急性淋巴细胞白血病患儿GSTP1及MTHFR基因多态性对大剂量甲氨蝶呤不
儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中应用大剂量甲氨蝶呤的不良反应分析
儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中应用大剂量甲氨蝶呤的不良反应分析[摘要]目的：分析儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中应用大剂量甲氨蝶呤的不良反应发生率。
方法：急性淋巴细胞白血病儿童患者70例为研究样本，2017.06~2019.01为样本收集时间，密封信封抽选分组，对照组/35（小剂量甲氨蝶呤治疗），实验组/35（大剂量甲氨蝶呤），对比患者（1）不良反应发生率；（2）血药浓度。
结果：（1）不良反应发生率：对比对照组，实验组患者不良反应发生率有显著降低趋势，（P＜0.05）；（2）用血药浓度：实验组相较对照组，患者血药浓度数据有明显差异性，（P＜0.05）。
结论：儿童急性淋巴细胞白血病治疗当中应用大剂量甲氨蝶呤药物，药物疗效显著，同时治疗安全性高，有临床应用价值。
[关键词]儿童急性淋巴细胞白血病；大剂量甲氨蝶呤；不良反应引发患儿出现急性淋巴细胞白血病原因，多与患儿接触辐射物质以及家族遗传有关。
当患儿出现急性淋巴细胞白血病时，易出现骨髓造血功能抑制、贫血、脾脏肿大、头痛、呕吐以及发热等，威胁患儿生命安全。
因此，应当积极进行治疗。
本研究对2017.06~2019.01期间，70例急性淋巴细胞白血病儿童患者进行对比分析，探究儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中应用大剂量甲氨蝶呤的不良反应发生率价值，详情如下。
1、研究对象和方法1.1研究对象在2017.06~2019.01样本时间段内，急性淋巴细胞白血病儿童患者70例为研究样本，纳入标准：（1）患儿家属了解研究意义。
（2）本院伦理委员会批准并执行。
（3）患儿均临床诊断为急性淋巴细胞白血病。
排除标准：（1）多种慢性疾病、肾功能异常患儿。
（2）治疗配合度不佳患儿。
（3）临床资料不完善患儿。
对照组/35（小剂量甲氨蝶呤），实验组/35（大剂量甲氨蝶呤）。
对照组，42.86%男患儿（15/35），57.14%女患儿（20/35），年龄1~10岁，平均（5.50±0.12）岁；实验组，48.57%男患儿（17/35），51.43%女患儿（18/35），年龄2~10岁，平均（6.00±0.13）岁，P＞0.05。
急性淋巴细胞白血病患儿 MTHFR 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗后
２ ５ １ ］ ．广东 医学 ， ２ ０ １ ４ ，
３ ５ （ ９ ） ：１ ３ ９ ７—１ ３ ９ ９ ．
［ ２ ］ 徐湘民 ， 张新华 ， 陈荔丽 ， 等． 地 中海贫血预 防控制操作指 南
（ 收稿 日期 ： ２ ０ １ ４—０ ９—１ ７ 编辑 ： 林 培德）
急 性 淋 巴细 胞 白血 病 患 儿 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ基 因多 态 性 与 大 剂 量 甲氨蝶 呤化 疗 后 不 良反 应 的关 系 冰
伍 艳 鹏 ，贺湘玲 ，邹 润英 ，李婉 丽 ，田 鑫 ，邹 惠 ，游亚 兰 ，刘 华 ，朱 秀娟
学， ２ ０ １ ０ ，１ ８ （ ４ ） ：８ ２ ２—８ ２ ５ ．
［ ９ ］ 喻晶 ， 刘美 菊 ， 刘晓翌 ，等．采用 ＲＯ Ｃ曲线评 价 Ｂ珠 蛋 白生 成 障碍性贫血杂 合子 血液学 指标诊 断价值 ［ Ｊ ］ ．国际 检验 医 学杂志 ， ２ ０ １ ２， ３ ３ （ ５ ） ： ５ ３ ０— ５ ３ ４ ． ［ １ Ｏ ］姚莉琴 ， 邹 团标 ， 杨 发斌 ，等．用 Ｒ Ｏ Ｃ曲线评 价血液 学指标 在儿童地 中海 贫血 中 的筛查 价值 ［ Ｊ ］ ．国际 检验 医学 杂志 ，
参 考 文 献
［ １ ］ 林金 端 ， 李介华 ， 朱振杰 ，等．Ｒ Ｏ Ｃ曲线评价红细胞参数在早
ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ—ｉ ｎ ｈ ｅ ｉ ｆ ａ ｔ ａ ｎ ｅ ｅ ｏ ｆ ｂ ｏ ｔ ｈ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｓ 『 Ｊ ］ ．Ｃ ｏ ｍｍ ｕ ｎ ｉ ｔ ｙ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ， ２ ０ ０ ８， １ １ （ ３ ） ：１ ２ ９—１ ３ ４ ．
急性淋巴细胞白血病患儿 ATIC 和 GSTP1基因多态性与甲氨蝶呤血浆浓度及不良反应的关系
急性淋巴细胞白血病患儿 ATIC 和 GSTP1基因多态性与甲氨蝶呤血浆浓度及不良反应的关系郑恒;丁水平;魏盈盈;张柳青;胡群;刘爱国;刘双又【摘要】Objective To investigate the association of genetic polymorphisms of ATIC and GSTP1 with plasma concentrations and adverse reactions of high-dose methotrexate( HD-MTX)in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods A total of 70 peripheral blood samples were obtained from ALL children for extraction of genome DNA.The gene polymorphisms of ATIC T26293C and GSTP1 A313G locus were examined by using PCR and direct sequencing.Enzyme multiplied immunoassay technique(EMIT)was employed to determine the plasma concentration of MTX in 48 h.Clinical data of patients were collected during HD-MTX chemotherapy,and the adverse reactions were statistically analyzed.The associations of ATIC and GSTP1 genotypes with MTX plasma concentration and adverse reactions were investigated. Results There were genetic polymorphisms at the SNP of ATIC T26293C and GSTP1 A313G.At the SNP of ATIC T26293C,the percentages of TT, CT and CC genotypes in ALL children were 4.35%,39.13% and 56.52%,respectively,and the frequencies of T and C alleles were 23.91% and 76.09%.At the SNP of GSTP1 A313G,the percentages of AA,GA and GG genotype were68.57%,28.57%and 2.86%,respectively,in ALL children. The frequencies of A and G alleles were 82. 86% and 17. 14%,respectively. No statistically significant difference was found in the ratio of blood MTX concentration toMTX dose at 48 h between children with different genotypes(P>0.05).In the GSTP1 A313G site,genotypes that induced the gastrointestinal reactions in the order from low to high were AA,GA,GG,and there was a significant association between gene polymorphism and gastrointestinal side effects(P<0.05).In the GSTP1 A313G site,genotypes that induced myelosuppression in the order of low to high were GG,AA, GA,and a significant association was noted between gene polymorphism and myelosuppression(P<0.05). Conclusion There are significant associations between GSTP1 A313G polymorphism and gastrointestinal side effects or myelosuppression after HD-MTX chemotherapy in ALL children.%目的：探讨急性淋巴细胞白血病（ ALL）患儿氨基咪唑氨甲酰转移酶（ ATIC）、谷胱甘肽S-转移酶 P1（GSTP1）基因多态性与使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化学治疗（化疗）期间的血浆浓度及不良反应的关系。
急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨喋呤化疗后不良反应观察及其防治
急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨喋呤化疗后不良反应观察
及其防治
徐婷
【期刊名称】《浙江医学》
【年(卷),期】2002(24)12
【摘要】@@大剂量甲氨喋呤(HDMTX)化疗是小儿急性淋巴细胞白血病庇护所防治及全身巩固治疗的重要措施，但HDMTX的毒副作用影响了化疗的顺利进行。
为此我们对11例急性淋巴细胞白血病患儿52例次HDMTX化疗所致的不良反应进行观察并对其防治对策进行分析，报道如下。
……
【总页数】2页(P742-743)
【作者】徐婷
【作者单位】321000 金华市中心医院儿科
【正文语种】中文
【中图分类】R552
【相关文献】
1.急性淋巴细胞白血病患儿 MTHFR 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗后不良反应的关系 [J], 伍艳鹏;贺湘玲;邹润英;李婉丽;田鑫;邹惠;游亚兰;刘华;朱秀娟
2.大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病不良反应观察及护理 [J], 白丽敏;刘雪晶;辛翠娟
3.大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病不良反应观察及护理 [J], 白丽敏;
刘雪晶;辛翠娟
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5.混合维生素制剂治疗淋巴瘤患儿大剂量甲氨喋呤化疗后口腔溃疡的效果观察 [J], 宋伟娜
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大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病
大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病（ALL）是小儿时期最常见的恶性肿瘤性疾病，近30年来，ALL的治疗发展迅速，长期无事生存率（EFS）明显提高，而巩固及维持疗的主要药物甲氨蝶呤（MTX）更是受到更多的观注。
作为预防髓外白血病及白血病复发的重要药物，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）已经被肿瘤治疗广泛接受，本文对HDMTX的药理、副作用、亚叶酸钙解救及进展作简略综述。
标签：大剂量甲氨蝶呤；急性淋巴细胞性白血病；儿童；髓外白血病1儿童急性淋巴细胞性白血病治疗现状白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，1.0 g/m2称为HDMTX，不同剂量MTX进入细胞膜的方式有差异，形成的MTXPG聚集量和链长度也不同。
2.2.1不同浓度下细胞膜对MTX转运方式不同有试验证实[3]MTX胞外浓度20 μmol/L时，药物可直接由血扩散方式进入细胞内，并抑制游离MTX由胞内向胞外流动，克服由于RFC功能下降引起的耐药，另外，这一浓度可抑制DHFR 的代偿增高，因此HDMTX会明显增高细胞内MTX浓度。
Evans等报道[4-5]在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度>16 μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。
2.2.2 HDMTX增加MTXPG的形成尽管有体外试验表明[6]使用低浓度MTX长时间暴露的方式可以达到相应有效的胞内浓度，但在Synold等所作[4]体内试验中，证实HDMTX治疗中MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比小剂量MTX多，说明长链MTXPG是由于高血浆浓度所致，而不是长时间暴露所致，这一点对T系ALL和高危B系ALL进行HDMTX治疗的有指导意义。
Gajjar等报告[7]诱导治疗8 d内外周血肿瘤细胞是否消失与EFS明显相关。
基于此认识，Masson等[8]在初诊ALL患儿入院后，先不进行常规的缓解诱导治疗，而是随机给予96 h HDMTX或小剂量MTX的单个药物治疗，结果发现HDMTX组患者外周血肿瘤细胞数在24 h内减少，并且4 d内完全清除；此外还发现DNA合成的抑制程度与长链MTXPG数量有关，从而证实了胞外MTX浓度和抗白血病效应呈正相关。
在儿童急性淋巴细胞白血病中大剂量甲氨蝶呤药物毒性与基因多态性的相关性研究进展
综述㊀㊀收稿日期:２０１９－１０－２２㊀㊀作者单位:中国医科大学附属盛京医院小儿血液科ꎬ辽宁沈阳１１０００４㊀∗通信作者㊀㊀ＤＯＩ:１０.１４０５３/ｊ.ｃｎｋｉ.ｐｐｃｒ.２０２００６０２０在儿童急性淋巴细胞白血病中大剂量甲氨蝶呤药物毒性与基因多态性的相关性研究进展孟㊀岑ꎬ卢雨昕ꎬ徐㊀刚∗ꎬ郝良纯㊀㊀[摘㊀要]㊀急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)是儿童最常见的恶性肿瘤ꎮ大剂量ＭＴＸ是ＡＬＬ治疗中最常用的药物之一ꎬ但治疗过程中常常产生如溃疡性口炎㊁恶心㊁发热和白细胞减少等不良反应ꎮ现有研究指出ꎬ相关基因通过影响药物代谢酶㊁靶点㊁转运体的表达ꎬ进而影响ＭＴＸ的代谢ꎮ本文对可能影响ＭＴＸ代谢的多种基因是否可以准确预测出ＭＴＸ治疗的不良反应进行综述ꎮ[关键词]㊀急性淋巴细胞白血病ꎻＭＴＸꎻ基因多态性ꎻ不良反应Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅａｎｄｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ㊀ＭＥＮＧＣｅｎꎬＬＵＹｕ￣ｘｉｎꎬＸＵＧａｎｇ∗ꎬＨＡＯＬｉａｎｇ￣ｃｈｕｎ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＨｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬＳｈｅｎｇｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ(ＡＬＬ)ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ.Ｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡＬＬꎬｗｈｉｃｈｏｆｔｅｎｐｒｏｄｕｃｅｓａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬｓｕｃｈａｓｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｓｔｏｍａｔｉｔｉｓꎬｎａｕｓｅａꎬｆｅｖｅｒａｎｄｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ.Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｐｏｉｎｔｏｕｔｔｈａｔｔｈｅｒｅ￣ｌａｔｅｄｇｅｎｅｓａｆｆｅｃｔｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆＭＴＸｂｙｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｎｚｙｍｅｓꎬｔａｒｇｅｔｓａｎｄｔｒａｎｓ￣ｐｏｒｔｅｒ.ＩｔｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｈｅｔｈｅｒｍｕｌｔｉｐｌｅｇｅｎｅｓｗｈｉｃｈａｆｆｅｃｔｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆＭＴＸｃａｎａｃｃｕｒａｔｅｌｙｐｒｅ￣ｄｉｃｔｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆＭＴＸｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａꎻＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅꎻＧｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎻＡｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ０㊀引言急性淋巴细胞白血病(ＡｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａꎬＡＬＬ)是儿童最常见的恶性肿瘤ꎬ占儿童所有恶性肿瘤的３０％ꎮ在过去２０年中ꎬ随着儿童ＡＬＬ特异性化疗的进展ꎬ所有患者的生存率都有了显著提高ꎬ约９０％的儿童生存超过５年ꎮ甲氨蝶呤(ＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅꎬＭＴＸ)是一种抗叶酸化疗药物ꎬ能显著降低白血病的复发率ꎮ然而ꎬＭＴＸ治疗往往会因为引起毒性而减少剂量或停止治疗ꎮ目前ꎬ可通过检测ＭＴＸ血药浓度ꎬ调整亚叶酸钙的解救剂量和次数ꎬ直到ＭＴＸ浓度在安全范围内ꎮ在实际治疗中ꎬ相同ＭＴＸ剂量的不同患者中ꎬ出现的药物毒副反应及ＭＴＸ血药浓度是因人而异的ꎮ研究表明ꎬＭＴＸ代谢酶的相关基因可通过影响ＭＴＸ的代谢过程ꎬ进而影响其不良反应及血浆浓度ꎮ因此ꎬ治疗前检测ＭＴＸ代谢相关酶的基因型ꎬ准确预测ＭＴＸ治疗的不良反应程度ꎬ对ＡＬＬ患者是非常有益的[１]ꎮ１㊀ＭＴＸ代谢过程及相关酶的作用ＭＴＸ是二氢叶酸还原酶(ＤＨＦＲ)的竞争性抑制剂ꎮ其结构与生理性叶酸相似ꎬ可以通过还原叶酸载体(ＲＦＣ１)介导[也称为溶质载体家族１９成员１(ＳＬＣ１９Ａ１)转运蛋白]ꎬ主动转运进入细胞ꎬ进入细胞后可直接以原形与二氢叶酸还原酶(ＤＨＦＲ)及其他靶酶结合ꎬ从而抑制ＤＨＦＲ的功能ꎮ在细胞内ꎬＭＴＸ在多聚谷氨酰胺合成酶(ＰｏｌｙｇｌｕｔａｍｙｌｓｙｎｔｈｅｔａｓｅꎬＦＰＧｓ)的作用下被转换成活性形式的多聚谷氨酸形式(ＭＴＸ￣ＰＧｓ)ꎬ保留在肝脏及骨髓前身物质及成纤维细胞中ꎬ这个过程能被γ￣谷氨酰基水解酶(ＧＧＨ)逆转ꎬ后者能催化γ￣多聚谷氨酸的去除ꎬ从而推进ＭＴＸ流出细胞ꎮＭＴＸ￣ＰＧ与ＤＨＦＲ的结合力更强ꎬ且解离速度更慢ꎬ竞争性抑制ＤＨＦＲ的能力更强ꎬ从而抑制ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成ꎮ此外ꎬ其能抑制将ｄＵＭＰ转化为ｄＴＭＰ的胸苷酸合成酶(ＴＹＭＳ)ꎬ从而提供另一种抑制ＤＮＡ和ＲＮＡ合成的途径ꎬ故ＭＴＸ可以通过原形及ＭＴＸ￣ＰＧ的形式抑制嘌呤的合成过程ꎬ造成细胞死亡ꎬ从而产生抗肿瘤作用ꎮＭＴＸ是通过不同的转运体向细胞外转运的途径从生物体中排出ꎬ使ＭＴＸ代谢ꎬ从而降低ＭＴＸ的有效水平ꎮＭＴＸ通过转运体家族(ＡＴＰ￣ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｅꎬＡＢＣ)流出细胞ꎬ其中ＡＢＣＣ１￣４及ＡＢＣＧ２在ＭＴＸ流出细胞时发挥了主要作用ꎮ２㊀ＭＴＸ的不良反应ＭＴＸ已广泛应用于大多数恶性血液病的化疗方案中ꎮＭＴＸꎬ尤其是高剂量ＭＴＸ(ＨＤ￣ＭＴＸ)作为目前儿童ＡＬＬ治疗方案的主要组成部分ꎬ与临床治疗成功显著相关ꎮ同时ꎬＨＤ￣ＭＴＸ可能引起毒性ꎬ导致应用剂量减少或治疗中断ꎬ危及生存ꎮＭＴＸ的不良反应体现在各个系统中ꎬ报道较多的ＭＴＸ(包括大剂量ＭＴＸ和ＭＴＸ缓解维持治疗)不良反应是溃疡性口炎㊁恶心㊁发热和白细胞减少ꎮＭＴＸ的其他不良反应按各器官系统表现如下:消化系统ꎬ牙龈炎㊁咽炎㊁口腔炎㊁厌食症㊁恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁胃肠溃疡和出血㊁肠炎㊁胰腺炎㊁肝功能异常等ꎻ骨髓抑制ꎬ血小板减少㊁贫血㊁白细胞减少㊁中性粒细胞减少等ꎻ泌尿系统ꎬ肾功能异常㊁蛋白尿等ꎻ心血管系统ꎬ心包炎㊁心包积液㊁低血压㊁血栓栓塞事件等ꎻ中枢神经系统ꎬ头痛㊁嗜睡㊁视力模糊等ꎮ由于化疗药物引起的毒副作用导致化疗暂停或终止ꎬ可使ＡＬＬ复发或死亡增加ꎮ同时ꎬ临床研究显示ꎬ不同个体使用相同剂量ＭＴＸ出现的临床疗效及毒副反应各不相同ꎬ治疗过程中药物对人体的疗效和毒副反应的严重程度很难预测ꎬ会导致排泄延迟的患儿出现严重的毒副反应ꎮ有研究表明ꎬＭＴＸ在药代动力学㊁有效性和毒性方面存在个体差异ꎬ提示可能有一些潜在的基因靶点影响ＭＴＸ的药代动力学和药效学[２]ꎮＭＴＸ在细胞内代谢过程复杂ꎬ有一系列代谢关键酶及转运蛋白ꎬ其基因多态性极可能是造成毒副作用差异的重要原因ꎮ３㊀ＭＴＸ代谢酶的药物遗传学药物遗传学是研究药物代谢途径中遗传基因差异的学科ꎬ主要研究药物代谢酶㊁靶点㊁转运体的遗传变异及其相互作用如何产生特定的药物相关表型ꎮ常见的遗传变异有单核苷酸多态性(ＳＮＰｓ)㊁拷贝数变异㊁基因组的小插入和缺失ꎮＭＴＸ治疗的临床结果是由许多影响ＭＴＸ药代动力学和药效学的基因产物的相互作用所决定ꎮ此外ꎬ遗传信息通常用于个性化药物选择和剂量ꎮ多项研究均表明ꎬ编码膜内或膜外转运蛋白的基因中的ＳＮＰｓ与ＭＴＸ的药代动力学㊁毒性和临床疗效的个体间差异有关ꎮ目前ꎬ用于评估ＭＴＸ治疗的有效性及不良反应的常见基因:ＭＴＨＦＲ㊁ＴＹＭＳ㊁ＡＴＩＣ㊁ＡＭＰＤ￣１㊁ＩＴ￣ＰＡ㊁ＭＴＲ㊁ＭＴＲＲ等ꎮ３ １㊀ＭＴＨＦＲ基因㊀亚甲基四氢叶酸还原酶(ＭＴＨＦＲ)是参与叶酸循环的重要酶ꎮＭＴＨＦＲ催化５ꎬ１０￣甲基戊二氢叶酸(５ꎬ１０￣ＣＨ２￣ＴＨＦ)不可逆地转化为５￣甲基四氢叶酸(５￣ＣＨ￣ＴＨＦ)ꎬ前者是嘌呤和胸腺嘧啶的合成所需ꎬ后者为同型半胱氨酸在ＭＴＸ的作用下甲基化生成蛋氨酸的甲基供体ꎬ这是蛋白质合成和核酸甲基化所必需的[３￣５]ꎮ由于ＭＴＨＦＲ活性的改变ꎬ叶酸的减少可能使恶性和非恶性细胞对ＭＴＸ的反应产生显著影响ꎮ因此ꎬ５ꎬ１０￣ＣＨ２￣ＴＨＦ转化为５￣ＣＨ２￣ＴＨＦꎬ随后在胞内叶酸池中进行修饰ꎬ可能会增加ＭＴＸ的毒性效应ꎮＤｅｎ等[６]研究了３５例新诊断为ＡＬＬ的患者ꎬ结果ＭＴＨＦＲ６７７Ｃ>Ｔ多态性与血浆ＭＴＸ水平无显著相关性ꎮ近年来ꎬ研究主要集中在２种单核磷酸多态性上:６７７Ｃ>Ｔ(ｒｓ１８０１１３３)和１２９８Ａ>Ｃ(ｒｓ１８０１１３１)ꎮＹａｏ等[７]纳入了１７项研究(２００７－２０１６年发表的队列研究ꎬ共纳入２１３３例患者)进行了Ｍｅｔａ分析ꎬ研究没有观察到ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ基因多态性与ＭＴＸ治疗后不良反应的发生有任何相关性ꎮＷａｎｇ等[８]的研究中指出ꎬ与ＭＴＨＦＲ￣６７７ＣＣ和ＭＴＨＦＲ￣６７７ＣＴ相比ꎬＭＴＨＦＲ￣６７７ＴＴ基因携带者ＭＴＸ相关的不良反应报告更多ꎮＹａｎｇ等[９]阐述了ＭＴＨＦＲ６７７Ｔ突变与肝脏毒性显著相关ꎬ而Ａ１２９８Ｃ仅与皮肤毒性(黏膜炎)相关ꎮＬｏｐ￣ｅｚ￣Ｌｏｐｅｚ等[１０]研究结果显示ꎬＣ６７７Ｔ和Ａ１２９８Ｃ突变与儿童使用ＨＤ￣ＭＴＸ的毒副作用相关性较低ꎮＵｍｅｒｅｚ等[１１]总结了１３篇选定的文献ꎬ分析了６７７Ｃ>Ｔ多态性与ＭＴＸ毒性之间的关系ꎮ其中ꎬ只有５项研究发现其与毒性显著相关ꎬ但结果相反ꎬ３项研究认为ꎬＴ变异等位基因与毒性风险的增加相关[１２￣１４]ꎬ而另外２项研究认为ꎬ其与风险的降低相关[１５￣１６]ꎮ在选择的１３篇文献中ꎬ１０篇讨论了１２９８Ａ>Ｃ多态性与ＭＴＸ诱导毒性的关系ꎮ其中ꎬ只有３项研究发现两者之间存在相关性ꎬ但效果存在矛盾ꎮ考虑到相反的结果ꎬ几乎没有研究发现这种多态性与ＭＴＸ诱导的毒性之间有显著的关联ꎮ而Ｚｈｕ等[１７]的Ｍｅｔａ分析研究表明ꎬＭＴＨＦＲ６７７Ｔ多态性与ＭＴＸ毒性(特别是黏膜炎)有关ꎬ未发现ＭＴＨＦＲＡ１２９８Ｃ多态性在预测ＭＴＸ毒性风险中起作用ꎮＣｈｏｉ等[１８]研究表明ꎬＭＴＨＦＲ６７７Ｃ>Ｔ多态性是预测ＭＴＸ相关血液毒性的独立标志物ꎮ结果显示ꎬ除了血清ＭＴＸ水平以外的其他因素在ＭＴＸ毒性方面亦发挥作用ꎬ且ＭＴＸ的肝毒性和口腔黏膜炎与血清中ＭＴＸ水平无关ꎮＸｕ等[１９]研究了１０９例应用大剂量ＭＴＸ治疗的患者ꎬ结果提示ꎬ在ｒｓ１８０１１３３基因型ＴＴ中ꎬ重度肝毒性或黏膜炎的发生率更高ꎬ等位基因Ｔ使严重肝毒性和黏膜炎的风险分别增加了１ ９８倍和２ ０６倍ꎬ但没有发现其与血液毒性及肾毒性存在相关性ꎮ３ ２㊀ＴＹＭＳ基因㊀胸苷酸合成酶(ＴＹＭＳ)催化脱氧尿嘧啶核苷酸(ｄＵＭＰ)甲基化生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸(ｄＴＭＰ)ꎬ抑制ＴＹＭＳ可导致脱氧胸苷三磷酸(ｄＴＴＰ)耗竭ꎬ从而导致染色体断裂和细胞死亡ꎮ因此ꎬＴＹＭＳ是治疗急性淋巴细胞白血病的关键酶ꎬ是ＭＴＸ最重要的靶点之一ꎮ在ＴＹＭＳ基因中存在多种多态性ꎬ包括ｒｓ３４７４３０３３㊁ｒｓ２８５３５４２和ｒｓ３４４８９３２７ꎮ多态性ｒｓ３４７４３０３３是在ＴＹＭＳ５ᶄ￣非翻译区(５ᶄ￣ＵＴＲ)中有２８个碱基的可变数目的串联重复序列(ＶＮＴＲ)ꎮ通过观察具有３个串联重复序列(３Ｒ)㊁２个串联重复序列(２Ｒ)或杂合基因型(３Ｒ/２Ｒ)的个体ꎬ发现ＶＮＴＲ３Ｒ等位基因比２Ｒ等位基因有更多的ＴＹＭＳ表达[２０]ꎮ单核苷酸多态性(ＳＮＰ)ｒｓ２８５３５４２Ｇ>Ｃ位于ＶＮＴＲ３Ｒ等位基因的第２次重复中ꎮｒｓ２８５３５４２Ｃ等位基因导致增强子破坏ꎬ降低了ＴＹＭＳ表达ꎮ多态性ｒｓ３４４８９３２７是ＴＹＭＳ３ᶄ￣非翻译区(３ᶄ￣ｕｔｒ)中的１个６￣ｂｐ(ＴＴＡＡＡＧ)缺失ꎬｒｓ３４４８９３２７６￣ｂｐ等位基因可能改变ｍＲＮＡ的稳定性ꎬ降低ＴＹＭＳ水平ꎮＷａｎｇ等[２１]对１１８例中国儿童进行研究ꎬ结果表明ꎬＴＹＭＳｒｓ２７９０Ａ>Ｇ多态性的分布具有明显的民族差异ꎬ但不能证明基因型的不同可以导致血液毒性ꎮＯｏｓｔｅｒｏｍ等[２２]对１１２例ＡＬＬ患儿进行研究ꎬ结果提示ꎬＴＹＭＳ６￣ｂｐ缺失和２Ｒ㊁３Ｒ多态性与ＭＴＸ诱导的口腔黏膜炎无关ꎮ３ ３㊀ＤＨＦＲ基因㊀ＭＴＸ进入细胞后ꎬ其主要作用机制是抑制二氢叶酸还原酶(ＤＨＦＲ)ꎬＤＨＦＲ催化二氢叶酸还原为合成胸腺嘧啶和嘌呤所需的四氢叶酸ꎮＤＨＦＲ的多态性可以改变编码酶对叶酸类似物(ＭＴＸ)的亲和力ꎬ导致ＭＴＸ在肿瘤细胞中的有效性不同ꎮＧｅｒｖａｓｉｎｉ等[２３]对４１例ＡＬＬ患儿进行研究ꎬ结果表明ꎬ在６８０Ｃ>Ａ单核苷酸多态性中ꎬ纯合子ＡＡ基因型携带者比ＣＣ/ＣＡ携带者出现更严重的中性粒细胞减少症ꎮＪａｂｅｅｎ等[２４]研究指出ꎬＤＨＦＲ３ᶄ￣ｕｎｒｅｇｉｏｎ(ＵＴＲ)的ｒｓ１６５０７２３Ｔ等位基因与黏膜炎的发生有关ꎮＶｅｊｎｏｖｉｃᶄ等[２５]研究表明ꎬＴ等位基因的存在对肝毒性可能具有保护作用ꎮＫｏｏｍｄｅｅ等[２６]选择了１０５例ＡＬＬ患儿ꎬ研究结果未能证实ＤＨＦＲ８２９Ｃ>Ｔ与ＭＴＸ毒性之间存在联系ꎮ３ ４㊀ＧＧＨ基因㊀谷氨酸水解酶(ＧＧＨ)是一种溶酶体酶ꎬ能够使ＭＴＸ多聚谷氨酸盐(ＭＴＸ￣ＰＧｓ)水解ꎬ并使其再次转变成游离的ＭＴＸꎬ流出细胞外ꎮＧＧＨ的多态性可以通过影响ＭＴＸ活性ꎬ进而影响ＭＴＸ的作用ꎮＧＧＨ基因的启动子区中ꎬ－４０１Ｃ>Ｔ突变可以使ＧＧＨ酶活性增强ꎬ从而加快细胞内ＭＴＸ￣ＰＧｓ的水解速度ꎬ使更多的ＭＴＸ可以流出细胞外ꎮ因此ꎬＣＣ型患者与突变型患者相比ꎬ会因为细胞内ＭＴＸ￣ＰＧｓ的水平更高ꎬ使不良反应发生率更高ꎮＤｅｒｖｉｅｕｘ等[２７]认为ꎬＣＣ型患者发生不良反应的几率高于ＣＴ型和ＴＴ型患者ꎻＧｈｏｄｋｅ￣Ｐｕｒａｎｉｋ等[２８]的研究显示ꎬＴＴ型患者的不良反应发生率更高ꎻ而Ｙａｍａｍｏｔｏ等[２９]的研究则提示ꎬ基因多态性与不良反应之间并无相关性ꎮＫｏｏｍｄｅｅ等[２６]研究纳入１０５例ＡＬＬ患儿ꎬ提示ＧＧＨ￣４０１ＣＴ和ＴＴ基因型与儿童严重白细胞减少症和血小板减少症有关[３０]ꎮＹａｎｇ等[３１]的研究提示ꎮＧＧＨ基因(ｒｓ７１９２３５㊁ｒｓ１０４６４９０３㊁ｒｓ１２６８１８７４)多态性与ＨＤ￣ＭＴＸ相关毒性的发生率无关ꎮ４㊀ＭＴＸ运载体药物遗传学ＭＴＸ的流入/流出机制取决于两个主要的超家族:溶质载体(ＳＬＣ)转运体和ＡＴＰ结合盒(ＡＢＣ)转运体ꎮＭＴＸ主要通过还原叶酸载体１(ＲＦＣ１)介导的主动转运进入细胞ꎬＭＴＸ的外排主要由ＡＢＣ转运体介导ꎮＲＦＣ１的作用是双向的ꎬ但其流动能力低于ＡＢＣ转运体ꎮ此外ꎬ当ＭＴＸ浓度达到２０μｍｏｌ/Ｌꎬ被动扩散可能也发挥了一定作用ꎮ研究ＭＴＸ药代动力学和药效学中转运体的作用ꎬ有助于在所有ＭＴＸ治疗中获得合理的应用ꎮ４ １㊀ＲＦＣ￣１基因㊀ＲＦＣ￣１也称为溶质载体家族１９成员１(ＳＬＣ１９Ａ１)ꎬ是ＭＴＸ的转运载体ꎬ可影响ＭＴＸ的抗肿瘤活性ꎮ人类ＲＦＣ基因位于２１号染色体ｑ２２ ２~ｑ２２ ３ꎬ编码包含５９１个氨基酸的完整膜蛋白ꎮ其中ꎬＧ８０Ａ是一种常见的ＳＮＰꎬ发生在ＲＦＣ￣１基因的第２个外显子中ꎬ可导致精氨酸取代组氨酸ꎮ这种替代可能干扰叶酸和ＭＴＸ进入细胞的转运ꎬ并可能改变转运体的亲和力ꎮＨｅ等[３２]对儿童急性淋巴细胞白血病患者进行Ｍｅｔａ分析ꎬ从７个方面进行研究ꎬ在血小板减少㊁白细胞减少㊁骨髓抑制㊁黏膜炎㊁肝毒性㊁神经毒性㊁血浆ＭＴＸ水平方面未发现与Ｇ８０Ａ多态性存在关联ꎬ最后认为ꎬ在儿童ＡＬＬ中ꎬＲＦＣ１Ｇ８０Ａ多态性不是ＭＴＸ相关毒性的良好标志物ꎮ而在Ｇｒｅｇｅｒｓ等[３３]对丹麦的５００例白血病患儿的研究中ꎬ发现ＲＦＣ８０ＡＡ患者骨髓毒性更高ꎬ试验中其血小板最低点明显低于ＧＡ/ＧＧ组ꎻ而ＧＧ组的肝脏毒性更大ꎮＫｏｔｎｉｋ等[３４]的实验表明ꎬ在另一种基因多态性ｒｓ２８３８９５８中ꎬｒｓ２８３８９５８ＴＴ基因型患者比携带至少１个Ｃ等位基因的患者发生黏膜炎的可能性更高ꎮ４ ２㊀ＡＢＣ转运蛋白相关基因㊀ＭＴＸ通过细胞外排转运体从细胞中清除ꎬ不仅通过有机阴离子转运体ꎬ还通过ＡＴＰ结合盒(ＡＢＣ)转运体ꎬ其中ＡＢＣ转运蛋白可分为８个亚家族(ＡＢＣＡ￣ＡＢ￣ＣＧ)ꎮ４ ２ １㊀ＡＢＣＢ１基因㊀ＡＢＣＢ１基因编码Ｐ￣糖蛋白１ꎬ缩写为Ｐ￣ｇｐ１或Ｐｇｐ１ꎬ具有跨膜渗透泵的作用ꎬ表达在肠上皮细胞顶膜㊁肝细胞㊁肾近端小管和血脑屏障的内皮细胞ꎮＧｒｅｇｅｒｓ等[３５]提出ꎬ在丹麦人群中ꎬＡＢＣＢ１１１９９Ｇ>Ａ变异与ＭＴＸ在儿童所有治疗中的疗效和毒性显著相关ꎮＲａｍíｒｅｚ￣Ｐａｃｈｅｃｏ等[３６]对墨西哥患儿进行的一项研究表明ꎬＡＢＣＢ１ｒｓ１０４５６４２处的ＣＣ纯合子出现血浆中高ＭＴＸ水平和白细胞减少的风险较低ꎮ此外ꎬ在黎巴嫩的一项研究中ꎬ中性粒细胞减少症与ＡＢＣＢ１ｒｓ１０４５６４２和ｒｓ１１２８５０３的变异等位基因携带者之间存在显著的统计学关联[３７]ꎮＬｉｕ等[３８]对３２２例中国患儿进行研究ꎬ结果表明ꎬ与ＴＴ基因型患者相比ꎬＡＢＣＢ１ｒｓ１１２８５０３Ｃ等位基因的患者在接受ＨＤ￣ＭＴＸ治疗后发生口腔黏膜炎的风险更高ꎮＤｅｒｖｉｅｕｘ等[２８]发现ꎬｒｓ１１２８５０３与中性粒细胞减少症相关ꎮ４ ２ ２㊀ＡＢＣＣ２㊁ＡＢＣＣ３㊁ＡＢＣＣ４㊁ＡＢＣＣ５㊀ＡＢＣ转运蛋白的多药耐药相关蛋白(ＭＲＰ)家族表达于许多屏障组织的细胞膜中ꎬ其中ＭＲＰ２(ＡＢＣＣ２)㊁ＭＲＰ３(ＡＢＣＣ３)㊁ＭＲＰ４(ＡＢＣＣ４)和ＭＲＰ５(ＡＢＣＣ５)在ＭＴＸ的结合和转运中得到了广泛的研究ꎮＭＲＰ１￣４只转运单谷氨酸ＭＴＸ形式ꎬＭＲＰ５能够转运与ＭＴＸ单谷氨酸类似的二谷氨酸ꎮ因此ꎬＭＲＰ５可能导致耐药性ꎮ一项对６５例Ｂ￣ＡＬＬ患儿进行的横断面研究ꎬ评估ＡＢＣＣ２基因多态性之间的关系ꎬ研究－２４ＣＴ(ｒｓ７１７６２０)㊁１２４９ＧＡ(ｒｓ２２７３６９７)㊁３９７２ＣＴ(ｒｓ３７４００６６)与ＭＴＸ的血清水平和毒性的关系ꎮ结果表明ꎬ３９７２Ｔ等位基因携带者与肝毒性呈显著负相关ꎬ而１２４９Ａ等位基因携带者的消化道毒性呈上升趋势ꎮ同时ꎬ这３种多态性与ＭＴＸ血清水平无显著关系[３９]ꎮＡｎｓａｒｉ等[４０]对２７３例ＡＬＬ患儿的研究证实ꎬＡＢＣＣ３ｒｓ９８９５４２０Ａ￣１８９等位基因与ＭＴＸ外排相关ꎬ从而降低了所有患儿的药物敏感性ꎮ结果表明ꎬＡＡ和ＡＴ基因型与无事件生存(ＥＦＳ)的降低㊁血浆ＭＴＸ水平的升高㊁中枢神经系统复发风险的升高以及２级血小板减少症的发生率较低有关ꎮＡｎｓａｒｉ等[４０]还分析了ＡＢＣＣ４基因中的８个ＳＮＰｓꎮ结果显示ꎬＴ１３９３Ｃ多态性的ＴＣ基因型与更好的ＥＦＳ和更低的血浆ＭＴＸ水平相关ꎮ相反ꎬＡ９３４Ｃ的ＣＡ基因型(ｒｓ２２７４４０７)与ＥＦＳ减少及高级别血小板减少症发生率升高相关ꎮ此外ꎬ９３４ＣＣ基因型与血液毒性和提高乳酸脱氢酶(ＬＤＨ)水平[５]相关ꎮ根据ＤｅｎＨｏｅｄ等[６]对１３４例ＡＬＬ患儿的研究ꎬ野生型ＡＢＣＣ４ｒｓ７３１７１１２ＡＡ基因型的黏膜炎发生率高于ＡＧ/ＧＧ基因型ꎮＭＴＸ不良反应的个体差异较大ꎬ目前研究表明ꎬＡＢＣＢ１㊁ＭＴＨＦＲ等基因多态性与ＭＴＸ不良反应密切相关ꎬ但结果不尽相同ꎮ研究结果不同的原因可能是:①宿主因素可能是阴性结果的主要原因之一ꎮ宿主自身的疾病状况㊁化疗的具体用药方案㊁服药依从性可能降低研究结果的适用性和可靠性ꎮ②不同研究中不良反应的评价标准可能会导致结果的差异ꎮ③部分研究样本量过小ꎬ部分研究样本量过大ꎬ使得本研究可能存在严重的临床异质性ꎮ④由于随访时间和随访计划存在差异ꎬ结果可能存在差异ꎮ⑤在ＭＴＸ进入机体的整个过程中ꎬ还有许多重要的因素酶和影响其代谢和排泄途径的转运体ꎮ这些基因的多态性是否为干扰因素及影响不同基因在体内的作用尚不能排除ꎮ总之ꎬ患者的基因型应结合其他临床特征进行评估ꎬ如病理生理学㊁饮食㊁药物－药物相互作用㊁药物过敏和依从性ꎬ尤其是在调整药物剂量以达到最大效果和整个治疗过程的安全性方面ꎮ目前ꎬ只有少数特定的药物在临床中应用基因遗传学进行剂量调整ꎬ通常基于已知影响药物药代动力学的基因变异ꎬ已证实可以导致血浆药物水平和/或代谢物水平的改变ꎮ然而ꎬ药物遗传学研究通常是在患者有药物问题时进行的ꎮ因此ꎬ该领域的一些学者主张 先发制人的研究是解决之道 ꎮ在对ＭＴＸ相关酶进行基因检测的基础上ꎬ 先发制人 地选择ＭＴＸ剂量ꎬ需要更多的前瞻性随机试验来调查临床结果ꎮ寻找有效预测ＭＴＸ不良反应的基因型ꎬ使临床个体化实施大剂量ＭＴＸ化疗方案ꎬ减少药物相关不良反应的发生ꎬ让患儿最大程度受益ꎮ参考文献:[１]㊀ＨｕａｎｇＺꎬＴｏｎｇＨＦꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｆｏｌｙｌｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈ￣ｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔꎬ２０１６ꎬ２２:４９６７￣４９７３.[２]㊀ＷａｎｇＹＣꎬＣｈｅｎＹＭꎬＬｉｎＹＪꎬｅｔａｌ.ＧＮＭＴｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｒｅａ￣ｓｅｓｈｅｐａｔｉｃｆｏｌａｔｅｃｏｎｔｅｎｔｓａｎｄｆｏｌａｔｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｓｙｎｔｈａｓｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄꎬ２０１１ꎬ１７(５￣６):４８６￣４９４.[３]㊀ＺｈａｏＭꎬＬｉａｎｇＬꎬＪｉＬꎬｅｔａｌ.ＭＴＨＦＲｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａ￣ｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１６ꎬ１７(９):１００５￣１０１７.[４]㊀ＭöｒｉｃｋｅＡꎬＲｅｉｔｅｒＡꎬＺｉｍｍｅｒｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｋ￣ａｄｊｕｓｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｏｆａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｕｒｄｅｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｕｒｖｉｖａｌ:ｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｏｆ２１６９ｕｎｓｅ￣ｌｅｃｔｅｄｐｅｄｉａｔｒｉｃａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｅｎｒｏｌｌｅｄｉｎｔｈｅｔｒｉａｌＡＬＬ￣ＢＦＭ９５[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(９):４４７７￣４４８９. [５]㊀ＧｅｒｖａｓｉｎｉＧꎬＤｅＭｕｒｉｌｌｏＳＧꎬＪｉｍéｎｅｚＭꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｌｙ￣ｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｇｅｎｅｓｏｎｄｏｓｉｎｇꎬｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０１７ꎬ６２８:７２￣７７.[６]㊀ＤｅｎＨｏｅｄＭＡꎬＬｏｐｅｚ￣ＬｏｐｅｚＥꎬＴｅＷｉｎｋｅｌＭＬꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｕｃｏｓｉｔｉｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇ￣ｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１５ꎬ１５(３):２４８￣２５４.[７]㊀ＹａｏＰꎬＨｅＸꎬＺｈａｎｇＲꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＭＴＨＦＲｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓａｆｔｅｒｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ２４(１):１０￣１９.[８]㊀ＷａｎｇＹＣꎬＷｕＭＴꎬＴａｎｇＦＹꎬｅｔａｌ.ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔｐｏｌｙｍｏｒ￣ｐｈｉｓｍｉｎｃｒｅａｓｅｓＭＴＸｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｖｉａｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳ￣ａｄｅｎｏ￣ｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅａｎｄｄｅｎｏｖｏｐｕｒｉｎｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＳｃｉ(Ｌｏｎｄ)ꎬ２０１９ꎬ１３３(２):２５３￣２６７.[９]㊀ＹａｎｇＬꎬＨｕＸ.Ｉｍｐａｃｔｏｆｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ(ＭＴＨＦＲ)ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ３３(５):１４４５￣１４５４.[１０]Ｌｏｐｅｚ￣ＬｏｐｅｚＥꎬＭａｒｔｉｎ￣ＧｕｅｒｒｅｒｏＩꎬＢａｌｌｅｓｔｅｒｏｓＪꎬｅｔａｌ.Ａｓｙｓｔｅｍ￣ａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＭＴＨＦＲｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｍｅｔｈ￣ｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅ￣ｍｉａ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１３ꎬ１３(６):４９８￣５０６.[１１]ＵｍｅｒｅｚＭꎬＧｕｔｉｅｒｒｅｚ￣ＣａｍｉｎｏＡ ꎬＭｕｎ~ｏｚ￣ＭａｌｄｏｎａｄｏＣꎬｅｔａｌ.ＭＴＨＦＲｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕ￣ｋｅｍｉａ:ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＰｈａｒｍｇｅｎｏｍｉｃｓＰｅｒｓＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１０:６９￣７８.[１２]ＺｇｈｅｉｂＮＫꎬＡｋｒａ￣ＩｓｍａｉｌＭꎬＡｒｉｄｉＣꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｐｒｅｄｉｃｔｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｗｉｔｈｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎＬｅｂａｎｅｓｅｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１４ꎬ２４(８):３８７￣３９６.[１３]ＦｕｋｕｓｈｉｍａＨꎬＦｕｋｕｓｈｉｍａＴꎬＳａｋａｉＡꎬｅｔａｌ.ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＭＴＨＦＲａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｅｒｒｅｌａｐｓｅ/ｄｅａｔｈｒａｔｉｏａｎｄｄｅｌａｙｅｄｗｅｅｋｌｙＭＴＸａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｙｍｐｈｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎ￣ｃｉｅｓ[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓＴｒｅａｔｍｅｎｔꎬ２０１３ꎬ２０１３:２３８５２８. [１４]ＡｒáｏｚＨＶꎬＤᶄＡｌｏｉＫꎬＦｏｎｃｕｂｅｒｔａＭＥꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓｔｕｄｉｅｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎＡｒ￣ｇｅｎｔｉｎａ[Ｊ].ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａꎬ２０１５ꎬ５６(５):１３７０￣１３７８. [１５]ＨａａｓｅＲꎬＥｌｓｎｅｒＫꎬＭｅｒｋｅｌＮꎬｅｔａｌ.ＨｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄＡＬＬ:ｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅＭＴＨＦＲ６７７Ｃ>Ｔａｎｄ１２９８Ａ>ＣｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎＭＴＸ￣ｒｅ￣ｌａｔｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＫｌｉｎＰａｄｉａｔｒꎬ２０１２ꎬ２２４(３):１５６￣１５９. [１６]Ｒａｍíｒｅｚ￣ＰａｃｈｅｃｏＡꎬＭｏｒｅｎｏ￣ＧｕｅｒｒｅｒｏＳꎬＡｌａｍｉｌｌｏＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｘｉｃａｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ:ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＭＤＲ１ａｎｄＭＴＨＦＲｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏ￣ｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ[Ｊ].ＧｅｎｅｔＴｅｓｔＭｏｌＢｉｏｍａｒｋ￣ｅｒｓꎬ２０１６ꎬ２０(１０):５９７￣６０２.[１７]ＺｈｕＣꎬＬｉｕＹＷꎬＷａｎｇＳＺꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＣ６７７ＴａｎｄＡ１２９８ＣｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＭＴＨＦＲａｎｄｔｈｅｔｏｘｉｃｉ￣ｔｙｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１８ꎬ１８(３):４５０￣４５９.[１８]ＣｈｏｉＹＪꎬＰａｒｋＨꎬＬｅｅＪＳꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙ:ＭＴＨＦＲ６７７Ｃ>Ｔｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉ￣ｍａｒｙＣＮＳｌｙｍｐｈｏｍａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ[Ｊ].ＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３５(４):５０４￣５０９.[１９]ＸｕＬꎬＷａｎｇＬꎬＸｕｅＢ.ＭＴＨＦＲｖａｒｉａｎｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｏｓｔｅｏ￣ｓａｒｃｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＢｏｎｅＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１３:１４３￣１４７. [２０]ＨｏｒｉｅＮꎬＡｉｂａＨꎬＯｇｕｒｏＫꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓａｎｄＤＮＡｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｔｈｅｔａｎｄｅｍｌｙｒｅｐｅａｔｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅ５ᶄ￣ｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｅｎｅｆｏｒｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｔｒｕｃｔＦｕｎｃｔꎬ１９９５ꎬ２０(３):１９１￣１９７. [２１]ＷａｎｇＳＭꎬＺｅｎｇＷＸꎬＷｕＷＳꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄａｌｌｅｌｅｆｒｅ￣ｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆＴＹＭＳｒｓ２７９０Ａ>ＧｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐａｅｄｉａｔｒｉｃｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ４３(４):５０７￣５１２.[２２]ＯｏｓｔｅｒｏｍＮꎬＢｅｒｒｅｖｏｅｔｓＭꎬｄｅｎＨｏｅｄＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｅ￣ｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ(ＴＹＭＳ)ｇｅｎｅｉｎｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｏｒａｌｍｕｃｏｓｉｔｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａ￣ｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１８ꎬ２８(１０):２２３￣２２９.[２３]ＧｅｒｖａｓｉｎｉＧꎬＤｅＭｕｒｉｌｌｏＳＧꎬＪｉｍéｎｅｚＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｆｆｅｃｔｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｄｏｓｅｒｅ￣ｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕ￣ｋｅｍｉａｏｎｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３９(８):５８９￣５９５.[２４]ＪａｂｅｅｎＳꎬＨｏｌｍｂｏｅＬꎬＡｌｎæｓＧＩꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｃｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉ￣ａｎｔｓｏｆＲＦＣ１ꎬＤＨＦＲａｎｄＭＴＨＦＲｉｎｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１５ꎬ１５(５):３８５￣３９０.[２５]Ｖｅｊｎｏｖｉｃ'ＤꎬＭｉｌｉｃ'ＶꎬＰｏｐｏｖｉｃ'Ｂꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣ３５Ｔｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｇｅｎｅｗｉｔｈｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１９ꎬ１５(３):２５３￣２５７.[２６]ＫｏｏｍｄｅｅＮꎬＨｏｎｇｅｎｇＳꎬＡｐｉｂａｌＳꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅａｎｄｇａｍｍａｇｌｕｔａｍｙｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｇｅｎｅｓａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｃｈｉｌ￣ｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃ￣ｅｒＰｒｅｖꎬ２０１２ꎬ１３(７):３４６１￣３４６４.[２７]ＤｅｒｖｉｅｕｘＴꎬＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎＮꎬＫｒｅｍｅｒＪ.Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃａｎｄｍｅｔａ￣ｂｏｌｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｔｈｅｆｏｌａｔｅｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｄｕｒｉｎｇｄｏｓａｇｅｅｓｃａｌａｔｉｏｎｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉ￣ｔｉｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２００６ꎬ５４(１０):３０９５￣３１０３.[２８]Ｇｈｏｄｋｅ￣ＰｕｒａｎｉｋＹꎬＰｕｒａｎｉｋＡＳꎬＳｈｉｎｔｒｅＰꎬｅｔａｌ.Ｆｏｌａｔｅｍｅｔａ￣ｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ:ａｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｍａｒｋｅｒｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎＩｎｄｉａｎ(Ａｓｉａｎ)ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇ￣ｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１５ꎬ１６(１８):２０１９￣２０３４.[２９]ＹａｍａｍｏｔｏＴꎬＳｈｉｋａｎｏＫꎬＮａｎｋｉＴꎬｅｔａｌ.Ｆｏｌｙｌｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅｉｓａｍａｊｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｏｆｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:３５６１５.[３０]ＳᶄｗｉｅｒｋｏｔＪꎬＳᶄｌｅꎬｚａｋＲꎬＫａｒｐｉńｓｋｉＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｓｉｎｇｌｅ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＲＦＣ￣１ꎬＧＧＨꎬＭＴＨＦＲꎬＴＹＭＳꎬａｎｄＴＣＩＩｇｅｎｅｓａｎｄｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｍｅｔｈｏ￣ｔｒｅｘａｔｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＰｏｌＡｒｃｈＭｅｄＷｅｗｎꎬ２０１５ꎬ１２５(３):１５２￣１６１.[３１]ＹａｎｇＬꎬＷｕＨꎬＧｅｌｄｅｒＴＶꎬｅｔａｌ.ＳＬＣＯ１Ｂ１ｒｓ４１４９０５６ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１７ꎬ１８(１７):１５５７￣１５６２.[３２]ＨｅＨＲꎬＬｉｕＰꎬＨｅＧＨꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｒｅｄｕｃｅｄｆｏ￣ｌａｔｅｃａｒｒｉｅｒＧ８０Ａｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａꎬ２０１４ꎬ５５(１２):２７９３￣２８００.[３３]ＧｒｅｇｅｒｓＪꎬＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎＩＪꎬＤａｌｈｏｆｆＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｒｅｄｕｃｅｄｆｏｌａｔｅｃａｒｒｉｅｒ８０Ｇ>Ａｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｔｏｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｍｏ￣ｓｏｍｅ２１ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１０ꎬ１１５(２３):４６７１￣４６７７. [３４]ＫｏｔｎｉｋＢＦꎬＪａｚｂｅｃＪꎬＧｒａｂａｒＰＢꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＳＬＣ１９Ａ１ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｏｘ￣ｉｃｉｔｙｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａａｎｄｎｏｎｈｏｄｇｋｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｌｙｍｐｈｏｍａ:ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇａｈａｐｌｏｔｙｐｅｂａｓｅｄａｐｐｒｏａｃｈ[Ｊ].ＲａｄｉｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ５１(４):４５５￣４６２. [３５]ＧｒｅｇｅｒｓＪꎬＧｒéｅｎＨꎬＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎＩＪꎬｅｔａｌ.ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｔｈｅＡＢＣＢ１ｇｅｎｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｎｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１５ꎬ１５(４):３７２￣３７９.[３６]Ｒａｍíｒｅｚ￣ＰａｃｈｅｃｏＡꎬＭｏｒｅｎｏ￣ＧｕｅｒｒｅｒｏＳꎬＡｌａｍｉｌｌｏＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｘｉｃａｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ:ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＭＤＲ１ａｎｄＭＴＨＦＲｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏ￣ｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ[Ｊ].ＧｅｎｅｔＴｅｓｔＭｏｌＢｉｏｍａｒｋ￣ｅｒｓꎬ２０１６ꎬ２０(１０):５９７￣６０２.[３７]ＺｇｈｅｉｂＮＫꎬＡｋｒａ￣ＩｓｍａｉｌＭꎬＡｒｉｄｉＣꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｐｒｅｄｉｃｔｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｗｉｔｈｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎＬｅｂａｎｅｓｅｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１４ꎬ２４(８):３８７￣３９６.[３８]ＬｉｕＳＧꎬＧａｏＣꎬＺｈａｎｇＲＤꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｍｅｔｈｏｔｒｅｘ￣ａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｐｌａｓｍａｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｌｅｖｅｌｓꎬｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅꎬａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆｐｅｄ￣ｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(２３):３７７６１￣３７７７２.[３９]ＳｈａｒｉｆｉＭＪꎬＢａｈｏｕｓｈＧꎬＺａｋｅｒＦꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆ￣２４ＣＴꎬ１２４９ＧＡꎬａｎｄ３９７２ＣＴＡＢＣＣ２ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎ￣ｃｏｌꎬ２０１４ꎬ３１(２):１６９￣１７７.[４０]ＡｎｓａｒｉＭꎬＳａｕｔｙＧꎬＬａｂｕｄａＭꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｍｕｌｔｉ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅ３ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｕｔ￣ｃｏｍｅｓｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２０１２ꎬ１２(５):３８６￣３９４.。
MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究
MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究李琰;张文靓;姚敏;吴小林【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2022(19)1【摘要】目的:探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的血药浓度和不良反应的相关性。
方法:采用聚合酶链反应-基因芯片杂交技术检测MTHFR的基因多态性,采用酶放大免疫分析法测定MTX血药浓度,回顾性分析基因多态性与血药浓度和不良反应间的相关性。
结果:MTHFRC677TTT型和A1298CCC型患儿在HD-MTX 化疗后24、48、72h的血药浓度结果均显著高于CC、CT型(P<0.01)。
C677TTT 型患儿发生血小板减少、Ⅰ级以上骨髓抑制和Ⅱ级以上白细胞减少的风险较CC型显著增高(P<0.01)。
A1298C CC型、AC型患儿发生血小板减少、Ⅰ级以上骨髓抑制的风险较AA型显著增高(P<0.01)。
结论:MTHFRC677T和A1298C基因多态性均影响我院ALL患儿使用HD-MTX化疗期间的血药浓度和不良反应。
【总页数】4页(P4-7)【作者】李琰;张文靓;姚敏;吴小林【作者单位】山东省枣庄市妇幼保健院药学部;山东省枣庄市妇幼保健院急诊科【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R979.1【相关文献】1.急性淋巴细胞白血病患儿 MTHFR 基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗后不良反应的关系2.急性淋巴细胞白血病患儿MTHfR C677T基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗后肝功能异常的相关性3.急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR C677T基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗后肝功能异常的相关性4.MTHFR基因多态性对大剂量甲氨蝶呤化疗后患儿血药浓度及药物不良反应的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿的疗效观察
大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿的疗效观察张静;李娟【摘要】目的:观察大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿的临床疗效.方法:选取34例急性淋巴细胞白血病患儿分为标危组(21例)和中高危组(13例).所有患儿均使用大剂量甲氨蝶呤进行治疗,并使用四氢叶酸钙进行解救.观察并分析两组患儿不同时期的血药浓度及不良反应发生情况.结果:两组患儿24 h、48 h及72 h的血药浓度逐渐降低,差异比较有统计学意义(P＜0.05);两组患儿的不良反应发生率差异不明显,无统计学意义(P＞0.05).结论:大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿,并采用四氢叶酸钙进行解救,安全性高,不良反应少.【期刊名称】《中国民康医学》【年(卷),期】2016(028)001【总页数】3页(P47-49)【关键词】小儿;急性淋巴细胞白血病;大剂量;甲氨蝶呤;临床效果【作者】张静;李娟【作者单位】新疆乌鲁木齐市第一人民医院(乌鲁木齐儿童医院)血液科,新疆乌鲁木齐830000;新疆乌鲁木齐市第一人民医院(乌鲁木齐儿童医院)血液科,新疆乌鲁木齐830000【正文语种】中文【中图分类】R733.7小儿急性淋巴细胞白血病的致死率较高［1］，对患儿的生命健康有着严重威胁，需要及时进行有效治疗。
目前，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）已成为急性淋巴细胞白血病患儿的有效治疗手段。
相关报道指出，该药物的疗效较为显著，但毒副作用多［2］，本文探讨大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的临床效果。
1.1 一般资料选取2011年12月-2014年12月期间乌鲁木齐市第一人民医院与乌鲁木齐儿童医院34例急性淋巴细胞白血病患儿作为研究对象，其中男性20例，女性14例，年龄3～9岁，平均（5.6± 2.4）岁。
所有患儿均经过相关检查确诊为急性淋巴细胞白血病，依据患儿的病情并参照《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》中的病情危险度区分标准，将患儿分为标危组（21例）和中高危组（13例）。
MTHFR基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病患者应用甲氨蝶呤耐受性的影响
MTHFR基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病患者应用甲氨蝶呤耐受性的影响高胜寒;赵艳霞;刘欣琳;张瑞祺【期刊名称】《临床医学进展》【年(卷),期】2022(12)11【摘要】目的:探讨MTHFR A1298C和C677T基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)患者甲氨蝶呤(MTX)耐受性的影响。
方法:选取2020年9月至2021年9月于青岛大学附属医院确诊并接受CCCG-ALL2020方案治疗的42例ALL患者,检测患者的MTHFR基因型,结合临床资料分析基因多态性对ALL治疗中HD-MTX方案耐受性的影响。
结果:42例患儿中,MTHFR A1298C:AA型27例(64.28%),AC型15例(35.71%),未检测到纯合突变型(CC型);MTHFR C677T:CC型10例(23.8%),TT型14例(33.33%),CT型18例(42.85%)。
MTHFR A1298C基因不同基因组的MTX化疗不良反应和药代动力学的发生率比较差异均无统计学意义(均P > 0.05)。
MTHFR C677T基因多态性与血红蛋白下降、谷丙转氨酶升高和药代动力学方面具有统计学意义(P 0.05)。
结论:MTHFR基因多态性不能被视为MTX的毒性标志物,我们可关注其他基因,如转运基因。
【总页数】7页(P9891-9897)【作者】高胜寒;赵艳霞;刘欣琳;张瑞祺【作者单位】青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科青岛【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤化疗后不良反应及临床预后的关系2.急性淋巴细胞白血病患儿MTHfR C677T基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗后肝功能异常的相关性3.急性淋巴细胞白血病患儿MTHFR C677T基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗后肝功能异常的相关性4.MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
急性淋巴细胞白血病患儿予以大剂量甲氨蝶呤治疗的疗效分析
急性淋巴细胞白血病患儿予以大剂量甲氨蝶呤治疗的疗效分析作者：杨晓敏来源：《健康周刊》2018年第11期【摘要】目的：分析急性淋巴细胞白血病患儿予以大剂量甲氨蝶（MTX）呤治疗的疗效。
方法：选取2014年12月～2017年12月我院收治的60例急性淋巴细胞白血病患儿，均给予大剂量甲氨蝶24 h持续静注，在第42h给予亚叶酸钙解救，检测42h、48h的MTX浓度，并观察患儿的不良反应发生情况。
结果：患儿的不良反应主要包括感染、骨髓抑制、发热、消化道反应、粘膜损害、发热、肝脏损害等。
患儿静滴MTX42h后的MTX浓度与48h的浓度相比较差异具有统计学意义（P【关键词】急性淋巴细胞白血病；大剂量甲氨蝶；疗效；安全性；影响效果大剂量甲氨蝶呤（high-dose m ethotrexate，HD-MTX ）是儿童急性淋巴细胞白血病（（A cute lym phoblasticleukemia，ALL）的常用有效联合化疗方案的重要组成部分，对提高儿童的生存率有重要意义。
目前，HD-MTX已被临床广泛应用，取得了较好的疗效，但甲氨蝶呤在个体间存在较大的药动学差异，治疗指数较低，毒性较高，远期不良反应较多，严重时可导致患儿死亡[1]。
本文就急性淋巴细胞白血病患儿予以大剂量甲氨蝶（MTX）呤治疗的疗效进行分析，具体如下。
1 资料与方法1.1一般资料选取2014年12月～2017年12月我院收治的60例急性淋巴细胞白血病患儿，患儿的诊断及分型均符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》（简称04方案）中的诊断标准。
其中男性32例，女性28例；年龄1～13例，平均（5.93±1.12）岁；临床分型：高危16例，中危26例，低危18例。
1.2方法所有患儿均根据04方案行危险度分层治疗：给予其VDLP方案，即长春新碱（VCR ）、柔红霉素（DXR）、左旋门冬酰胺酶（L-ASP ）、泼尼松（Pre）方案，行诱导缓解治疗；同时给予CAM方案，即环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、6-巯基嘌呤（6-M P ）方案，进行巩固治疗。
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・论 著
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急 性 淋 巴 细 胞 白血 病 患 儿 Ｇ Ｓ Ｔ Ｐ １及 ＭＴ ＨＦ Ｒ 基 因
多 态 性 对 大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 不 良 反 应 的 影 响
李菲 ， 尹郸 丹 ， 周 小兰 ， 马建梅 ， 郭红梅 ， 孟黎
西 安 医学院 ， 陕西 西安 ７ １ ０ ０ ２ １ ； 西 安唐都 医院血 液科 ， 陕 西西安 ７ １ ０ ０ ３ ８ ； 西安 市儿 童 医院 护理部 ， 陕西西 安 ７ １ ０ ０ ４ ３
ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ｃ ６ ７ ７ Ｔ的多态性 ， 观察 患儿 Ｈ Ｄ— ＭＴ Ｘ化疗期 间的不 良反应发 生情况， 分析 Ｃ ６ ７ ７ Ｔ及 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ对不 良反应发 生的影响。结果 ： ９ ８ 例 患儿 中６ １ 例（ ６ ２ ． ２ ４ ％） 存在有至 少 １个基 因位 点的 变异 ； Ｃ ６ ７ ７ Ｔ Ａ ３ ０ ３ Ｇ 基 因多 态性表 现 ： Ａ 基 因频率 ８ ４ ． ６ ９ ％， Ｇ 基 因频 率 １ ５ ． ３ １ ％； ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ Ｃ ６ ７ ７ Ｔ 基 因 多态 性表 现 ： ｃ 基 因频 率 ６ ６ ． ３ ３ ％， Ｔ基 因频 率 ３ ３ ． ６ ７ ％。９ ８例 患儿 中， ７例 （ ７ ． １ ４ ％） 发 生骨髓抑 制 ， ２ ３例 （ ２ ３ ． ４ ７ ％） 发生肝损 害， １ ５例 （ １ ５ ． ３ １ ％） 发 生 肾损 害， ４ ８
Ｌ Ｉ Ｆ ｅ ｉ Ｉ ． Ｙ Ｉ Ｎ Ｄａ ｎ Ｄａ ｎ 。 Ｚ ＨＯＵ Ｘｉ ａ ｏ — Ｌ ａ ｎ １ ＭＡ Ｊ ｉ ａ ｎ ． Ｍｅ ｉ Ｉ ＧＵ０ Ｈｏ ｎ ｇ ． Ｍｅ ｉ ， ＭＥ ＮＧ Ｌ ｉ ”
ｘｉ ａ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｘ ｉ ａ ｎ ７ １ ０ ０ ２ １ ，Ｓ ｈ ａ ａ ｎ ｘ ｉ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ； Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆＨｅ ｍａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｔ ａ ｎ ｇ ｄ ｕ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｘ ｉ ａ ｎ ７ １ ０ ０ ３ ８，
Ｓ ｈ ａ ａ ｎ ｘ ｉ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ ， ｉ ｎ ａ ； Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆＮｕ ｒ ｓ ｉ ｎ ｇ ， Ｘ ｉ ａ ｎ ｆ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ｓ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｘ ｉ ａ ｎ ７ １ ０ ０ ４ ３， Ｓ ｈ ａ ａ ｎ ｘ ｉ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ ．
中 国 实验 血 液 学杂 志
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＥ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ Ｈｅ ｍａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ２ ０ １ ７ ； ２ ５ （ ３ ） ： ７ ２ ３— ７ ２ ８
‘７ ２ ３・
文章编号（ Ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ Ｉ Ｄ ） ： １ ０ ０ ９ — ２ １ ３ ７ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ３ — ０ ７ ２ ３ — ０ ６
Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ Ａｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ： ＭＥＮＧ Ｌ ｉ ， Ｓ ｅ ｎ ｉ ｏ ｒ Ｐｈ ｙ ｓ ｉ ｃ ｉ ａ ｎ ．Ｅ— ｍａｉ ｌ ：ｓ ｚ ｘ ｂ ｃ ０ ４ １ ６ ＠ １ ６ ３． ｃ ｏ ｍ
ｉ ｎ ａ
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ
Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｃ ６ ｌ ７ ７ Ｔ ａ ｎ ｄ Ｍ力
摘 要 目的 ： 研 究 急 性 淋 巴 细 胞 白血 病 （ Ａ Ｌ Ｌ） 患儿 的 Ｇ Ｓ Ｔ Ｐ １及 ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ基 因多态性 对 大剂 量 甲氨蝶 呤 （ Ｈ Ｄ—
ＭＴ Ｘ） 不 良反 应 的影 响 。方 法 ： 对２ ０ １ ４年 １月 一 ２ ０ １ ６年 １月 ９ ８例 ＡＬ Ｌ患儿采用 Ｐ Ｃ Ｒ方法测 定 Ｃ ６ ７ ７ Ｔ Ａ ３ ０ ３ Ｇ 及
量与肝功能及 肾功 能损 害的发 生具 有 显著相 关性 （ Ｐ＜０ ． ０ ５ ） 。结论 ： ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ及 Ｃ ６ ７ ７ Ｔ基 因联 合 变 异 时患 儿的
ＭＴ ｘ 不 良反 应 发 生 风 险 明显 增 加 ， 对 此 应 引起 临床 上 的 重视 。
关键 词
中图分类号
急 性 淋 巴 细胞 白血 病 （ Ａ Ｌ Ｌ） ； 亚 甲基 四 氢叶 酸 还 原 酶 （ ＭＴ Ｈ Ｆ Ｒ） ； 谷胱甘 肽转移 酶 Ｐ １ （ Ｇ Ｓ Ｔ Ｐ １ ） ； 基 因多
例（ ４ ８ ． ９ ８ ％） 发 生 胃肠 道 反 应 ， ４ ６例 （ ４ ６ ． ９ ４ ％） 发 生黏 膜 损 害 。 对 患 儿 的 年龄 、 性 别、 危 险 程 度 及 ＭＴ Ｘ 的剂 量进 行 校 正后分析显示 ， 基 因 多 态性 与 骨 髓 抑 制 、 胃肠 道 及 黏 膜 损 害 的 发 生 无 显 著 相 关 性 （ Ｐ＞ ０ ． ０ ５ ） 。然而 ， 变 异 基 因数
Ｒ ７ ３ ３ ． ７ １ 文献标识码 Ａ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ７ ５ ３ ４ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９ — ２ １ ３ ７ ． ２ ０ １ ； 大剂 量 甲氨 蝶 呤 （ Ｈ Ｄ ～ＭＴ Ｘ）
Ｅｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ０ ｆ ＧＳ ＺＰ ａ ｎｄ ＭＴ ＨＦＲ Ｇｅ ｎ ｅ Ｐｏ ｌ ｙ ｍｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ ｏ ｎ Ｓ ｉ ｄ ｅ Ｅｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ Ｈ Ｄ —Ｍ ＴＸ ｉ ｎ ＡＬＬ Ｃｈｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ