白缺乏症的3 例患儿临床资料进行护理总结如下。
1 临床资料例1，女，出生后31d 因发热13h 入院，例2，男，出生后53d 因发热1h 入院。
此两例患儿均有黄疸表现。
例3，女，出生后黄疸持续不退。
入院实验室检查，3 例患儿均发现肝功能受损与胆汁淤积相关阳性指征，包括：总胆红素，直接胆红素、胆汁酸、谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）等升高；均合并中度贫血、低蛋白血症及高乳酸血症等。
入院完善相关检查：经肝胆彩超排除外科情况；经相关病原学检查排除巨细胞病毒感染；经串联质谱分析，3 例患儿血均发现瓜氨酸及多种酰基肉碱明显升高，基因检测结果证实存在SLC25A13 突变。
例1、例2 患儿因合并感染，一度出现“化脓性脑膜炎”与“脓毒症”，收入重症监护室，予以抗生素抗感染及相关对症支持治疗，感染被及时控制。
住院过程中3 例患儿均予以无乳糖奶粉喂养，补充脂溶性维生素，予以人血白蛋白以及熊去氧胆酸利胆等对症支持治疗，胆汁淤积症状明显好转，肝功能改善，低蛋白血症得到纠正，出院后随访至2018 年9 月，生长发育均未见明显异常。
γ-谷氨酰转肽酶在不同原因婴儿胆汁淤积症的诊断意义
•420 •中国小儿急救医学 2021年 5月第 28卷第 5 期C h i n Pediatr E m e r g M e d，M a y 2021，Vol. 28，N o.5•综述•谷氨酰转肽酶在不同原因婴儿胆汁淤积症的诊断意义贾倩茹（综述）孙梅（审校）中国医科大学附属盛京医院儿内科，沈阳110004通信作者：孙梅,Email:sunm@【摘要】婴儿胆汁淤积症是指由于肝细胞产生的胆汁异常或通过肝内或肝外胆管的胆汁流动障碍引起物质在肝脏、血液和肝外组织积累而引起的一种较常见的肝胆功能障碍性疾病。
血清中的t谷氨醜转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)在肝脏中广泛分布于肝细胞的毛细胆管一侧和整个胆管系统，因此当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时，血清中G G T—般会增高。
本文就不同原因导致的婴儿胆汁淤积症中G G T的改变及其对于鉴别诊断意义作一综述，为临床提供参考。
【关键词】婴儿胆汁淤积症；T谷氨酰转肽酶；胆道闭锁；Alagille综合征D0I ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4912. 2021.05.017Diagnostic significance of y-glutamyl transpeptidase in infants cholestasis of different causesJia Qianru.Sun MeiDepartment o f Pediatrics’Shengjing Hospital o f China Medical University’Shenyang 110004'ChinaCorresponding author：Sun M ei, Email：********************【Abstract】Infants cholestasis is a common disorder of hepatobiliary system which is caused byabnormal cholestasis of hepatocytes or substances accumulation in the liver, blood and extrahepatic tissue dueto the disorder of the intrahepatic or extrahepatic bile ducts. Serum Gamma-glutamyl transpeptidase ( GGT)was widely distributed in one side of the capillary bile duct and the whole bile duct system of hepatocytes.When hypersynthesis in the liver or disorder of cholorrhagia, serum GGT increased. This review summarizedthe changes of GGT cholestasis of different causes in infants and its significance in differential diagnosis, forbetter understand the disease and provide references for clinical practice.【Keywords】Infants cholestasis; Gamma-glutamyl transpeptidase；Biliary atresia；Alagille syndromeDOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4912. 2021.05. 017婴儿胆汁淤积症可导致血清胆汁酸和直接胆 红素升高，出现黄疸、肝肿大、白陶土便、尿色深等 症状。
2022中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南(全文)
2022中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南（全文）摘要尿素循环障碍是一组致残率高、致死率高的遗传代谢性疾病。
为提高我国相关领域医生对该病的诊疗管理水平，特制订“中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南”，基于当前可获得的临床证据，针对尿素循环障碍诊断、治疗和管理相关12个临床问题提供了对应参考意见。
尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）是指因参与尿素循环的酶和转运蛋白缺陷，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，引起血氨升高为特征的一组遗传代谢病，代谢通路见图1。
国外报道UCD新生儿的发病率约为1/35 000，致残率高、病死率高。
不同亚型包括鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGSD）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（carbamoylphosphate synthetase 1 deficiency，CPS1D）、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（argininosuccinate synthetase deficiency，ASSD）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（argininosuccinatelyase deficiency，ASLD）、精氨酸酶1缺乏症（arginase 1 deficiency，ARG1D）、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuriasyndrome，HHHS）和希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency，Citrin D）。
各亚型发病率存在差异，以高氨血症为特征性表现的亚型中OTCD最常见，发病率为1/80 000~1/5 650。
高血氨会对UCD患者神经系统造成不可逆损伤，发病年龄越早、高血氨持续时间越长、血氨峰值越高，脑损伤越严重。
串联质谱遗传代谢病筛查意义及诊断价值 福州
疾病
GA-I IVA
BKT MCC HMG
有机酸血症检测的相应参数
串联质谱检测 异常参数
C5DC C5 C5/C2
C5-OH C5:1
C5-OH C5-OH
气相质谱检测 异常参数
戊二酸 异戊酰甘氨酸
酮体
3-甲基巴豆酰甘氨酸 3-羟-3-甲基戊二酸
GA：戊二酸血症；IVA：异戊酸血症；BKT：B-酮硫解酶缺乏
串联质谱（MSMS）技术
• 串联质谱（MSMS）新技术扩大筛查疾病谱 • 干血滤纸片一滴血检测氨基酸谱和酰基肉碱谱，进行40
余种遗传代谢病的筛查 • 2002年新华医院在国内建立串联质谱技术平台及协作网 • 传统疾病诊断方法：
一滴血片，一种试剂，一次试验，一项参数，一种疾病 • 串联质谱遗传代谢病筛查
• 干滤纸血片：串联质谱(MS/MS)分析(IEM筛查诊断)，17OHP • 尿液或尿片：气相色谱质谱(GC/MS)分析，尿酮体等 • 影象学检查：头颅CT、MRI，肝肾B超、骨骼X线片 • 家系DNA标本：基因检测和酶活性测定，确诊 对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿 ：
• 有条件留取皮肤，肝组织、尸体解剖以备酶学诊断
有机酸血症检测的相应参数
疾病 MMA PA
串联质谱检测
异常参数
C3 C3/C0
C3/C2
C3 C3/C0 C3/C2
气相质谱检测
异常参数
甲基丙二酸 3-羟基丙酸
甲基枸橼酸
3-羟基丙酸 甲基枸橼酸
MCD
C5-OH C3
甲基巴豆酰甘氨酸 甲基枸橼酸
MMA：甲基丙二酸血症；PA：丙酸血症；MCD：多种辅酶A羧化酶缺乏
(Thr)(继发肝损），Arg增高,半乳糖血症 尿GC/MS分析：大量4-羟基苯丙酮酸、 4-羟基苯乳酸等排出，半
希特林(Citrin)蛋白缺乏症(瓜氨酸血症II型)
二、发病机制
• Citrin缺乏时，一方面可使尿素循环受阻，导致瓜氨酸积 聚及高氨血症。另一方面天冬氨酸减少将使草酰乙酸生成 减少，造成NADH/NAD+升高，引发各种代谢紊乱，抑制 了糖酵解、糖异生、UDP半乳糖差向异构酶，扰乱了蛋白 质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化, 促进脂肪合成。 • Citrin缺乏症患者瓜氨酸等氨基酸代谢异常和高氨血症主 要与尿素循环受阻有关。正常人天冬氨酸与瓜氨酸在精氨 酸琥珀酸合成酶（Argininosuccinate Synthetase, ASS） 作用下生成精氨酸琥珀酸，并通过精氨酸琥珀酸裂解酶 （ASL）生成精氨酸。Citrin缺乏时，线粒体内转入的天冬 氨酸减少，尿素循环受阻，瓜氨酸蓄积。在高浓度瓜氨酸 刺激下肾脏及小肠内精氨酸合成增加并代偿性升高。
四、实验室检查
• 成年发作II型瓜氨酸血症实验室检查 – 可见高氨血症、瓜氨酸血症和精氨酸血症，血氨升高以夜间明显。 – 酶学检査大多数患者肝脏特异性的精氨琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）活性低。但其肾脏及培养的成纤维细胞ASS活性、 ASS基因及其mRNA无异常，据此可与经典型瓜氨酸血症（classic citrallinemia）又名I型瓜氨酸血症（type I citmllinemia，CTLN1）鉴别。 – 胰分泌性胰蛋白酶抑制因子（pancreatic secretory trypsin inhibitor， PSTI)主要由胰脏表达。但大多数CTLN2患者肝脏出现PSTI大量分泌和高 效表达。故血浆PSTI可作为CTLN2患者的特异性标志。 – 肝脏组织学检查见脂肪肝，但也发现肝纤维化及肝硬化。 – 肝脏ASS免疫组化检査呈现簇状和均质状两种类型，且前者预后较后者 差。 – 约超过10%的患者患有肝细胞肿瘤。 – 高脂血症和肝癌是CTLN2的主要并发症。
新生儿肝内胆汁淤积时IGF-1的变化与意义
新生儿肝内胆汁淤积时IGF-1的变化与意义付红敏;吴莉;李利;米泓瑛;秦黎【期刊名称】《中国优生与遗传杂志》【年(卷),期】2005(13)11【摘要】目的了解新生儿肝内胆汁淤积时胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的变化及意义。
方法选择通过临床及血生化结果诊断为新生儿肝内胆汁淤积的病例25例,抽外周静脉血1ml用ELIS法测定IGF-1。
另设生理性黄疸新生儿20例作为对照组。
结果新生儿肝内胆汁淤积组IGF-1浓度为23．05±6．45ng/ml,对照组33．01±11．83ng/ml(两组比较P<0．01)。
结论新生儿肝内胆汁淤积时IGF-1合成下降,其作为一种旁分泌激素,对维持肝肠系统局部组织功能有一定的作用。
【总页数】2页(P93-93)【关键词】新生儿;胆汁淤积症;IGF-1【作者】付红敏;吴莉;李利;米泓瑛;秦黎【作者单位】云南省第一人民医院儿科【正文语种】中文【中图分类】R722.19【相关文献】1.妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸及肝酶指标变化的临床意义 [J], 马红梅2.急性肝内胆汁淤积大鼠肝组织法尼醇受体表达的变化及意义 [J], 姚嘉明;于芳芳;王小奇;叶蔚;刘彬彬;刘庆生3.SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义 [J], 罗玲英; 杨丽; 范小刚; 李和勤; 刘俐4.血浆氨基酸谱变化在Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症诊断中的价值 [J], 詹春雷;万盛华;李娜;汪勇;肖珍君5.血浆氨基酸谱变化在Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症诊断中的价值 [J], 詹春雷;万盛华;李娜;汪勇;肖珍君因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
瓜氨酸血症诊疗规范
瓜氨酸血症一、诊疗规范（一）概述瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。
瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）基因突变所致，ASS1基因（定在9p 34.11）突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。
瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白的SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致，引起尿素循环及NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。
成发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2），1岁内发病则称为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD），二者为Citrin缺乏症不同年龄的两种不同表型。
本文介绍瓜氨酸血症Ⅰ型。
（二）流行病学瓜氨酸血症Ⅰ型在不同人群中发病率不同，在美国发病率约1：57000，韩国1:22150，英国1:20000，澳大利亚1:77811，我国台湾地区1:118543。
（三）临床表现瓜氨酸血症Ⅰ型可分为四种临床类型：1.急性新生儿型（经典型）出生时正常，生后1周内即可出现症状，表现为反应差、喂养困难、呕吐等，严重者进展迅速，表现为脑水肿、颅内压增高，如角弓反张、抽搐、昏迷、中枢性呼吸衰竭、瞳孔固定等，甚至死亡。
个别患者可表现为脑梗死。
经及时治疗而存活的患者通常遗留神经系统缺陷，如认知障碍。
可肝大和肝酶升高。
2.迟发型发病晚，临床表现较经典型轻，可为慢性高氨血症或急性高氨血症发作症状，周期性呕吐、嗜睡、惊厥。
部分肝大和肝酶升高、急性肝衰、肝纤维化。
还可表现为智力、运动发育落后、偏头痛、口齿不清、共济失调等。
个别迟发型患者以严重肝功不全为首发临床表现。
3.妊娠相关型部分女性瓜氨酸血症Ⅰ型患者在妊娠期或产后出现严重高氨血症发作。
瓜氨酸血症Ⅰ型可能与产后心理疾病发生发展有关。