药物递送系统题源

药物制剂新技术与药物递送系统 一、 固体分散技术 概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用固体分散体技术制备的。 作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量； 使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂； 通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化； 掩盖药物的不良气味和刺激性； 降低药物的毒副作用； 使液体药物固体化 缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化 载体材料 1、水溶性载体材料 聚乙二醇类 PEG 聚维酮类 PVP 表面活性剂类：Poloxamer 188 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸 糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇 2、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等 3、肠溶性载体材料 纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸树脂类 （三） 常用的固体分散技术 1.熔融法 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体 （熔点低的载体） （多个晶核迅速形成） 2.溶剂法（共沉淀法） 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体 （熔点高的载体） 3.溶剂-熔融法 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量） 4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥 5.溶剂-冷冻干燥法 药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥 6.研磨法 药物 + 载体 研磨 固体分散体 （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结合） （四） 固体分散体的类型 1. 简单低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固体溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶剂法易得） （五） 固体分散体的物象鉴定 1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法 （六）、固体分散体的速效与缓释原理 1、速效原理 药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶 载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体PVP、PEG (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶性 2、 缓释原理 疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放 二、 包合技术

包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound)的技术。 包合物 溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低 液体药物粉末化，不良气味被掩盖 释放速率可调节 药物要求：原子数>5；稠环数<5； MW＝100～400；熔点<250C 溶解度<10g/L 包合物分类：按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物 按几何形状－－管形、笼形、层状包合物 包合物的特点和应用 1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提高药物生物利用度。洋地黄毒甙与β-CD包合制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙(未包合)片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热，镇痛及消炎作用。但水溶性极低，且胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可改进溶出度及提高生物利用度。 2)提高药物的稳定性。 主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。将药物装入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发的药物包合后减少挥发。如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28 3)使液态药物粉末化, 便于加工成其他剂型 将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油水溶液的稳定性比较延长了约82％ 4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应 大蒜油，臭 、刺激。雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用, 临床应用广泛。用-CD 包合后, 降低其毒性, 提高疗效 5）调节释药速度：将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD 制成包合物, 倒入沸水中, 挥发性药物可以比较均匀地释放出来 包合材料 1.单分子包合物的包合材料有：环糊精，蛋白质，纤维素，石墨等 环糊精（cyclodextrin, CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD 环糊精衍生物：水溶性（羟丙基取代环糊精）；疏水性环糊精衍生物 2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。形成管状空间的包合材料有：尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：对苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是笼状包合物。 3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶 等，是一些可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空穴也可以容纳一定的客分子 包合物的制备方法 1、饱和水溶液法－－共沉淀法 2、研磨法 3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法 原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解，或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析出，经过分离干燥即可得到。 包合物的验证 X射线衍射、红外、核磁共振、荧光光度法、热分析、圆二色谱、溶出速率 控缓释制剂 （sustained-release and controlled-release preparation） 1、缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延缓药效目的的制剂。 2、控释制剂：药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定的维持在有效浓度范围内的制剂。 制成控缓释制剂的目的：获得稳定持久平稳的血药浓度曲线，达到更好的治疗效果。控缓释给药系统、透皮给药系统以及靶向给药系统构成了现代药物传递系统（modern drug delivery system）。 （二）国内外缓控释制剂研究开发方向 1.口服缓控释制剂 控释微丸剂及其片剂、胶囊剂 骨架型控释片 包衣骨架片 多层控释片 渗透性控释片 胃滞留型控释制剂 离子交换树脂复合物 2.腔道粘膜吸收控释制剂 口腔粘膜 鼻粘膜 眼粘膜 宫腔粘膜 3、 透皮吸收 4、 靶向给药系统 （三） 缓释、控释制剂的特点 优点： 1. 对半衰期短的药物或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便提高病人的顺从性，适于长期服药慢性疾病患者。 2. 使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于减低药物的毒副作用。 3. 可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。 缺点： 1、调节给药方案缺乏灵活性。 2、按正常人的动力学参数设计处方，未考虑患者。 3、设备和工艺复杂，价格贵。 （三） 缓释、控释制剂的特点 优点： 1. 对半衰期短的药物或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便提高病人的顺从性，适于长期服药慢性疾病患者。 2. 使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于减低药物的毒副作用。 3. 可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。 缺点： 1、调节给药方案缺乏灵活性。 2、按正常人的动力学参数设计处方，未考虑患者。 3、设备和工艺复杂，价格贵。 （四）对药物的要求 下列情况一般不宜制成口服缓释、控释制剂： 1. 剂量很大（>1g），需服用很大剂量，不方便。 2. 半衰期很短（<1h）（硝酸甘油例外），半衰期很长（>24h）（安定例外）。 3. 治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。 4. 不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。 5. 具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），吸收不完全。 6. 抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。 （五）常见的缓控释制剂 1. 抗心律失常药Anti-arrhythmia 2. 抗心绞痛药Anti-angina cordis 3. 抗高血压药Anti-hypertensive agent 4. 抗哮喘药Anti-asthmatic agent 5. Antihistamine, anti-allergic agent抗组织胺药 6. Antipyretic and analgesic解热镇痛 7. 抗癫痫药Anti-epileptic, anti-wnvulsant 8. 抗溃疡药Anti-ulcerative 9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素（慎用） 泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩 11. Anti-blotic抗生素（慎用） 抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂 12. Anti-depressant抗忧郁药 Anti-psychotic抗精神失常药 Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂 （六） 缓释、控释制剂释药原理和方法 1、 溶出原理 Noyes-Whitney溶出速度公式：dc / dt = S D (Cs-C) / Vh 制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸素丙酸酯或庚酸酯等） 与高分子化合物生成难溶性盐（如N-甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等） 控制粒子大小（粒子大小适当增大） 将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关） 将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂，高分子材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中） 2、扩散原理 Fick’s扩散第一定律：dM / dt = A D K ⊿C / L 包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸） （2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散） 水不溶性骨架片(骨架形成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合Higuchi方程) 增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）