第8章 化学制药工艺学 化学制药工艺学
COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症细胞中表 达，产生介导炎症和疼痛的前列腺素。NSAIDs对炎症的 有效治疗作用源于其对COX-2的抑制。而胃肠道穿孔、 溃疡、出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
COX-1
COX-2
385位酪氨酸
磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
3、反应条件及影响因素
1）从反应物结构特征，分析上述缩合反应的区域选择性？
如果是酰氯反应，催化剂是多少mol? ④ 傅氏酰基化反应常用的溶剂有哪些？
方法1 醋酐法
3、工艺过程
方法1 醋酐法
（1）加料反应开始 将干燥的甲苯（CaCl2）和粉状无水ACl3，搅拌下缓慢滴加醋酸酐， 温度逐渐升高至90度，反应放出大量HCl。
（2）分离纯化 冷至室温，将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解 为止。分出甲苯层，有机层依次用水、5%NaOH和水洗，经干燥，减压 蒸馏，即得。
3、反应条件及影响因素
1）为何反应中用甲醇钠？
2）反应的配料比？
（二）塞来克西（8-1）的制备
1、工艺原理
2、工艺过程
等摩尔的8-3和8-4混合后，加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和 等摩尔的4M盐酸，将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。 冷却，减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。过滤，用60%醇 和水洗涤滤饼，低温真空干燥，即得。收率为76.4%，含量 （HPLC）99.1%。异构体含量为0.57%。
=7
乙醇等 3h.ref 4M HCl <7 混合溶剂
DMAC 24h.室温 12M HCl <7
20h.30度
DMPU 室温 16h 6M HCl <7
NMP 室温 16h 6M HCl <7
异构体含 收率
量
-
46%
0.57% 76.4%
-
89.6%
0.16% 83% 0.03% 85%
Contents
1、工艺原理
2、工艺过程
氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混 合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后，将混合物冷至室温并浓缩。 加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无须进一步纯化，可 直接投入下一步反应。
第八章 塞来克西的生产工艺原理
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第一节 概 述
塞来克西
1999年1月在美国首次上市的 第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2) 选择性抑制剂。临床上用来治 疗骨关节炎和类风湿性关节炎 等炎症性疾病。
环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列 腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组 织中表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜 的保护功能。
89.6%
方法二：DMPU为溶剂
1）其结构中羰基具有强烈的吸电子效应，是一种 非质子的极性溶剂，具有高沸点、低熔点，在过滤、 蒸馏、溶剂萃取等工艺操作中使用方便。
2）毒性极低，对人体危害微不足道，也减少了对 环境的污染。
1,3-二甲基丙撑脲
3）由于它具有极强的溶解性，能溶解有机物、无 机物、树脂、聚合物等，并对各种试剂具有活化性 质，还能与其它高沸点溶剂混溶；具有极好的稳定 性，在热的强碱和酸性条件下都很稳定，还具有耐 水性及对光、氧的稳定性。 因此，DMPU应用到有机化学反应中能促进反应物 溶解，加快反应速度，提高反应收率，还能替代毒 性较大的溶剂。
二、8-1的合成分析（反应溶剂的影响）
（一）乙醇为环合溶剂
rt 24h Ar
46%
1、中性条件
2、酸性条件下（催化作用）
76.4% 99.1%
乙醇，甲醇，MTBE 4M HCl 回流 rt 3h
0.57%
（二）酰胺类溶剂（极性非质子溶剂）
方法一：N,N-二甲基乙酰胺为溶剂
讨论：所用溶剂为何能加快反应速率 提高收率？
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第三节 生产工艺原理及其过程
具有实用价值的生产工艺路线如下：
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法1 醋酐法
86%
2、反应条件及影响因素
① 该反应的副反应可能有哪些？
② AlCl3的作用？ ③ 烷基化AlCl3用量为0.1mol, 而酰基化反应催化剂AlCl3的用量为2.1 mol，为什么？
+
+ 120位精氨酸
+
385位酪氨酸
+
120位精氨酸
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第二节 合成路线及其选择
追溯求原法
讨论：反应的产物是否唯一？分析原因。
一、8-3的合成分析
讨论：如何评价8-3的两条合成路径？ 反应中可能的副产物有哪些？
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法2 酰氯法
65%
2、反应条件及影响因素
方法2 酰氯法
① 乙酰氯需要在无水条件下与三氯化铝结合,为什么？
② 反应中三氯化铝的用量为1.1mol
3、工艺过程
将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合， 再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率为65%
（二）8-3的制备
1,3-二甲基丙撑脲
DMPU在药物制剂中的应用 生物体的表皮是一道生理屏障，它阻止体 外物质的进入，因此外用制剂中需要加入 能促进皮肤吸收的溶剂。这种溶剂应符合 以下需求：活性药物基团能快速可靠地到 达损伤的部位：不刺激皮肤，无毒；长时 间保存稳定。DMPU能够溶解多种药物， 对人体几乎没有毒性，具备以上要求，因 此它能作为药物辅料使用。以DMPU和其 它辅料及药物配成药剂能促进药物的溶解 与混合，增强该药的稳定性和透皮吸收能 力，延长药物的作用时间。
83% 0.16%
方法三：以NMP为溶剂
1-甲基-2-吡咯烷酮
具有粘度低，化学稳定性和 热稳定性好，极性高，挥发 性低，能与水及许多有机溶 剂无限混溶等优点。
85% 0.03%
后三个方法反应条件温和，产品纯度及收率较高，但酰胺类溶剂 用量大，成本较高！
溶剂
反应温度 催化剂 pH
乙醇
24h.ref -
COX-1
COX-2
385位酪氨酸
磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
3、反应条件及影响因素
1）从反应物结构特征，分析上述缩合反应的区域选择性？
如果是酰氯反应，催化剂是多少mol? ④ 傅氏酰基化反应常用的溶剂有哪些？
方法1 醋酐法
3、工艺过程
方法1 醋酐法
（1）加料反应开始 将干燥的甲苯（CaCl2）和粉状无水ACl3，搅拌下缓慢滴加醋酸酐， 温度逐渐升高至90度，反应放出大量HCl。
（2）分离纯化 冷至室温，将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解 为止。分出甲苯层，有机层依次用水、5%NaOH和水洗，经干燥，减压 蒸馏，即得。
3、反应条件及影响因素
1）为何反应中用甲醇钠？
2）反应的配料比？
（二）塞来克西（8-1）的制备
1、工艺原理
2、工艺过程
等摩尔的8-3和8-4混合后，加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和 等摩尔的4M盐酸，将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。 冷却，减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。过滤，用60%醇 和水洗涤滤饼，低温真空干燥，即得。收率为76.4%，含量 （HPLC）99.1%。异构体含量为0.57%。
=7
乙醇等 3h.ref 4M HCl <7 混合溶剂
DMAC 24h.室温 12M HCl <7
20h.30度
DMPU 室温 16h 6M HCl <7
NMP 室温 16h 6M HCl <7
异构体含 收率
量
-
46%
0.57% 76.4%
-
89.6%
0.16% 83% 0.03% 85%
Contents
1、工艺原理
2、工艺过程
氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混 合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后，将混合物冷至室温并浓缩。 加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无须进一步纯化，可 直接投入下一步反应。
第八章 塞来克西的生产工艺原理
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第一节 概 述
塞来克西
1999年1月在美国首次上市的 第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2) 选择性抑制剂。临床上用来治 疗骨关节炎和类风湿性关节炎 等炎症性疾病。
环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列 腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组 织中表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜 的保护功能。
89.6%
方法二：DMPU为溶剂
1）其结构中羰基具有强烈的吸电子效应，是一种 非质子的极性溶剂，具有高沸点、低熔点，在过滤、 蒸馏、溶剂萃取等工艺操作中使用方便。
2）毒性极低，对人体危害微不足道，也减少了对 环境的污染。
1,3-二甲基丙撑脲
3）由于它具有极强的溶解性，能溶解有机物、无 机物、树脂、聚合物等，并对各种试剂具有活化性 质，还能与其它高沸点溶剂混溶；具有极好的稳定 性，在热的强碱和酸性条件下都很稳定，还具有耐 水性及对光、氧的稳定性。 因此，DMPU应用到有机化学反应中能促进反应物 溶解，加快反应速度，提高反应收率，还能替代毒 性较大的溶剂。
二、8-1的合成分析（反应溶剂的影响）
（一）乙醇为环合溶剂
rt 24h Ar
46%
1、中性条件
2、酸性条件下（催化作用）
76.4% 99.1%
乙醇，甲醇，MTBE 4M HCl 回流 rt 3h
0.57%
（二）酰胺类溶剂（极性非质子溶剂）
方法一：N,N-二甲基乙酰胺为溶剂
讨论：所用溶剂为何能加快反应速率 提高收率？
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第三节 生产工艺原理及其过程
具有实用价值的生产工艺路线如下：
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法1 醋酐法
86%
2、反应条件及影响因素
① 该反应的副反应可能有哪些？
② AlCl3的作用？ ③ 烷基化AlCl3用量为0.1mol, 而酰基化反应催化剂AlCl3的用量为2.1 mol，为什么？
+
+ 120位精氨酸
+
385位酪氨酸
+
120位精氨酸
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第二节 合成路线及其选择
追溯求原法
讨论：反应的产物是否唯一？分析原因。
一、8-3的合成分析
讨论：如何评价8-3的两条合成路径？ 反应中可能的副产物有哪些？
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法2 酰氯法
65%
2、反应条件及影响因素
方法2 酰氯法
① 乙酰氯需要在无水条件下与三氯化铝结合,为什么？
② 反应中三氯化铝的用量为1.1mol
3、工艺过程
将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合， 再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率为65%
（二）8-3的制备
1,3-二甲基丙撑脲
DMPU在药物制剂中的应用 生物体的表皮是一道生理屏障，它阻止体 外物质的进入，因此外用制剂中需要加入 能促进皮肤吸收的溶剂。这种溶剂应符合 以下需求：活性药物基团能快速可靠地到 达损伤的部位：不刺激皮肤，无毒；长时 间保存稳定。DMPU能够溶解多种药物， 对人体几乎没有毒性，具备以上要求，因 此它能作为药物辅料使用。以DMPU和其 它辅料及药物配成药剂能促进药物的溶解 与混合，增强该药的稳定性和透皮吸收能 力，延长药物的作用时间。
83% 0.16%
方法三：以NMP为溶剂
1-甲基-2-吡咯烷酮
具有粘度低，化学稳定性和 热稳定性好，极性高，挥发 性低，能与水及许多有机溶 剂无限混溶等优点。
85% 0.03%
后三个方法反应条件温和，产品纯度及收率较高，但酰胺类溶剂 用量大，成本较高！
溶剂
反应温度 催化剂 pH
乙醇
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化学制药工艺学PPT
近期前景：2001~2010年全世界医药产品销售额将 以8%的速度递增 2010年将增长到6800亿美元
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
《制药工艺学》幻灯片
在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验， 挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。
均匀分散——是指试验点均衡地分布在试验范围内，每 个试验点有充分的代表性。 整齐可比——是指试验结果分析方便，易于分析各个因 素对目标函数的影响。
二、正交设计及优选法 2. 正交设计法的根本术语和必要性
因子：待考察的因素 水平：对每一个因子的具体考察值
合成工艺
溶剂
1.1 溶剂对反响速度的影响 1.2 溶剂对反响方向的影响 1.3 溶剂对产品构型的影响 1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响
BACK
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
除去由原辅材料和副反响带来的杂质， 到达精制和提纯的目的。
合成工艺
溶剂
2.2 溶剂的性质
相似相溶
合成工艺
BACK
制药工艺的优化
反应浓度 配料比 温度 反应时间 溶剂 催化剂
？ 产品收率 产品纯度
在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化 学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。
要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及 优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相 互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条 件提供参考。
简化比照法的缺陷： 虽然可以减少实验次数，却不具有代表性，容易漏
掉最正确条件，无助于问题的正确解决。
二、正交设计及优选法
3. 正交表及表头设计 正交设计的第一步是根据需考察的因子数和欲研究的水平，
选取正交表。正交表的表头设计工作已由数理工作者完成。
正交表用Ln(tq)来表示。
L:正交设计 t：水平数 q: 因子数 n: 实验次数
本节内容
一、单因素平行实验优选法 二、多因素实验
均匀分散——是指试验点均衡地分布在试验范围内，每 个试验点有充分的代表性。 整齐可比——是指试验结果分析方便，易于分析各个因 素对目标函数的影响。
二、正交设计及优选法 2. 正交设计法的根本术语和必要性
因子：待考察的因素 水平：对每一个因子的具体考察值
合成工艺
溶剂
1.1 溶剂对反响速度的影响 1.2 溶剂对反响方向的影响 1.3 溶剂对产品构型的影响 1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响
BACK
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
除去由原辅材料和副反响带来的杂质， 到达精制和提纯的目的。
合成工艺
溶剂
2.2 溶剂的性质
相似相溶
合成工艺
BACK
制药工艺的优化
反应浓度 配料比 温度 反应时间 溶剂 催化剂
？ 产品收率 产品纯度
在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化 学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。
要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及 优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相 互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条 件提供参考。
简化比照法的缺陷： 虽然可以减少实验次数，却不具有代表性，容易漏
掉最正确条件，无助于问题的正确解决。
二、正交设计及优选法
3. 正交表及表头设计 正交设计的第一步是根据需考察的因子数和欲研究的水平，
选取正交表。正交表的表头设计工作已由数理工作者完成。
正交表用Ln(tq)来表示。
L:正交设计 t：水平数 q: 因子数 n: 实验次数
本节内容
一、单因素平行实验优选法 二、多因素实验
制药工艺学课件 课件 ppt
化学制药工艺学
第二章 药物工艺路线的设计和选择
第一节 概 述
第二节 药物工艺路线的设计
第三节 药物工艺路线的评价与选择
第一节 概述
化学制药工艺学
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处 理过程制得。
P183 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处
理过程制得。
化学制药工艺学
❖ 一、国外化学制药工业发展的特征和趋势
❖ 1、新药研究开发竞争加剧。 ❖ 2、巨型企业增多。 ❖ 美国 辉瑞 强生 默克 雅培 ❖ 英国 葛兰素史克 ❖ 瑞士诺华罗氏
3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。 ❖ 二、我国化学制药工业发展和前景
仿制为主，现已行不通。 创制有特点（青蒿素），难度大。
化学制药工艺学
❖ 二、药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结 构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： （1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首 先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些 功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
化学制药工艺学
3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
❖ 二、其在化学工业中地位
❖ 据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共 批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是 化学合成药物。
世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或 第三位。
第三节 国内外化学制药工业的发展 和现状
化学制药工艺学
（4）功能基的引入、变换、消除与保护；
NHCOCH3
H2SO4/SO3
NHCOCH3
制药工艺学国家精品课习题
第十章 10-1 微生物发酵的过程可分为几个时期，各有何特征？ 10-2 微生物生长、基质消耗和产物生成的动力学如何计算，分析其影响因素。 10-3 微生物生长与生产之间的关联模型有几种？与过程控制的关系是什么？ 10-4 生产菌种选育方法有哪些，各有何优缺点？如何选择应用？ 10-5 菌种保藏的原理是什么？有哪些主要方法，各有何优缺点？ 10-6 微生物发酵培养基组成成分有哪些，有何作用？ 10-7 如何研制生产用发酵培养基？ 10-8 空气过滤灭菌的原理及其工艺过程是什么，分析影响灭菌效率的主要因素。 10-9 比较分析培养基的间歇和连续灭菌工艺的优缺点及操作要点。 10-10 比较各种发酵操作方式的异同点，如何选择应用？ 10-11 发酵过程污染的原因及其控制途径有哪些？
10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？ 10-13 发酵过程中 pH 和溶氧有何影响，控制策略有哪些？为什么？ 10-14 分析发酵中泡沫形成的原因及其对发酵的影响，提出消沫措施和方式。 10-15 微生物发酵制药的基本过程是什么?各阶段的主要任务是什么？ 10-16 如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？
第八章 8-1 路线 1 与路线 2 有哪些不同？ 8-2 在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？ 8-3 制备氢化可的松哪步采用 Oppenauer 氧化反应，其机理是什么？ 8-4 制备 17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？ 8-5 制备氢化可的松中可能产生的“三废”是什么？
第二章 2-1 工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？ 2-2 工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 2-3 如何进行工艺路线的选择？
第三章 3-1 化学合成药物工艺研究的的主要内容是什么？ 3-2 分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？ 哪些反应条件需要进行极限试 验？为什么？ 3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 3-4 单分子反应、双分子反应、一级反应、二级反应之间的关系？ 3-5 比较重结晶的溶剂要求与普通反应溶剂的异同点？ 3-6 化学反应中不符合 Van’tHoff 经验规则具有哪些情况？ 3-7 冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪些催化剂也具有类似的
10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？ 10-13 发酵过程中 pH 和溶氧有何影响，控制策略有哪些？为什么？ 10-14 分析发酵中泡沫形成的原因及其对发酵的影响，提出消沫措施和方式。 10-15 微生物发酵制药的基本过程是什么?各阶段的主要任务是什么？ 10-16 如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？
第八章 8-1 路线 1 与路线 2 有哪些不同？ 8-2 在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？ 8-3 制备氢化可的松哪步采用 Oppenauer 氧化反应，其机理是什么？ 8-4 制备 17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？ 8-5 制备氢化可的松中可能产生的“三废”是什么？
第二章 2-1 工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？ 2-2 工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 2-3 如何进行工艺路线的选择？
第三章 3-1 化学合成药物工艺研究的的主要内容是什么？ 3-2 分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？ 哪些反应条件需要进行极限试 验？为什么？ 3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 3-4 单分子反应、双分子反应、一级反应、二级反应之间的关系？ 3-5 比较重结晶的溶剂要求与普通反应溶剂的异同点？ 3-6 化学反应中不符合 Van’tHoff 经验规则具有哪些情况？ 3-7 冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪些催化剂也具有类似的
制药工艺学
制药工艺学第一章绪论制药工艺学是研究药的工业生产过程的共性规律及其应用的一门学科，摆阔制备原理、工艺路线和质量控制。
制药工艺的研究可分为小试、中试及工业化生产三个步骤，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
1小试研究在实验室规模的条件下，研究化学或生物合成反应步骤及其规律、工艺参数与原料，并估算成本。
对于工艺路线研究，可选择的策略有天然原料的直接分离提取、全化学合成、半合成、微生物发酵、动植物细胞培养，甚至是动植物的养殖与种植，很大程度上基于经济可行性的考虑。
工艺研究还包括各反应步骤相关的分离纯化技术及其单元组合对收率的影响。
同时，研究建立成品、半成品、中间品、中间品、原料的检验分析与质量控制方法。
最终设计出合理的工艺路线，确定出收率稳定、质量可靠的操作条件，为中试放大的研究提供技术资料。
2中试研究在中试车间的条件下，进行工艺试验与工业化生产的考查和优化。
研究放大方法及其影响因素，确定最佳操作条件。
进行物料衡算、能量衡算，对工艺进行经济性评价。
取得工业生产所需的资料和数据，为工程设计和工业化生产奠定基础。
3工业化生产工艺研究基于中试研究的结果，制定出生产工艺规程，在生产车间进行试生产。
对工艺进行验证，在各项指标达到预期要求后进行正式生产。
按照制造技术可分化学合成药物、生物合成药物、和中药三大类。
把制药工艺过程分为4类：化学制药工艺、生物技术制药工艺、中药制药工艺和制剂工艺。
第二章一种化学药物可通过若干种不同的途径获得，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的生产工艺路线。
化学药物的设计方法与有机合成设计方法有许多类似之处，诸如类型反应法、分子对称法、追溯求源法和模拟类推法等。
类型反应法是指利用常见的典型的有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
【抗真菌药物克霉唑的拆分】具有分子对称性的药物往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。
生物制药工艺学第8章离子交换08-4-
蛋白质、酶和其它生物大分子的分 离多采用弱碱或弱酸性树脂，减少 生物大分子的变性，利于洗脱，提 高选择性。
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二、树脂的处理和再生
1、 外观特征 透明或半透明；颗粒圆整，粒度 均匀，强度。 2、 树脂的预处理 （1 ） 物理处理：去杂，过筛。 （2 ） 化学处理：用8～10倍 的1mol/L 盐酸或氢氧化钠溶液 交替浸泡。
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四、树脂结构的影响
（一）树脂载体的交联度： 交联度上升，膨胀度下降， K 值增大，树 脂潜在的选择能力提高。
空隙大小的影响，即膨胀度增大，促使树 脂吸附量增加。 选择性的影响，膨胀度增大时， K 值减小， 促使树脂吸附量降低； 膨胀系数值很小时，空间效应占主要地位。 膨胀系数增大到一定值时，选择性占主要 地位。
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氨基酸分离前树脂的处理
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不同类型树脂的处理
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树脂的再生
树脂再生：使用过的树脂重新获得使用性能的处理 过程。 再生过程： （1） 去杂，大量水冲洗，除去物理吸附的杂质。 （2） 用酸、碱处理除去与功能基团结合的杂质。 (3) 转型：
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三、基本操作方法
交换：静态交换 动态交换
第八章 离子交换法(ion-exchange)
第一节 基本原理
离子交换法：利用溶液中带电粒子与离子 交换剂之间结合力的差异进行物质分离的 操作方法。
带电粒子与离子交换剂间的作用力是静电 力。 电荷密度、电荷种类
1
离子交换剂
离子交换剂：由惰性的不溶性载体、功能基团和平 衡离子组成。 阳离子交换剂：平衡离子带正电荷。 阴离子交换剂：平衡离子带负电荷。 R-X+ + Y+ R-Y+ + X+
化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)
一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 �逆合成分析�
工艺路线
一、类型反应法
反应时间对异辛酸铋盐合成的影响
定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 �按功能基形成的单元反应�比如卤化、 酯化等�把各单元反应串联起来�形成一 条工艺路线 �进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法�官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。
三、逐步综合法
抗结核药异烟肼�25�的合成
三、逐步综合法
�二�功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响�电子效应和立体效应�、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
和收率。
• 2、天然物的全合成及结构改造 • 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物�注意知识产
权�的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好�并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物�可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱�sparteine�16�的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏�Clofazimine, 17�
化学制药工艺学教案文档
化学制药工艺学教案文档一、教学目标：1.掌握化学制药工艺学的基本概念和理论知识。
2.理解化学制药工艺学在药物研发和制造过程中的重要性。
3.能够运用化学制药工艺学的原理和方法设计和改进药物生产工艺。
4.培养学生的实践动手能力，能够操作和控制化学制药的生产流程。
二、教学内容：1.化学制药工艺学的概念和基本原理。
2.药物研发和制造的工艺流程和步骤。
3.各种药物制剂的工艺特点和工艺要求。
4.化学制药生产过程中的关键环节和问题解决方法。
5.药物生产的质量控制和质量管理。
三、教学方法：1.讲授：通过讲解教学内容，传授基本概念和理论知识。
2.实验：设计相关实验，让学生亲自操作和体验化学制药工艺学的实践过程。
3.案例分析：引入实际案例，让学生学习和思考如何应用化学制药工艺学知识解决实际问题。
4.讨论和小组活动：组织学生进行小组讨论和活动，加强合作与交流，培养团队合作能力。
四、教学工具：1.讲台和黑板：用于讲解教学内容和进行知识点总结。
2.实验室设备和实验材料：用于进行相关实验操作。
3.多媒体设备：用于播放教学课件和相关视频资料。
4.案例分析和讨论材料：用于引导学生进行案例分析和讨论。
五、教学过程：1.引入：介绍化学制药工艺学的定义和作用，以及其在新药研发和生产中的重要性。
2.理论讲解：讲解化学制药工艺学的基本理论知识，包括药物研发和制造的流程和步骤，各种药物制剂的工艺特点和要求，以及化学制药生产过程中的关键环节和问题解决方法。
3.实验操作：设计相关实验，让学生进行实际操作和实践，体验化学制药工艺学的应用过程。
例如，制备其中一种药物制剂的实验操作，包括原料准备、配方设计、反应和纯化过程等。
4.案例分析：引入实际案例，让学生通过分析和讨论，学习如何应用化学制药工艺学的知识解决实际问题。
例如，其中一种药物制剂生产过程中出现的质量问题，学生需要分析原因并提出解决方案。
5.讨论和总结：组织学生进行小组讨论和合作，分享彼此的学习和思考。
10第八章-生物制药工艺学-离子交换
惰性的 高分子固定骨架
功能基团:
与载体共价结合 的固定的活性基团
平衡离子:
与功能基团 以离子键联结 可移动的活性离子
平衡离子带正电荷的为阳离子交换树脂，带负电荷者称阴离子交换树脂。
在介质中带正电的物质用阳离子交换剂；带负电物质用阴离子交换剂。
一、离子交换树脂的分类
强酸型树脂：功能基团 为磺酸根(-SO3H)及甲基 磺酸根(-CH2SO3H)，有 好的解离能力。
❖ 在特定溶液条件下，电荷密度、电荷种类不同
4
基本原理
❖ 离子交换法：利用溶液中带电粒子与离子交换
剂之间结合力的差异进行物质分离的操作方法。 ❖ 带电粒子与离子交换剂间的作用力是静电力。 ❖ 离子交换是可逆的。
5
离子交换剂
❖ 离子交换剂：由惰性的不溶性载体、功能基团和平 衡离子组成。
❖ 阳离子交换剂：平衡离子带正电荷。 ❖ 阴离子交换剂：平衡离子带负电荷。
（3）多孔性，表面积大、交换容量大，分离效率 高，回收率高，可用于分离和制备。
（4）设备简单，操作不复杂，应用广泛。 （5）树脂具有再生能力，可反复使用。
❖ 缺点：
分离周期长，耗时过多。
离子交换技术是分离精制生化药物的重要手段
17
第二节 离子交换树脂的结构和种类
离子交换剂
平衡离子 决定树脂正负
不溶性载体:
Sample application and wash
--
-
+
+ -+
-+
++-
离子交换法过程
洗脱Elution
-
-
-
-
-
-
-
-
+ --
功能基团:
与载体共价结合 的固定的活性基团
平衡离子:
与功能基团 以离子键联结 可移动的活性离子
平衡离子带正电荷的为阳离子交换树脂，带负电荷者称阴离子交换树脂。
在介质中带正电的物质用阳离子交换剂；带负电物质用阴离子交换剂。
一、离子交换树脂的分类
强酸型树脂：功能基团 为磺酸根(-SO3H)及甲基 磺酸根(-CH2SO3H)，有 好的解离能力。
❖ 在特定溶液条件下，电荷密度、电荷种类不同
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基本原理
❖ 离子交换法：利用溶液中带电粒子与离子交换
剂之间结合力的差异进行物质分离的操作方法。 ❖ 带电粒子与离子交换剂间的作用力是静电力。 ❖ 离子交换是可逆的。
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离子交换剂
❖ 离子交换剂：由惰性的不溶性载体、功能基团和平 衡离子组成。
❖ 阳离子交换剂：平衡离子带正电荷。 ❖ 阴离子交换剂：平衡离子带负电荷。
（3）多孔性，表面积大、交换容量大，分离效率 高，回收率高，可用于分离和制备。
（4）设备简单，操作不复杂，应用广泛。 （5）树脂具有再生能力，可反复使用。
❖ 缺点：
分离周期长，耗时过多。
离子交换技术是分离精制生化药物的重要手段
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第二节 离子交换树脂的结构和种类
离子交换剂
平衡离子 决定树脂正负
不溶性载体:
Sample application and wash
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离子交换法过程
洗脱Elution
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