血药浓度检测浓度范围及采样时间.doc
分类药物
甲氨蝶呤
有效浓度范围
24h < 5*10-6mol/L
48h < 5*10-7mol/L
采样时间
大剂量化疗需按
24h、48h、 72h 时间
抗肿瘤药
72h < 5*10-8mol/L 点采样。
氟尿嘧啶
滴注结束后约30 分
钟，采血测定峰浓
峰浓度25-40ug/ml
抗生素万古霉素度；再次给药前30
谷浓度5-10ug/ml
分钟内取血测定谷
浓度。
伏立康唑
抗真菌药
氟康唑
连续给药 4 天后，再
次给药前采血测定
丙戊酸50-100ug/ml
谷浓度（固定某一时
间，以便比较）。
奥卡西平
口服给药，再次给药
卡马西平4-12ug/ml
前取血测定谷浓度
抗癫痫药连续给药 4 周后，再
次给药前采血测定
苯巴比妥15-40ug/ml
谷浓度（固定某一时
间，以便比较）。
连续给药 3 周后，再
次给药前采血测定
苯妥英钠10-20ug/ml
谷浓度（固定某一时
间，以便比较）。
拉莫三嗪ml
静脉滴注给药结束
30 分钟时取血测定
峰浓度；口服溶液给
药后 1 小时、普通片
成人： 8-20ug/ml
口服给药后 2 小时，平喘药茶碱
新生儿： 5-10ug/ml
缓释片口服给药后 4
小时取血测定峰浓
度；再次给药前取血
测定谷浓度。
髓移植： 100--200ng/ml 再次给药前采血测
环孢素肝移植： 200--300ng/ml 定谷浓度。
肾移植： 100--200ng/ml
移植后第 1 月内：
8-15ng/ml ；第 2-3 月：
免疫抑制剂
他克莫司6-12ng/ml ；
第 4-6 月： 5-10ng/ml ；
6 个月以后： 3-8ng/ml
西罗莫司（雷帕霉素）
霉酚酸
氯氮平300-600ng/ml
奥氮平
利培酮
抗精神类药
帕利哌酮
喹硫平
丙咪嗪150 - 300ng/ml
抗心律失常药再次给药前前采血
测定谷浓度。
（固定
胺碘酮～ 2ug/ml
某一时间，以便比
较）。
利福平
抗结核类药
异烟肼。
治疗药物监测与给药方案2016
例题 某男性40岁肾功能衰竭患者并发感染需用 妥布霉素治疗，体重60kg，Scr为1.8mg%，Fu 为0.9，如果妥布霉素肌注的常规剂量为80mg， 间隔8h给药1次，请设计个体化给药方案。
D c D c
c D D c
D为原剂量、D’为校正剂量、c为测得浓度、c’为目 标浓度
例题 患者口服地高辛125μg/次，每12h 一次，预稳态谷浓度为0.9μg/ml, 实际测 得谷浓度为0.5μg/ml，应如何调整剂量？
c 0.9 D D 125 225 ( g) c 0.5
谷浓度
四、TDM的实施方法
(三) 测定指标 1. 原型药物浓度 2. 游离药物浓度：如苯妥英钠 3. 活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺 4. 对映体的浓度：如华法林
四、TDM的实施方法
(四) 血药浓度测定方法 1. 光谱法 2. 色谱法 3. 免疫法 荧光免疫法是我国临床TDM最常用的方法 4. 高效毛细管电泳法
三、需要监测的药物
(一) 需要进行药物监测的情况
1. 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的 药物：如地高辛，治疗浓度范围为0.9~2.0ng/ml， 而>2.4ng/ml即为潜在中毒浓度。 2. 具有非线性药动学特征的药物：如苯妥英钠、 氨茶碱等。 3. 体内过程个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药。 4. 中毒或无效时均存在危险的药物：如免疫抑制剂 环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的存活， 剂量过大会出现不良反应。
三、需要监测的药物
(一) 需要进行药物监测的情况
5.长期用药出现药效变化：如 病人往往不按规定服 药，或者使用后会产生耐受性；药物能诱导 (或抑制) 肝酶活性以及一些不明原因 。
6.怀疑患者药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与 剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。 如地高辛和苯妥英钠 。
体内药物分析
体内药物分析体内药物分析:药物分析的的重要分支，是研究生物体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学。
体内药物分析的特点◆生物样品基质复杂◆被测物浓度低◆分析方法要求高◆实验室仪器设备要求高◆测定目标与数据处理复杂体内药物分析方法的要求◆高灵敏度检测方法的应用◆建立高选择性、高专属性的分离方法◆建立的分析方法满足于分析目的相适应的精密度和准确度要求成分复杂、干扰众多——要求方法选择性高采样量小，浓度很低——要求方法灵敏度高原料药：容量分析为主制剂：仪器分析为主体内药物：高灵敏度；高选择性的方法第二章生物样品指含待测物质的生物基质最常见的生物基质为血液，最常用的生物样品是血浆或血清血样采集的时间、方式：血样的应用：血样包括全血、血浆、血清全血不能作为作用部位药物浓度的可靠指标，通常指测定血浆或血清中的药物的浓度。
当血浆中含有的抗凝剂对药物浓度有干扰时，使用血清样品血样制备的差异：尿液：尿液中必须加入防腐剂，非损伤性采样方法唾液：组织：头发：微量元素的测定生物样品的贮存：◆血浆和血清：采血后及时分离（2h），短期4℃，长期-20℃◆冷冻是最常用的生物保存方法◆生物样品总的原则：临时解冻，解冻的样品一次测完，不能反复冷冻→解冻→冷冻分析样品制备的目的：◆使药物从缀合物或结合物中释放，测定总浓度◆使样品纯化与药物组分富集◆满足测定方法对分析样品的要求◆保护仪器性能及改善分析条件有机破坏法主要应用于头发样品中金属元素的测定去除蛋白质法去除蛋白质目的：溶剂解法：◆常用溶剂——甲醇、丙醇◆原理——◆操作——盐析法：中性盐（置换蛋白结合的水，使蛋白脱水而沉淀）强酸沉淀法：10％三氯醋酸、6％高氯酸超滤法：不需加热，不需添加化学试剂、操作条件温和，没有相态变化，破坏性小，能耗少，工艺流程短。
酶水解法：避免酸碱、高温降解，改善回收率，无乳化，减少净化操作纯化与浓集应用范围：液－液提取法（LLE）大多数药物都是脂溶性，内源性物质基本上都是水溶性，当用有机溶剂萃取时，药物被萃取出来而内源性物质被除去，因此采用有机溶剂萃取法能够达到纯化目的优点：选择性；药物能与多数内源性物质分离缺点：乳化、有毒、不环保、不自动，对极性大的化合物的萃取效率低固相萃取(SPE)◆原理：根据液相萃取的原理，利用液相中溶质与吸附剂间的选择性吸附与洗脱原理。
血培养标本的正确采集课件
血培养标本采集的方法和步骤
了解患者的病情、用药情况、过敏史等，以便选择合适的采集时机和培养基。
了解患者情况
采集前告知
采集前准备
向患者及家属解释血培养的目的、采集方法和注意事项，以消除其紧张情绪。
准备好所需的血培养瓶、消毒用品、采血器材等，确保采集过程的无菌操作。
03
02
01
选择合适的静脉
评估治疗效果
通过比较治疗前后血培养的结果，可以评估治疗效果，判断是否需要调整治疗方案。
适应症
发热、寒战、皮疹等疑似感染症状；疑似血液感染、败血症、脓毒血症等严重感染性疾病；免疫缺陷、长期使用抗生素、接受化疗等高危人群。
禁忌症
无明确感染症状或仅有轻微不适；近期接受过抗菌药物治疗；采血部位有感染等。
02
血培养的目的是检测血液中的病原微生物，帮助诊断感染性疾病，指导临床合理使用抗生素，评估治疗效果和预后。
目的
定义
指导抗生素使用
通过血培养可以明确病原菌的种类，从而指导临床医生选择敏感的抗生素进行治疗，提高治疗效果并减少耐药性的产生。
诊断感染性疾病
血培养是诊断血液感染性疾病的金标准，尤其对于败血症、脓毒血症等严重感染性疾病，血培养能够帮助快速确定病原菌，为早期治疗提供依据。
最小痛苦原则
血培养标本采集涉及患者的隐私信息，应采取必要的措施保护患者隐私，防止信息泄露。
保护患者隐私
采集血培养标本前，应向患者充分说明采集的目的、方法、风险和注意事项，确保患者知情同意。
知情同意
在采集血培养标本和处理过程中，应采取必要的措施保护患者隐私，防止信息泄露和不当使用。
隐私保护
确保患者的合法权益得到保障，如出现侵犯权益的情况，患者有权进行维权。
6治疗药物监测TDM与给药方案
格鲁米特 甲丙氨酯 甲喹酮 奎尼丁 磺胺嘧啶 磺胺异噁唑 水杨酸盐 丙咪嗪
甲苯磺丁脲
二 血药浓度与药理效应
对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物 的受体部位的浓度呈正比 直接测定受体部位的浓度最理想，但有难度 通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够反映了药物 在受体部位的浓度 药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性 药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性
重复一点法使用条件 试验剂量为第一、二次给药 血管外给药，应于消除相采血 药物分析务必准确 病人个体情况影响K和Vd，继而影响结果
3.3 肾衰时的用药方案
对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功 能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2 显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避 免毒性反应。 肾功能指标：肌酐清除率
多剂量给药的药物谷浓度
Trough Concentration
最低中毒浓度 Cmax AUC 最低有效浓度 谷浓度
Tmax
看得到的TDM临床意义
通过苯妥英钠TDM和个体给药方案，使癫痫 发作的控制率从47％：提高到74％ 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时， 中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后； 中毒率控制在5％以下
实现给药方案个体化的要素
获得正确的血药浓度监测数据
建立专属、灵敏和准确的测定方法 Trough concentration，不测经时变化 监测方法快速、简便、准确 掌握正确的采样时间和采样方法 及时测定，及时报告（时效性）
对血药浓度数据作出正确的解释和评价
给药途径、剂型、剂量 病人生理和病理因素、合并用药、食物
中毒范围
最大耐受浓度
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
治疗药物监测的工作流程(精)
2. 药动学资料的掌握
分类
健康人的参 数 各项药动学参数
内容
病态时的参 数 生理变化时 的参数
特殊环境下 的参数
各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、 发热时、血透时的参数 年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数
固 相 萃 取 柱 示 意 图
固相萃取一般流程
四、数据处理
1. 数据处理的重要性
单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓 度数值进行进一步的分析处理
2. 数据处理的办法
①
建立个体化给药方案
浓度是否达到治疗范围、中毒水 平，病人的依从性
测定结果和参考范围 根据血浓度，应用药动力学原理和 群体药动学参数，估算个体药动力 学参数，再结合病人的生理、病情 特点，对给药方案进行评价或合理 设计
取样注意事项
⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置 过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。
测定
测定对象： 1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（ 环孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过 滤法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（ NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米
固相萃取 --- 原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料 （固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异 --- 固相萃取柱及固相萃取装置 --- 流程：Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药 物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱 性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲 洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样 冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。 ---特点：萃取率高、本底干净、重复性好。
07体内药物检测与药品检验方法-药物分析
在杂质可获得的情况下，对于含量 测定，试样中可加入杂质或辅料，考察 测定结果是否受干扰，将含有杂质或降 解产物的试样进行测定，与另一个经验 证了的或药典方法比较结果。
检验方法验证>>
四、检测限 检测限系指试样中被测物能被检测出的
最低量。常用的方法如下。 1．目视法 用已知浓度的被测物，试验出能被可靠
解产物、辅料等)可能存在下，采用的 方法能准确测定出被测物的特性。
检验方法验证>>
1．鉴别反应 应能与可能共存的物质或结构相似化
合物区分。不含被测成分的样品，以及 结构相似或组分中的有关化合物，均应 呈负反应。
检验方法验证>>
2．含量测定和杂质测定 色谱法和其他分离方法，应附代表性
图谱，以说明专属性。图中应标明诸成 分的位置，色谱法中的分离度应符合要 求。
（1）血浆的制备
将采取的血液置含有抗凝剂（如：肝素、草 酸盐、枸橼酸盐、EDTA、氟化钠等）的试管中， 混合后，以2500～3000rpm离心5~10min使与血 细胞分离，分取淡黄色的上清液即为血浆。
药物分析>>体内药物分析
（2）血清的制备 P？
贮藏采取血样后，应及时分离血浆或血清，并最好立
即进行检测。如不能立即测定时，应根据药物在血样 中的稳定性及时处置止于具塞玻璃试管或EP管中密塞 保存。短期保存时置冰箱（4℃）中，长期保存时要在 冷冻橱（库）（－20℃）中冷冻保存。 。
放射免疫的灵敏度最高，是在生物样品中加 入理化性质、免疫学特性和待测物相同的经放射 性性同位素标记的待测物，将该待测物与特异性 的抗体结合，用测量放射性的方法测量并计算结 合部分与游离部分的比值，从而确定待测物的量。
血药浓度计算公式
血药浓度计算公式1. 给药剂量（D）是指药物在一次或多次给药过程中所使用的药物总量。
常用单位包括毫克（mg）、克（g）、微克（μg）等。
2. 分布容积（V）是衡量药物在体内分布情况的指标，表示药物在体内分布的范围和程度。
它是一个历经权衡的参数，受到药物分子大小、脂溶性、蛋白结合率等因素的影响。
分布容积越大，说明药物在体内的分布范围越广，反之则分布范围较小。
常见单位包括升（L）、升/千克（L/kg）等。
需要注意的是，血药浓度计算公式只适用于服用和静滴给药方式，对于其他给药方式如肌肉注射、皮下注射等需要做适当的修正。
在一些特殊情况下，需要对血药浓度进行修正，常见的修正公式包括：1.修正曲线下面积（AUC）修正曲线下面积是表示一段时间内药物浓度变化的总体积，常表示为小时*浓度（小时*mg/L）。
它可以用来评估药物的总体暴露程度，通过计算AUC可以得到药物的清除量、半衰期等重要信息。
2.稳态血药浓度计算稳态血药浓度是指在给药一段时间后，药物浓度的平衡状态。
可以通过计算给药速率（R）和消除速率（k）来估算稳态浓度（C_ss）。
公式为C_ss = R / k。
3.血透清除率计算对于需要进行血液透析的患者，需要考虑透析对药物清除的影响。
透析清除率（Cl_hd）可以通过计算透析液中的药物浓度和透析液流速来估算。
公式为Cl_hd = (C_pre - C_post) × Q_hd / C_pre。
以上是血药浓度计算的一些基本公式和修正公式，根据具体的药物、给药方案和测试需求，可能需要结合其他的参数和修正因素来进行计算。
同时，为了准确计算血药浓度，还需要及时采样、准确测量和标定仪器，以保证实验结果的准确性和可靠性。
cl-的检验方法
cl-的检验方法
1. 血液采样：通过采集不同时间点的血液样本，测定药物或物质在血液中的浓度，绘制药时曲线。
根据曲线下面积（AUC）和消除半衰期（t1/2）等参数，可以计算出 CL。
2. 尿液采样：收集不同时间点的尿液样本，测定药物或物质在尿液中的浓度。
通过计算尿液中排泄的药物量，并结合时间和尿液体积，可以估算出 CL。
3. 放射性同位素标记：将放射性同位素标记的药物或物质给予受试者，然后通过检测排泄物（如尿液、粪便）中的放射性同位素活性，计算出药物或物质的清除率。
4. 稳定同位素标记：使用稳定同位素标记的药物或物质，通过质谱或其他分析技术检测排泄物中的稳定同位素丰度，从而计算出药物或物质的清除率。
5. 高效液相色谱法（HPLC）：利用 HPLC 技术分析血液或尿液中的药物浓度，结合采样时间和体液体积，可以计算出 CL。
6. 气相色谱法（GC）：适用于分析挥发性药物或物质，通过 GC 技术检测血液或尿液中的药物浓度，进而计算出 CL。
需要注意的是，具体的 CL 检测方法会根据药物或物质的特性、实验目的以及实验室的设备和技术条件而有所不同。
在进行 CL 检测时，应选择适当的方法并严格按照实验操作规程进行，以确保结果的准确性和可靠性。
抗菌药物治疗药物监测
治疗药物监测的目的
给药方案个体化 提高药物疗效 避免或减少毒副反应 为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据
5
下列情况可进行TDM
1.治疗指数低的药物 2.具有非线性动力学特征的药物 3.治疗作用与毒性反应难以区分的药 4.肝肾功能不全者 5.合并用药
6
目前临床开展TDM的药物分类
免疫抑 制剂
• Cmax (血药峰浓度) • Tmax (达峰时间) • AUC24h (药时曲线下面积) • T1/2 (半衰期) • V (表观分布容积) • CL (清除率)
抗菌药物的药效动力学参数
Pharmacodynamic (PD)：考察抗菌药的浓度与抗菌效应的关系。 MIC ：最低抑菌浓度 MBC：最低杀菌浓度 PAE：抗生素后效应 MPC：防耐药突变浓度
万古霉素血药浓度目标值
谷浓度
峰浓度
• 10-20ug/mL
• 对复杂性感染（心 内膜炎、骨髓炎、 脑膜炎、医院获得
性肺炎）推荐1520ug/mL
• 20-40ug/mL
＜10ug/mL：耐药风险增加 ＞20ug/mL：肾毒性风险增加
2018年我院572例万古霉素监测回顾性分析
谷浓度 ＜10μg/mL 10-15μg/mL 15-20μg/mL ＞20μg/mL
综合因素考虑 血药浓度、感染靶组织浓度、药敏结果、免疫功能、蛋白结合率等
检测方法的创建及标准化 新检测方法的建立、方法学验证及质量控制、中心实验室
计算机模拟仿真技术应用于TDM临床实践中 PK/PD研究应用于抗菌药物TDM
确定适应症、治疗范围和中毒浓度靶值
二、PK/PD研究应用于抗菌药物 治疗药物监测
采集患者信息
• 患者血药谷浓度 采血时间：稳态谷浓度 • 患者基本信息 性别、年龄 肾功能（内生肌酐清除率） 感染部位、感染严重程度 病原学和药敏试验（MIC） 目前给药方案 合并用药