遗传性痉挛性截瘫患者致病基因突变特征和其与临床表型的关系
福建医科大学博士研究生学位论文
遗传性痉挛性截瘫患者致病基因突变特征
及其与临床表型的关系
摘要
目的筛查并分析１９９６年至２００８年我院神经内科所收集的来自全国的２４例遗传
性痉挛性截瘫（ＨＳＰ）家系的先证者和３２例散发性ＨＳＰ患者ｓｐａｓｔｉｎ、
ａｔｌａｓｔｉｎ、ＮＩＰＡＩ和ＲＥＥＰｌ基因的突变，了解中国人这四个基因的突变特点
和基因型一表型关系，为该病的基因诊断奠定基础。进一步对以上患者行ＭＪＤ
基因的筛查研究，明确是否存在Ｍ３Ｄ的痉挛性截瘫亚型。
方法联合应用变性高效液相色谱分析（ＤＨＰＬＣ）和ＤＮＡ序列分析方法对以上ＨＳＰ
患者的ｇＤＮＡ进行ｓｐａｓｔＪｎ、ａｔｌａｓｔｉｎ和ＮＩＰＡＩ基因的突变筛查，并对２４例ＨＳＰ家系的先证者进一步直接测序行以上３个基因的ＤＮＡ序列分析：另
外直接应用测序方法筛查以上全部患者的ＲＥＥＰＩ基因突变。采用ＰＣＲ扩增
后产物分别进行２％琼脂糖凝胶电泳和变性聚丙烯酰胺凝胶（ＰＡＧＥ）电泳的
方法检测上述患者的ＭＪＤ基因，条带异常的行测序证实。
结果在１个ＡＤ—ＨＳＰ家系中发现１个位于ｓｐａｓｔｉｎ基因上的１６１６＋１９—ｔ杂合突
变，是一个新型突变；未发现ａｔｌａｓｔｉｎ基因突变；在１个ＡＤ—ＨＳＰ家系中
发现１个位于ＮＩＰＡＩ基因上的Ｃ．３１６Ｇ＞Ａ杂合突变，是一个已知突变；未发
现ＳＰＧ３１基因突变。此外，我们还发现８种ｓｐａｓｔｉｎ基因多态、１０种ａｔｌａｓｔｉｎ
基因多态、１种ＮＩＰＡＩ基因多态，还有５种ＲＥＥＰＩ基因多态。另外我们发现
４个家系存在ＭＪＤ基因变异，大片段ＣＡＧ重复数分别为８０／２８、８６／２８、８３／３３
和７６／２９。
结论（ｉ）首次在国内外报道ｓｐａｓｔｉｎ基因上的１６１６＋１９—ｔ杂合突变。
（２）提示ａｔｌａｓｔｉｎ基因型在中国人中可能少见，其突变频率可能存在一定
的种族差异。（３）报道ＮＩＰＡＩ基因上的已知杂合突变ｃ．３１６Ｇ＞Ａ，提示为一突变热点；
ＮＩＰＡＩ基因型在中国人中可能少见，其突变频率与国外报道的基本一致。
（４）首次在国内开展ＲＥＥＰＩ基因突变分析，提示ＲＥＥＰＩ基因型在中国人中
可能少见，其突变频率可能存在一定的种族差异。福建医科大学博士研究生学位论文
（５）发现了以上４个基因的大量多态，丰富了其多态库；但突变在本组ＨＳＰ
患者中较少见，需要继续筛查ＨＳＰ的其他基因。
（６）４例临床诊断ＨＳＰ的患者通过基因诊断可以确诊为ＭＪＤ，证实了ＨＳＰ和
ＳＣＡｓ临床表现的复杂性和基因诊断的意义。
（７）ＤＨＰＬＣ结合ＤＮＡ序列分析是一种有效、经济的筛查突变的方法。
关键词：遗传性痉挛性截瘫，ｓｐａｓｔｉｎ基因，ａｔｌａｓｔｉｎ基因，ＮＩＰＡｌ基因，ＲＥＥＰｌ
基因，交性高效液相色谱分析，ＤＮＡ序列分析，突变，多态，脊髓小脑
性共济失调，ＭＪＤ病，ＡＴＸＮ３基因；ＣＡＧ重复福建医科大学博士研究生学位论文
ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＭｕｔａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅ－ｃａｕｓｉｎｇＧｅｎｅｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅ
ＰａｔｉｅｎｔｓＤｉａｇｎｏｓｅｄａｓＨｅｒｅｄｉｔａｒｙＳｐａｓｔｉｃＰａｒａｐｌｅｇｉａａｎｄｉｔｓ
ＲｅｌａｔｉｏｎｔｏＣｌｉｎｉｃａｌＰｈｅｎｏｔｙｐｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ
ＴｏｄｅｔｅＣｔｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｓｐａｓｔｉｎ，ａｔｌａｓｔｉｎ，ＮＩＰＡｌａｎｄＲＥＥＰｌＧｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ（ＨＳＰ）ａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅｂａｓｅｏｆｔｈｅｇｅｎｅ
ｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉＳＰ．ＴｏｓｃｒｅｅｎｔｈｅＭＪＤｇｅｎｅｃｈａｎｇｅｓｆｏｒｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓａｂｏｖｅａｎｄａｓｃｅｒｔａｉｎ
ｔｈｅｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａｓｕｂｔｙｐｅｏｆＭＪＤ．ＭｅｔｈｏｄｓＭｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｐａｓｔｉｎ，ａｔｌａｓｔｉｎａｎｄＮＩＰＡ１ｇｅｎｅ，ｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｂｙｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄＤＨＰＬＣｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｎ５６ｕｎｒｅｌａｔｅｄＨＳＰｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆｔｈｅｉｎｄｅｘｅｓｆｒｏｍ２４ＨＳＰｆａｍｉｌｉｅｓａｎｄ３２ｓｐｏｒａｄｉｃｃａｓｅｓ．Ｔｈｅｎｓｐａｓｔｉｎ，ａｔｌａｓｔｉｎａｎｄＮＩＰＡｌｇｅｎｅｓｏｆｔｈｅｓｅ２４ｉｎｄｅｘｅｓ，ｗｈｉｌｅＲＥＥＰ１ｇｅｎｅｏｆａｌｌ５６ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ｗｆｆｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｂｙｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄ、析ｔｌｌｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＭＪＤｇｅｎｅｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓａｂｏｖｅｗｅｒｅｓｅｇｒｅｇａｔｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆＡｇｒｏｓｅＧｅｌＥｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓａｓｗｅｌｌａｓＰｏｌｙａｅｒｙｌａｍｉｄｅＧｅｌＥｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓａｆｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｅｄｅｄ，
ａｎｄｔｈｅｎＣｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅｍｄｅｔｅｃｔｅｄｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＲｅｓｕｌｔｓＯｎｅｎｏｖｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｐａｓｔｉｎｇｅｎｅＷａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ（１６１６＋１ｇ＞０ｉｎｏｎｅａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｆａｍｉｌｙ；ｎｏｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｔｌａｓｔｉｎｇｅｎｅＷａｓ
ｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎａｌｌｃａｓｅｓ；ＡｒｅｐｏｒｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＩＰＡｌｇｅｎｅ（ｃ．３１６Ｇ＞Ａ）Ｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ
ｉｎａｎａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｆａｍｉｌｙ；ｎｏｍｕｔａｔｉｏｎＷａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎＲＥＥＰ１ｇｅｎｅｏｆａｌｌｃａｓｅｓ．８ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅｓｐａｓｔｉｎｇｅｎｅ，１０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅａｔ］ａｓｔｉｎｇｅｎｅ，１
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｔｈｅＮＩＰＡ１ｇｅｎｅａｎｄ５ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅＲＥＥＰ１ｇｅｎｅｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
（１）Ｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｓｐａｓｔｉｎｇｅｎｅ，１６１６＋ｌｇｑ，ｈａｖｅｎｏｔｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｉｎｔｈｅ
ｗｏｒｌｄ．
３福建医科大学博士研究生学位论文
（２）ＴｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆａｔｌａｓｔｉｎｇｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅＨＳＰｐａｔｉｅｎｔｓｍａｙｂｅｒａｒｅ．Ｔｈｅｌｏｗｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｍａｙｂｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｒａｃｉａｌｄｉｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ．
（３）Ｗｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｅ．３１６Ｇ＞Ａ，ａｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＮＩＰＡ１ｇｅｎｅｉｎａｌｌａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔＨＳＰ
ｆａｍｉｌｙ，ｗｈｉｃｈｉｓａｈｏｔｓｐｏｔ．（４）ＴｈｅＲＥＥＰ１ｇｅｎｅｗｅｒｅｆｉｒｓｔｓｃｒｅｅｎｅｄｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｗｈｉｃｈｍａｙｂｅｒａｒｅ．
（５）Ｗｅａｌｓｏｆｏｕｎｄａｌｏｔｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅｆｏｕｒｇｅｎｅｓ．ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｒｅｃｏｌｎｌｉｌｏｎｉｎＨＳＰｐａｔｉｅｎｔｓ，ｂｕｔｍｕｔａｔｉｏｎｓａｇｅｌｅｓｓｉｎｔｈｅｆｏｕｒｇｅｎｅｓ．ＷｅｓｈｏｕｌｄｄｅｔｅｃｔｏｔｈｅｒｇｅｎｅｓｏｆｌｉＳＰ．（６）ＷｅｆｏｕｎｄｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅＭＩＤｇｅｎｅｏｃｃｕｒｅｉｎ４ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＨＳＰｆａｍｉｌｉｅｓ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｇｅｎｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．
（７）ＤＨＰＬＣｔｏｇｅｔｈｅｒ谢ｍＤＮＡｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｓａＩｌｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒ
ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｕｔａｔｉｏｎｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ；ｓｐａｓｔｉｎｇｅｎｅ；ａｔｌａｓｔｉｎｇｅｎｅ；ＮＩＰＡｌｇｅｎｅ；ＲＥＥＰｌｇｅｎｅ；ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＤＮＡ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；ｍｕｔａｔｉｏｎ；ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ；Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ
ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＴＸＮ３ｇｅｎｅ；ＣＡＧｒｅｐｅａｔｓ
４英文缩略词表
ＨＳＰ／ＳＰＧＨｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ遗传性痉挛性截瘫
ＡＤＡｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔ常染色体显性遗传
ＡＲＡｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅ常染色体隐性遗传
ＸＲＸ－ｌｉｎｋｅｄｒｅｃｅｓｓｉｖｅ性连锁隐性遗传
Ｌ１ＣＡＭＣｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅＬ１细胞粘附分子Ｌｌ
ＰＬＰＩＰｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄｐｒｏｔｅｉｎ１蛋白脂蛋白１
ＮＩＰＡｌＮｏｎｉｍｐｒｉｎｔｅｄｉｎＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ／Ａｎｇｅｌｍａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ１普莱德一威利综
合征／安琪儿综合征非印迹蛋白１
ＫＩＦ５Ａｋｉｎｅｓｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ５Ａ驱动蛋白家族成员５Ａ
ＨＳＰ６０／ＨＳＰＤＩＨｅａｔＳｈｏｃｋ６０ｋＤａＰｒｏｔｅｉｎ１热休克６０ｋＤａ蛋白１
ＢＳＣＬ２Ｂｅｒａｒｄｉｎｅｌｌｉ—Ｓｅｉｐｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ２先天性脂肪代谢障碍２
ＲＥＥＰＩｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ—ｅｎｈａｎｃｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１受体表达增强蛋白一１
ＺＦＹＶＥ２７ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒ，ＦＹＶＥｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ２７锌指，含ＦＹＶＥ域２７
ＰＥＲｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ聚合酶链反应
ＤＨＰＬＣｄｅｎａｔｕｒｉｎｇｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ变性高效液相
色谱分析
ＳＳＣＰＳｉｎｇｌｅｓｔｒａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ单链构象多态性
ＡＳＯａｌｌｅｌｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ０１ｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ等基因特异的寡核苷酸探针
ＡＡＡＡｎＡＴＰａｓｅｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｃｅｌｌｕｌａｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ与多种细胞活性相关的ＡＴＰ
酶
ＧＢＰ３Ｇｕａｎｙｌａｔｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ一３鸟苷酸连接蛋白３
ｇＤＮＡＧｅｎｏｍｅＤＮＡ基因组ＤＮＡ
ＣＴＣｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ电子计算机断层扫描
ＭＲＩＭａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｅ磁共振成像
ＮＩＩｓｎｅｕｒｏｎａｌｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ核内包涵体
ＳＮＰｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ单核苷酸多态性
ＳＣＡｓｓｐｉｎｏｅｅｒｅｂｅｌｌａｒ
ａｔａｘｉａ脊髓小脑性共济失调
脊髓小脑性共济失调诊疗指南
脊髓小脑性共济失调诊疗指南
概述
脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组由基
因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、
平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类
型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸
拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。后来也发现了常染色体隐
性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺
乏）的类型。目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未
找到明确致病基因。主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。
表111-1 主要SCA亚型与相应致病基因 疾病 致病基因
常染色体显性脊髓小脑性共
济失调 ATXN1、ATXN2、ATXN3、SPTBN2、
CACNA1A、ATXN7、ATXN8、ATXN10、
TTBK2、PPP2R2B、KCNC3、PRKCG、
ITPR1、TBP、IFRD1、KCND3、
TMEM240、PDYN、EEF2、FGF14、
AFG3L2、ITPR1、BEAN1、ELOVL4、
TGM6、NOP56、ELOVL5、CCDC88C、
ATN1、CACNA1G、DNMT1、TUBB4A、
GRID2、C9orf72、FGF12、ATP1A3 常染色体隐性脊髓小脑性共
济失调 FXN、ATM、APTX、ANO10、C10orf2、
CYP27A1、PHYH、PEX7、PNPLA6、
SACS、SETX、SIL1、SLC52A2、SNX14、
SYNE1、TTPA、WFS1、ABHD12、
ACO2、COQ8A、ATCAY、ATG5、
ATP8A2、STUB1、CLCN2、CLN5、
CWF19L1、FLVCR1、GDAP2、
GOSR2、GRID2、GRM1、KCNJ10、
KIAA0226、LAMA1、PMPCA、PNKP、
POLG、POLR3A、POLR3B、PTF1A、
基因检测案例7-BBS综合征
基因检测案例7|BBS综合征
疾病简介
Bardet-Biedl 综合症 (Bardet-Biedl Syndrome; BBS) 是一种常染色体隐性遗传病。临床典型特征包括视网膜色素变性、先天性肥胖、多指趾畸形、性腺功能障碍、智力发育迟缓及肾脏异常等。该病发病率位于1:59000至1:60000之间。BBS的诊断主要依据上述6个典型的临床表现。此外还有11个次要特征，包括语言表达能力缺陷、斜视或散光或白内障、短指趾或并指趾畸形、发育迟缓、多尿或多饮、共济失调或协调平衡能力差、下肢痉挛、糖尿病、牙齿排列过挤或缺齿或高弓形腭、右心室肥大或先天性心脏病、肝纤维化。具有以上6个主要特征中4项或具有3个主要特征加2个次要特征者即可诊断为BBS。经典的BBS呈常染色体隐性遗传，但近年的研究发现BBS还以三等位基因遗传及复杂的非孟德尔方式遗传。
BBS综合征的发病原因
随着遗传学技术的发展，目前研究发现至少18个致病基因 (BBS1-BBS18)与 BBS发病有关，BBS基因编码的蛋白参与了机体细胞纤毛的形成和信号传导功能.BBS基因发生突变或缺失都将导致纤毛相关性疾病如智力低下、多指 (趾 )、视网膜细胞萎缩、性器官发育不全等.BBS基因突变或缺失导致了原生纤毛功能缺失。原生纤毛在人体多数细胞中存在，可通过调控目的基因的表达而左右多种组织和器官的发育。BBS患者中膜联蛋白A1(nnexiaA1，ANXA1)表达显著下降.而ANXA1 可能参与了精子的钙依赖事件。因此 BBS性器官发育不良可能与ANXA1下降有关。有学者利用基因芯片筛选 BBS患者差异基因发现细胞因子诱导的含SH2结构蛋白作为负性调控因子参与了瘦素信号系统，通过抑制STAT3 磷酸化使瘦素受体不能接受信号而产生瘦素抵抗，导致患者出现肥胖。纤毛还具有调控细胞分裂的作用，当其功能受损后细胞分裂出现失控可发生发育畸形。
BBS综合征的表型
视网膜退化是BBS患者的典型表型。且患者随年龄增长而呈现视力丧失.现有的研究表明BBS蛋白体对视色素蛋白在纤毛机体内转运及定位有重要作用，一旦基因变异将导致视色素蛋白定位错误。光感受体是特异的纤毛结构，为唯一的连接视网膜内外层的通道。由于蛋白的合成主要在外层，因此视紫红质等视蛋白的合成需经光感受体进行运送。作为纤毛基体组分，BBS蛋白异常将使视紫红质及其它视蛋白定位异常并导致锥感受体凋亡，从而产生视网膜退化这一表型。
亨廷顿舞蹈病一家系5代病例报告并文献复习
第60卷 第1期
2024年02月青岛大学学报(医学版)
JOURNALOFQINGDAOUNIVERSITY(MEDICALSCIENCES)Vol.60,No.1
February 2024
·经验介绍·
[收稿日期]2021-10-15; [修订日期]2023-09-11[基金项目]国家重点研发计划项目(2016YFC1000306);国家
自然科学基金资助项目(30971586)[第一作者]管程程(1997-),女,硕士研究生。[通信作者]刘世国(1973-),男,博士,主任医师,博士生导师。E-mail:liushiguo2002@。亨廷顿舞蹈病一家系5代病例报告并文献复习
管程程1,2,刘文淼1,2,马建华3,郑雪萍4,刘世国1,2
(青岛大学附属医院,山东青岛 266071 1 产前诊断中心; 2 医学遗传科; 3 生殖中心; 4 老年医学科)
[摘要] 目的 加深对亨廷顿舞蹈病(HD)遗传方式和临床特征的认识。方法 对1个5代家系中的13例
病人进行调查,对每一代病人的临床特点进行回顾性分析,并对其中2代病人的基因进行分析。结果 该家系患
病男性明显多于女性,发病年龄随世代递减。主要临床症状为不自主运动、剪刀步态、智力低下和性格异常。结论
该家系的遗传传递有助于加深对HD遗传方式和临床特征的认识。[关键词] 杭廷顿病;系谱;遗传现象;基因检测;病例报告[中图分类号] R742.2 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532(2024)01-0141-03
doi:10.11712/jms.2096-5532.2024.60.003[开放科学(资源服务)标识码(OSID)]
[网络出版] https:///urlid/37.1517.R.20240228.1503.002;2024-02-29 15:12:16
Huntington’sdiseaseinafamilyoffivegenerations:acasereportandliteraturereview GUANChengcheng,LIUWenmiao,MA
医学遗传学思考题e
医学遗传学〔第三版〕思考题答案
〔局部名解是按照课堂老师整理的〕
§绪论
1、 什么是医学遗传学？
医学遗传学〔Medical genetics〕即应用人类遗传学的理论方法研究遗传病从亲代传递到子代的特点规律、起源发生、病理机制、病变过程及临床关系〔诊断、治疗、预防〕的一门综合性学科。
2、 什么是遗传病？包括哪些类型？有何特点？
遗传病〔genetic disorder〕：遗传物质改变而引起的疾病。
类型：①单基因病：由单基因突变所致。〔包括AD、AR、X-D、X-R、Y连锁〕
②多基因病：有一定家族史，多对等位基因及环境因素共同作用
③染色体病：染色体结构或数目异常所引起的一类疾病。
④体细胞遗传病：体细胞遗传病只在特定的细胞中发生，体细胞的基因突变是此类疾病发病的根底。
⑤线粒体遗传病：由线粒体DNA缺陷所引起的疾病。〔可归入单基因遗传病〕
遗传病特点：①传播方式：垂直传播，一般不延伸至无亲缘关系的个体。
②数量分布：患者在亲祖代和子代中以一定数量比例出现。
③先天性*
④家族性*
⑤传染性：一般认为遗传病是没有传染性的。
3、 如何理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系？
遗传病往往具有先天性的特点，但并不是所有的遗传病都表现先天性，如Huntington舞蹈病是AD遗传病但后天发病；而且先天性的疾病也不全是遗传病，如孕妇风疹病毒感染导致胎儿先天性心脏病。
遗传病往往有家族性的特点，但有家族性特点的疾病并不全是遗传病，如同一家族饮食缺乏维生素A而出现夜盲家族性聚集；有些遗传病也不表现家族性，如AR遗传病〔白化病等〕。
§人类基因和基因组
1、 名解：
◆基因〔gene〕：是具有遗传效应的DNA片段，决定细胞内RNA和蛋白质等的合成，从而决定生物的遗传性状。它是细胞内遗传物质的结构和功能单位，以脱氧核苷酸〔DNA〕形式存在于染色体上。
山东大学优秀博士硕士学位论文
山东大学优秀博士、硕士学位论文
博士：
序号 作者 论文题目 专业 指导教师 年份
1 栾 怡 miRNA和RNAi对HPV相关肿瘤的调控作用及干扰素诱导蛋白p204调节骨发育的分子机制 病原生物学 于修平 2008
2 左秀丽 肠易激综合征神经-免疫-内分泌网络失控分子机制的研究 内科学(消化系病) 李延青 2008
3 林晖莉 血红素氧化酶-1抑制红细胞导致的斑块不稳定性的机制研究 内科学(心血管病) 张运 2008
4 张爱军 靛玉红对CD4+CD25+调节性T细胞的影响及在特发性血小板减少性紫癜中的应用研究 内科学(血液病) 侯明 2008
5 秦莹莹 卵巢特异性转录因子NOBOX、NANOS3、LHX8在卵巢早衰发病机制中的作用研究 妇产科学 陈子江 2008
6 杜娟 乙肝病毒核心抗原和截短型中蛋白对TRAIL诱导肝细胞凋亡的影响及分子机制研究 免疫学 孙汶生 2009
7 李汶娟 胃癌新的诊断标记和治疗靶位的研究 病原生物学 贾继辉 2009
8 巩会平 TRB3基因多态性与代谢综合征关系的研究 内科学(心血管病) 张薇 2009
9 张晓琳 慢性特发性血小板减少性紫癜中诱导血小板特异性T细胞免疫耐受的机制研究 内科学(血液病) 侯明 2009
10 吕慧霞 小型猪急性心肌梗死模型血管再生的实验研究 内科学(心血管病) 张运 2009
11 曾季平 新型有丝分裂转录因子FoxM1和组蛋白去甲基化酶RBP2在胃癌发生中的作用及相关分子机制 生物化学与分子生物学 贾继辉 崔行 2010
12 邹永新 一种新的X 连锁精神发育迟滞综合征的的致病基因克隆和功能分析 遗传学 龚瑶琴 2010
13 安杰 缺血脑组织tPA与LRP1相互作用诱导的Akt磷酸化导致神经血管单元通透性增加的机制 医学基础药理学 张岫美 2010
14 栾芳 乙肝病毒调控hTERT及ZHX2在肝细胞肝癌发生过程中的作用及机制研究 免疫学 马春红 2010 15 张澄 动脉粥样硬化病变分子机制和基因治疗的实验研究 内科学 王兴利
遗传性痉挛性截瘫(HSP)临床表现
遗传性痉挛性截瘫（HSP）临床表现
HSP临床共性特征，发病年龄广，可婴幼儿发病亦可成年发病乃至老年发病，一般多在少年发病，同一个家族病情轻重也有明显差别。男女均可发病，但男性似乎多于女性；双下肢进展性痉挛性截瘫，但进展速度多样化；运动系统功能障碍普遍，但可合并其他多种病症；往往存在家族史，但家系内不同患者病情不尽相同；不同基因分型HSP，临床表现、病情严重程度及病程进展不同。因此HSP临床可划分为单纯型和复杂型，前者又可划分为早发和晚发型。
1．单纯型 是临床最常见类型，主要临床表现是双下肢痉挛性截瘫、肌张力增高、腱反射亢进，肌力正常或稍减低，患病最初自我感觉双下肢僵硬、走路易跌绊、上楼困难，其他表现为：约10%～65%的患者感觉障碍（主要为下肢远端位置觉和震动觉消失），约50%的患者可有尿频与尿急等括约肌功能障碍现象，约33%的患者可在发病后数年出现足畸形（如足尖着地步态或弓形足），少数患者可出现肢体远端肌肉萎缩（一般在起病10余年后展现下肢远端肌肉轻度萎缩）、少数患者上肢亦可受累而在发病早期呈现上肢痉挛和双手僵硬与动作笨拙、罕见轻度构音障碍。其中，早发型在35岁前发病，不乏幼儿期发病，是HSP最常见临床类型，病情进展缓慢，多在 数十年后亦无明显进展，仅有极少数晚年需要轮椅；晚发型35岁后发病，病情进展快，常于40~65岁出现行走困难，多见60岁左右就丧失行走能力而需轮椅辅助移动。
2．复杂型 临床相对少见，除外上述单纯型临床表现还可合并多种病症而形成多种临床综合征。①Ferguson-Critchley综合征：临床特征为中年发病，出现四肢锥体系症状、协调障碍、深感觉减退，眼部症状可展现眼球震颤、侧向及垂直注视受限、假性眼肌麻痹、视神经萎缩、复视等，可伴有四肢僵硬、面无表情、前冲步态和不自主运动等锥体外系症状，呈常染色体显性遗传。②Kjellin综合征：20岁左右发病，痉挛性截瘫伴下肢肌肉进行性萎缩、小脑性构音障碍、精神发育迟滞、视网膜色素变性，呈常染色体隐性遗传。③Mast综合征：11~20岁发病，痉挛性截瘫伴构音障碍，痴呆、面具脸、手足徐动和共济失调，呈常染色体隐性遗传。④Troyer综合征：儿童早期发病，主要表现为痉挛性截瘫，伴肢体远端肌肉萎缩、身材短小，轻度手指徐动和耳聋，部分病例不自主苦笑、构音障碍，至20～30岁不能走路，呈常染色体隐性遗传。⑤Sjogren-Larsson综合征：婴幼儿期发病，生后不久出现颈、腋窝、肘窝、下腹部及腹股沟等皮肤弥漫性潮红和增厚，随后皮肤角化脱屑呈暗红色鳞癣（先天性鱼鳞癣），出现进行性痉挛性截瘫或四肢瘫（下肢重），伴有假性球麻痹、癫痫大发作或小发作、手足徐动、轻~重度精神发育迟滞，患儿身材矮小、牙釉质发育不全、指（趾）生长不整齐，1/3患儿可见视网膜黄斑色素变性、视神经萎缩但不失明，预后不良，多在发病不久死亡，罕见存活至儿童期，呈常染色体隐性遗传。⑥Behr综合征：10岁前逐渐出现视力下降、眼底视盘颞侧苍白、乳头黄斑束萎缩，合并双下肢痉挛、腭裂、言语不清、肢体远端肌肉萎缩、畸形足、共济失调和脑积水等，又有称之为“视神经萎缩一共济失调综合征”，完全型常于20岁前死亡，呈常染色体隐性遗传。⑦Charlevoix-Saguenay综合征：多在幼儿期发病，表现为痉挛性截瘫、共济失调、智力低下、尖瓣脱垂、双手肌萎缩和尿失禁等。⑧HSP伴锥体外系体征：如静止震颤、帕金森样肌强直、肌张力减低性舌运动和手足徐动症等，最常见帕金森综合征样痉挛无力和锥体束征。⑨HSP伴多发性神经病：表现为感觉运动性多发性
研究发现儿童交替性偏瘫的突变基因
文章来源：深圳港龙医院http:// /gjjb/
研究发现儿童交替性偏瘫的突变基因
儿童交替性偏瘫是一种非常罕见的疾病，该病患者两侧肢体的瘫痪以不定的时间间隔呈突发性地、交替性地发作。该病最常见的症状是抽搐、学习能力丧失和行走困难。杜克大学医学中心的研究人员发现，大多数被诊断为儿童交替性偏瘫的患者的基因上都存在突变，这一发现为治疗该病带来了希望。这项研究于7月29在线刊登在《Nature Genetics》上。Erin Heinzen博士是这项研究的作者之一，同时也是杜克大学医学院医学遗传学部门的助教。他提到，“AHC通常是散发性疾病，这意味着该病通常是以单个病例的形式存在于一个家族中。”“在明确了导致该病的基因突变并不存在于正常儿童的基因后，我们通过仔细对比7位AHC患者的基因组，发现这7位患者在同一个基因上都存在突变，从而找到了这种疾病的病因”。这个所有患者都存在突变的基因能编码ATP1A3，它是转运体的一个关键分子。转运体通过转运通道在神经元之间对钠离子和钾离子进行转移，从而调节大脑活性。
在一个广泛的国际合作的努力下，来自13个不同国家的作者和3个联盟国家(美国、意大利和法国)进行了合作，通过研究95例新的病例，研究人员发现超过75%的患者在编码ATP1A3 的基因上存在突变。“这项研究是对罕见疾病如AHC在世界范围内进行基因研究可以取得完全不一样结果的很好的范例。”Arn
van den Maagdenberg博士如是说。他也是此项研究的作者，同时也是荷兰莱顿大学医学中心的遗传学家。(他还感慨道：)“这真是许多研究团队共同的努力下才有的惊人的发现啊。”
“这一发现真是有力证明了基因工程和新一代测序可以产生的可能性(有多么令人惊奇)”David
Goldstein 博士如是说。他是杜克人类基因变异研究中心的主任，也是此研究的资深作者。(他还提到：)“在新一代测序技术应用以前，(研究人员)很难发现这种没有大量家庭作为研究对象的疾病的致病基因”“对于这样的研究，最理想的结果是得到明确的指示突变是如何改变蛋白质的功能，因而知晓怎样去探寻药物以恢复正常的功能或者弥补丧失的功能。”Goldstein如是说。他也是杜克分子遗传和微生物(系的)教授。(他还提到：)“(我们)仍有大量的工作需要进行，我们将突变进行初步的评估后发现，这些突变可以改变转运泵的功能，而相对于严重程度较轻微的神经性疾病在此基因上的其他突变，引起的是转运泵活性降低。”
遗传性痉挛性截瘫病因是什么
第 1 页 遗传性痉挛性截瘫病因是什么
*导读：遗传性痉挛性截瘫是一种什么病，相信很多人都不清楚，因为人们在日常生活中除了了解常见疾病外，很少去了解这种一床疾病。遗传性痉挛性截瘫是一种以膝、踝阵挛、肌张力增高、双下肢痉挛性肌无力为临床症状的以双侧皮质脊髓束的轴索变性为病例改变的神经系统疾病。遗传性痉挛性截瘫病因是什么，下面我们来探讨一下。……
遗传性痉挛性截瘫是一种什么病，相信很多人都不清楚，因为人们在日常生活中除了了解常见疾病外，很少去了解这种一床疾病。遗传性痉挛性截瘫是一种以膝、踝阵挛、肌张力增高、双下肢痉挛性肌无力为临床症状的以双侧皮质脊髓束的轴索变性为病例改变的神经系统疾病。遗传性痉挛性截瘫病因是什么，下面我们来探讨一下。
*遗传性痉挛性截瘫病因
遗传因素是遗传性痉挛性截瘫的主要病因，常见为常染色体显性遗传，也可为X连锁遗传或隐性遗传。其发病机制尚不明确，以慢性痉挛性下肢瘫痪和双下肢痉挛性肌无力为特征。
*遗传性痉挛性截瘫临床表现
了解遗传性痉挛性截瘫病因是什么，还要了解遗传性痉挛性 第 2 页 截瘫临床表现。儿童或成年人是遗传性痉挛性截瘫的高发人群，发病时患者不仅会出现肌张力增高、膝、踝阵挛、剪刀样步态的临床表现，还会出现双下肢痉挛性肌无力、腱反射活跃亢进锥体外系症状、痴呆、精神发育迟滞、弓形足畸形等临床表现，还可伴有视神经萎缩、视网膜色素变性、小脑性共济失调、耳聋、肌萎缩。
*遗传性痉挛性截瘫治疗
一旦出现明显的临床症状，患者要及早到医院就诊，根据医生指导采取治疗方法进行治疗。日常患者还可自行做肌肉力训练，减缓肌肉萎缩；做有氧训练，提高耐力，改善心血管适应性；做伸展训练，提高肌肉力量，减少并发症。
由于遗传性痉挛性截瘫是一种难治疗的疾病，暂时没有任何一种特异性治疗法能够治愈疾病，因此预防非常重要。预防方法为患者尽量不结婚，因为结婚后患者可能想要生孩子，但这种疾病具有遗传性，会影响后代，因此不要结婚或结婚后不要生育。在治疗期间，患者应加强体育锻炼，做好护理，防止残废。本病发展缓慢，只要注意护理，可维持数十年生命。
先证者以偏侧肢体无力为主要症状的遗传性痉挛性截瘫一家系2例
・短篇报道与个案・ 中国计划生育和妇产科２００９年第１卷第２期
先证者以偏侧肢体无力为主要症状的 遗传性痉挛性截瘫一家系２例
黄艳丽 （四川省林业中心医院，四川成都６１００３１）
【关键词】痉挛性截瘫；遗传性 【中图分类号】１１７１４ 【文献标识码】Ｂ 【文章编号】１６７４—４０２０（２００９）０２—００６８—０２
１临床资料 先证者（Ⅲ ）女，２５岁，因“右下肢无力半年， 右上肢无力２ 月”于２００７年３月入院。半年前无 明显诱因出现进行性右下肢无力，行走困难，２ 月 前右上肢出现乏力，右手及前臂活动灵活度降低、握 力减退，不能握筷，上述症状逐渐加重，无感觉异常 及大小便失禁等症状。既往史、个人史无特殊。查 体：神志清楚，左上肢肌张力正常，右上肢肌张力增 高，双下肢肌张力明显增高；肌力：左上肢Ｖ级，右 上肢Ｖ一级，左下肢Ｖ级，右下肢ＩＶ级；行走呈痉挛 性偏瘫步态。四肢及躯干痛、温、触觉对称存在；双 上肢桡反射未引出，四肢余腱反射减弱，左侧明显， 双踝阵挛阳性，双下肢病理征阳性，双侧弓形足。肌 电图示：四肢运动、感觉神经传导速度明显减慢，双 下肢Ｈ反射潜伏期明显延长，右侧波形差；四肢、舌 肌、胸锁乳突肌、斜方肌肌电图无异常。头、颈、胸、 腰段行核磁共振（Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ，ＭＲＩ） 未见异常。腰椎穿刺：压力正常，脑脊液常规、生化、 结核抗体、ＩｇＧ合成率、涂片查抗酸杆菌、细菌真菌 及隐球菌等未见异常。 家系调查：患者舅舅（Ⅱ。）出生后约２岁才开 始独立行走，步态向右侧偏跛，ｌＯ余岁已不能独自 行走，需用板凳辅助支撑行走，双侧弓形足，家系图 见图１。
２讨论 遗传性痉挛性截瘫（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｓｐａｓｔｉｃ Ｐａｒａｐｌｅ— ｇｉａ，ＨＳＰ或ＳＰＧ）是一种具有临床及遗传异质性的 神经系统变性疾病，按临床表现可分为单纯型和复 杂型，单纯型只表现为进行性双下肢肌张力增高和 图１患者家系图 无力；合并脊髓外损害，如肌肉萎缩、精神发育迟滞、 共济失调、多发性神经病、视神经萎缩、视网膜色素 变性、耳聋、锥体外系等症状的称为复杂型；按遗传 方式分为常染色体显性遗传（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ， ＡＤ）、常染色体隐性遗传（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ，ＡＲ） 和ｘ一连锁隐性遗传（Ｘ—ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ，ＸＲ），其 中以ＡＤ最常见…。据统计，ＨＳＰ的患病率为２．０／ １Ｏ万至９．６／１０万－２ Ｊ。本例患者以偏侧肢体无力为 主要的临床症状，但查体有双侧锥体束受累表现，查 体及肌电图显示有周围神经损害，结合弓形足及家 族史，并通过各项检查排除小脑扁桃体下疝畸形 （Ａｒｎｏｌｄ Ｃｈｉａｒｉ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＡＣＭ）、颈椎病、多发性 硬化等疾病，临床诊断为遗传性痉挛性截瘫。但以 单侧偏身活动障碍为首发的ＨＳＰ病例，目前国内外 尚未见报道。ＨＳＰ临床异质性强，确诊较困难，基 因诊断是诊断该病的金标准，但该病致病基因多，基 因诊断费时费力，还不断有新的致病基因的克 隆 Ｊ。不过，近年来的ＨＳＰ疾病基因的克隆、对动 物模型的研究，使其的基因诊断、症状前诊断、产前 诊断成为可能，为指导和控制生育、优生优育提高人 口素质有重要意义。
遗传性痉挛性截瘫四例误诊报告
临床误诊误治２ＯＯ８年７月第２１卷第７期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ＆Ｍｉｓｔｈｅｒａｐｙ，Ｊｕｌｙ ２００８，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．７
倾向于重视左肾静脉和下腔静脉的压力差，但压力差的 标准尚无定值 。手术可行肾静脉分流术，或将左肾静 脉再植于下腔静脉的较低部位，以减轻肾静脉床的压 力。本组２２例均内科随访观察，未行外科手术。 ２．４误诊原因及防范措施对以反复无症状性血尿或 （和）蛋白尿就诊的患者认为是一般常见病，不重视、警 惕性不高是造成本组误诊的主要原因。本组１０例院外 误诊，其中５例在外院反复误诊为泌尿系感染，到我院 后经详细询问病史并行相关医技检查后明确诊断。１ 例肾结核在院外抗结核治疗达９个月之久。１例在第１ 次住院时Ｂ超显示左肾静脉受压不典型，且尿中无红细 胞，有发作性肉眼血尿病史，误诊为血红蛋白尿，半年后 第２次复查Ｂ超证实左肾静脉受压。３例肾性血尿者 红细胞形态呈多形型，其中２例行肾活检证实慢性肾 炎，误导临床医生作出慢性肾炎的诊断，漏诊左肾静脉 受压综合征。我们认为，本病临床表现缺乏特异性，对 临床表现为运动或劳累引发的无症状性非肾小球性血 尿或（和）蛋白尿的患者应予足够的重视，均应考虑有此
遗传性痉挛性截瘫四例误诊报告 症的可能，常规行左肾静脉造影、多普勒超声检查，以了 解是否有肾静脉受压的情况，并行相关的实验室检查， 排除肾小球源性疾病，必要时行膀胱镜证实是否为左侧 上尿路出血，以避免误、漏诊。 参考文献： ［１］张鸿坤，沈来根，李呜，等．左肾静脉胡桃夹征六例的诊断 及治疗［Ｊ］．中华普通外科杂志，２００１，１６（８）：５１１． ［２］Ｈｏｈｅｎｆｅｌｌｎｅｒ Ｍ Ｄ，Ｅｌｌａ Ｇ，Ｈａｍｐｅｌ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅｆｔ ｒｅｎａｌ ｖｅｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ ｐｈｅｎｏｍｅ— ｎｏｎ：ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ—ｕ［Ｊ］．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，５９（３）：３５４—３５７． ［３］ 田绍荣．肾脏的超声检查［Ｍ］／／ＳＥ海燕．肾脏病学．２版．北 京：人民卫生出版社，１９９８：３８０—３８２． ［４］ Ｓｈｉｎ Ｊ Ｉ，Ｐａｒｋ Ｊ Ｍ，Ｌｅｅ Ｓ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｓｐｏｎｔａｎｅ— ＯＵＳ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｍａｔｕｒｉａ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ［Ｊ］．Ｐｅｄ ｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５，２０（５）：６０９—６１３． ［５］ 姜新猷．胡桃夹现象［Ｊ］．实用儿科杂志，１９８９，４（３）：１４８． ［６］ 郑有．Ｎｕｔｃｒａｋｅｒ现象与反复性肉眼血尿［Ｊ］．国外医学·泌 尿系统分册，１９９１，１１（３）：７８—７９． （收稿时间：２００８－０４—１６修回时间：２００８—０５－０９）