cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系
甲基丙二酸血症患儿MUT基因突变分析
甲基丙二酸血症患儿MUT基因突变分析王斐;韩连书;叶军;邱文娟;张雅芬;高晓岚;王瑜;杨艳玲;顾学范【期刊名称】《中华医学遗传学杂志》【年(卷),期】2009(026)005【摘要】目的检测甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)患儿MUT 基因突变类型及突变频率,探讨基因型与临床表型之间的关系.方法依据串联质谱检测血酰基肉碱、气相色谱-质谱检测尿甲基丙二酸以及维生素B_(12)负荷试验等,诊断21例单纯MMA患儿;采用聚合酶链反应和直接测序法对这些患儿进行MUT基因突变检测分析.结果在21例单纯MMA患儿中14例检测到17种MUT基因突变,其中8种为未报道突变.以c.323G>A(R108H)、c.729_730insTT(D244LfsX39)与c.1630_1631GG>TA(G544X)较为常见,突变频率分别为14.3%、10.7%及14.3%,以错义突变多见(64.7%).14例MUT突变患儿中10例为早发型,1例为迟发型,3例由新生儿出生筛查检出;11例为维生素B_(12)无效型,3例为有效型.结论揭示了中国MMA患儿中MUT基因的部分突变谱,MUT基因突变患儿发病较早,多为维生素B_(12)无效型.%Objective To investigate the MUT gene mutations in patients with methylmalonic acidemia (MMA), and analyze the genotype-phenotype correlation in patients with methylmalonyl-CoA mutase deficiency. Methods The diagnosis of the disease mainly depends on the measurement of C3 (acylcarnitine), C3/C0 (free carnitine) and C3/C2 (acetylcarnitine) in the blood by tandem mass spectrometry, the detection of methylmalonic acid in the urine by gas-chromatography mass spectrometry,the determination of total homocysteine in the serum, andthe loading test of vitamin B12. The entire coding region of the MUT gene was screened by PCR combined with direct DNA sequencing in 21 isolated MMA patients. Novel mutations were identified by restriction fragment length polymorphism (RFLP) and sequence analysis in 100 controls. Results Seventeen MUT gene mutations were detected in 14 of the 21 patients, among them 8 mutations were novel, and R108H, D244LfsX39 and G544X were more frequent,with the frequencies of 9.5%, 7.1% and 9.5%, respectively. Most mutations were missense mutations (64.7%), and majority of them were in exons 2 and 3 (55.6%). Ten out of the 14 patients with MUT gene mutations had early-onset disease, while one case had late-onset disease, and the remaining 3 cases were detected by newborn screening. In addition, 11 of these 14 patients did not respond to vitamin B12.Conclusion This study revealed partial MUT gene mutation spectrum in Chinese patients with isolated MMA. The patients carrying MUT mutations often had early-onset disease, and most of them were VitB_(12)-non-responsive.【总页数】5页(P485-489)【作者】王斐;韩连书;叶军;邱文娟;张雅芬;高晓岚;王瑜;杨艳玲;顾学范【作者单位】200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室;北京大学第一医院儿科;200092,上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,内分泌、遗传代谢病研究室【正文语种】中文【中图分类】R72【相关文献】1.甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析2.甲基丙二酸血症患者临床特征及基因突变分析3.一个单纯型甲基丙二酸血症家系的MUT基因突变分析4.新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析5.一个甲基丙二酸血症家庭的MUT基因突变研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症的mmachc基因突变分析
甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症的MMACHC基因突变分析摘要研究背景甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）又被称为甲基丙二酸尿症（methylmalonicaciduria），是氨基酸与有机酸代谢异常疾病中最常见的一种，是支链氨基酸代谢途径异常，属于常染色体隐性遗传性有机酸血症性疾病。
MMA主要由于甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl coenzyme A,MMCoA）变位酶（methylmalonyl-CoA mutase,MCM）缺陷及其辅酶-5’脱氧腺苷钴胺素（维生素B12）（Ado-Cbl）合成代谢障碍，导致甲基丙二酸、丙酸和甲基枸橼酸等异常蓄积，造成多个脏器功能受到损伤，尤其是神经系统的损伤。
Ado-Cbl代谢异常包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblE、cblF、cblG、cblH 8个亚型，其中cblC最常见。
cblC病患者可以显示出广泛的临床表现，跨越了产前阶段到成年后期。
而同型半胱氨酸浓度增加和甲基代谢障碍可能有助于疾病相关的并发症，黄斑和视网膜变性的特点，并且每个不同个体发病时的临床表现各不相同：嗜睡、反复呕吐、喂养困难、肌张力低下、低体温、呼吸窘迫，惊厥反复发作或惊厥持续状态、严重的酮症酸中毒，高氨血症，高乳酸血症，肝功能损失、肾脏损失，眼科异常、皮肤异常、巨幼红细胞性贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，脑水肿、脑出血，严重时可导致死亡。
cblC病的致病基因为MMACHC基因，该基因位于1号染色p34编码区域，编码cblC蛋白，功能是在细胞胞浆内催化还原脱氰反应和合成腺苷钴胺素反应。
当其发生基因突变时，编码cblC的蛋白不能够发挥其正常的生理功能，从而导致疾病发生。
本文中3例甲基丙二酸血症根据其典型的临床症状、生化特征进行总结，对疾病能够早期发现，早期明确诊断，并进行有效的治疗，改善患者预后提供帮助。
同时，积极对其先证者及父母进行基因检测，了解先证者疾病发生的遗传方式（自身基因突变或遗传自父母），并对其提供相应的遗传咨询信息，在新生儿疾病筛查的早期检测，并仔细评估cblC病治疗方法，为该类疾病患者提供新的改善预后的机会，产前进行诊断可减少该类遗传性疾病的发生，补充相关基因的突变信息，完善MMACHC基因突变类型。
甲基丙二酸血症
龙源期刊网 甲基丙二酸血症作者：金丽文来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第02期摘要：甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，临床表现无特异性，目前诊断主要依赖串联质谱及基因检测，治疗主要关键词：甲基丙二酸血症；临床表现；治疗中图分类号：R725 文献标识码：A 文章编号：1672-3783（2018）02-0218-01随着串联质谱等技术的应用，有机酸代谢障碍的发病率逐年上升。
其中甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，占总数的50%-60%。
我国甲基丙二酸血症的总体发病率尚无确切统计，有多中心研究数据提示大约为1/3.7*104[1] 。
现就甲基丙二酸血症发病机制、临床表现及治疗进行阐述。
1 发病机制甲基丙二酸是蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基丁酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[2]。
由于甲基钴胺素还是同型半胱氨酸合成蛋氨酸的辅酶，当甲基钴胺素合成缺陷（CblC、CblD、CblF ）时，同型半胱氨酸不能在蛋氨酸合成酶作用下去甲基化成蛋氨酸，就会造成甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。
根据酶缺陷类型的不同将 MMA 分7种类型，其中MCM 缺陷包括 MCM 完全缺乏（ mut0）和部分缺乏（mut-） 2 种类型[3]；钴胺素代谢障碍包括 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 5 种类型。
mut0、mut-、CblA 和CblB 型表现为单纯型 MMA， CblC、CblD 和 CblF 型则表现为MMA 伴同型半胱氨酸血癥（简称合并型MMA）。
合并型 MMA 是 MMA 中较常见的类型，其中 CblC 亚型是我国 MMA 伴同型半胱氨酸血症中最常见的类型。
肝移植治疗甲基丙二酸血症和丙酸血症的研究进展
基金项目：上海市青年科技英才扬帆计划项目（１８ＹＦ１４１２７００）；上 海市卫计委重中 之 重 临 床 医 学 中 心 项 目 （２０１７ＺＺ０１０１８）；上 海 市 申 康三年行动计划（１６ＣＲ１００３Ａ） 作者单位：２００１２７ 上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科 通信作者：夏强，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｑｉａｎｇ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
mma和pa的病因涉及相同的代谢通路患者因代谢缺陷而造成尿液或血液中酸度及有毒代谢物积聚2导致反复的代谢性酸中毒生长发育迟缓以及进行性神经系统和肾功能损伤3临床症状主要为喂养困难肌张力低下嗜睡拒食营养不良呕吐脱水等非特异性表现4
国际消化病杂志２０２０年４月第４０卷第２期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２５，２０２０，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．２
参 考 文 献
１ ＣｈａｐｍａｎＫＡ，Ｇｒａｍｅｒ Ｇ，ＶｉａｌｌＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆ ｍａｐｌｅ ｓｙｒｕｐ ｕｒｉｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ，ａｎｄ ｍａｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｕｒｉａｆｒｏｍ ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｄａｔａ［Ｊ］．ＭｏｌＧｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｐ，２０１８，１５：１０６１０９．
·７６·
国际消化病杂志２０２０年４月第４０卷第２期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ａｐｒｉｌ２５，２０２０，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．２
受体均无不良影响［１２］。为了获得更好的预后，有学 者建议在患儿１岁以内进行肝移植，以减少脏器功 能的损伤 及 生 长 和 认 知 发 育 的 延 误［１３］。 肝 移 植 术 前应重点评 估 患 儿 的 心、肾 功 能［１４］，建 议 做 心 脏 彩 超，必要时 可 行 心 脏 冠 脉 造 影，这 与 术 中 麻 醉 安 全 及术后顺利 恢 复 相 关，心、肾 衰 竭 均 为 术 后 可 能 发 生的严重并发症［１５］。 ３ 肝移植治疗 犕犕犃和犘犃的术后并发症
甲基丙二酸血症 基因
甲基丙二酸血症基因全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢性疾病，也称为甲基丙二酸脱氢酶缺陷症。
这种疾病是由于体内甲基丙二酸脱氢酶活性不足导致，从而导致体内甲基丙二酸代谢异常，进而影响到身体的正常功能。
甲基丙二酸是一种重要的代谢产物，通常被身体用来产生能量。
在正常情况下，甲基丙二酸通过甲基丙二酸脱氢酶酶的催化作用被氧化成为丙酮酸，从而产生ATP能量。
如果甲基丙二酸脱氢酶的功能受损，就会导致体内甲基丙二酸积聚，而丙酮酸不足，从而破坏身体正常的代谢平衡。
甲基丙二酸血症主要可以分为两种类型，即经典型和非经典型。
经典型甲基丙二酸血症发病较早，患者在婴幼儿时期就可能出现症状，包括体重不增、呕吐、酮症、疲劳等。
而非经典型甲基丙二酸血症发病常较晚，症状也较轻，表现为轻微的运动障碍、头晕、食欲不振等。
甲基丙二酸血症的基因主要位于12号染色体上，是由于ACADVL 基因突变而引起。
ACADVL基因编码ACADVL蛋白，该蛋白是甲基丙二酸脱氢酶的重要组成部分，参与甲基丙二酸的氧化过程。
如果ACADVL基因突变，就会导致甲基丙二酸脱氢酶活性下降，从而引发甲基丙二酸血症。
对于患有甲基丙二酸血症的患者，治疗主要是通过限制甲基丙二酸和蛋白质的摄入，减少甲基丙二酸的积聚，并增加营养物质如丙酮酸的补充，帮助恢复正常的代谢平衡。
一些研究还表明，基因治疗可能是治疗甲基丙二酸血症的有效手段，通过修复ACADVL基因的突变，恢复甲基丙二酸脱氢酶的功能，从而治疗该疾病。
甲基丙二酸血症是一种罕见但严重的代谢性疾病，其基因突变是导致该病发生的重要原因。
通过深入了解该基因的结构和功能，研究人员可以探索更多治疗该疾病的方法，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
希望未来的研究可以不断深化我们对甲基丙二酸血症基因的认识，为患者找到更好的治疗方案，让他们摆脱疾病的困扰。
【字数：476】第二篇示例：甲基丙二酸血症是一种罕见但严重的遗传性代谢疾病，通常由于基因突变导致甲基丙二酸代谢途径的缺陷而引起。
甲基丙二酸血症研究课件
contents
目录
• 甲基丙二酸血症概述 • 甲基丙二酸血症的病因与病理机制 • 甲基丙二酸血症的治疗与康复 • 甲基丙二酸血症的预防与筛查 • 甲基丙二酸血症的研究进展与展望
CHAPTER 01
甲基丙二酸血症概述
定义与分类
定义
甲基丙二酸血症（MMA）是一种罕 见的遗传代谢性疾病，由于甲基丙二 酸在体内蓄积，导致一系列症状和体 征。
科研合作与交流
国际合作
加强国际间的科研合作，共享研究成果 和资源，加速甲基丙二酸血症的研究进 程。
VS
学术交流
举办学术会议和研讨会，促进学术交流， 推动甲基丙二酸血症领域的深入研究。
未来研究方向与挑战
研究方向
深入研究甲基丙二酸血症的发病机制，探索 新的治疗策略和手段，提高治疗效果。
挑战
甲基丙二酸血症是一种罕见的遗传性疾病， 研究难度较大，需要克服多种技术和资源上 的障碍。
串联质谱技术
串联质谱技术是一种高灵敏度、高特异性的检测方法 ，可同时检测多种氨基酸和有机酸代谢异常。
基因பைடு நூலகம்测
基因检测可帮助确定甲基丙二酸血症的病因，为后续 治疗提供依据。
高危人群的监测与管理
高危人群定义
高危人群是指具有家族遗传史、 既往生育过甲基丙二酸血症患儿 、早产儿等高危因素的人群。
监测方法
对高危人群进行定期监测，包括 新生儿筛查、串联质谱检测和基 因检测等。
3
不同基因突变引起的甲基丙二酸血症在临床表现 、治疗和预后等方面可能存在差异。
CHAPTER 03
甲基丙二酸血症的治疗与康 复
药物治疗
药物治疗是甲基丙二酸血症的主要治疗方法之一，主要通过补充维生素 B12、左卡尼汀等药物来改善症状。
甲基丙二酸血症诊治进展
叶酸是维生素B族中的一种，对于甲基丙二酸血症 患者，适当补充叶酸有助于减轻病情。
维生素C
维生素C可以促进甲基丙二酸排泄，改善甲基丙二 酸血症患者的代谢状况。
左旋肉碱治疗
01
左旋肉碱是一种氨基酸衍生物，可以促进甲基丙二酸
排泄，改善甲基丙二酸血症患者的代谢状况。
02
左旋肉碱治疗可以降低血中甲基丙二酸浓度，减轻神
基因治疗的临床试验与效果评估
目前已有多个针对甲基丙二酸血症的基因治疗临床试验在进行中。这些试验主要针对不同类型的甲基丙二酸血症，采用不同 的基因治疗策略和技术，以期达到根治或缓解疾病的目的。
效果评估是临床试验的重要环节，可以通过生化指标、临床表现和患者生活质量等方面的改善来评估治疗效果。同时，长期 随访也是评估基因治疗长期效果的重要手段。
以降低痛风等并发症的风险。
特殊饮食方案与实施
个体化饮食方案
根据患者的具体情况制定个体 化的饮食方案，以满足营养需
求并控制病情。
定期评估与调整
定期评估患者的营养状况和病 情，及时调整饮食方案。
家庭营养教育
对家长进行营养教育，使其了 解饮食调整原则和注意事项， 以便在家中实施。
特殊医学食品的选用
对于无法通过常规饮食满足营 养需求的患儿，可选用特殊医
04 甲基丙二酸血症的饮食与 营养管理进展
饮食调整原则
限制蛋白质摄入
减少甲基丙二酸前体氨基酸的摄入，以降低体内甲基丙二酸水平。
补充维生素B12
对于维生素B12缺乏的甲基丙二酸血症患者，应适当补充维生素B12。
调整碳水化合物和脂肪摄入
适当增加碳水化合物和脂肪的摄入，以满足能量需求。
避免摄入高嘌呤食物
05 甲基丙二酸血症的病例分 享与经验总结
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）
【案例分享】甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素代谢缺陷所引发的严重的代谢疾病，通常表现为常染色体隐性遗传的特征。
已被收入2018年国家第一批121种罕见病目录。
下面就跟小编一起来了解一下它的相关情况吧。
简介甲基丙二酸血症也称为甲基丙二酸尿症，是一种有机酸代谢异常疾病，可由多个基因突变所致，根据酶缺陷的类型可有多种分型；起病早，一般于新生儿或婴儿期发病。
临床表现主要为间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴有中枢神经系统症状，常见症状有嗜睡、生长发育迟缓、反复呕吐、惊厥、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。
部分患儿有智力落后、肝脾肿大和昏迷。
其患病率美国为1: 48 000；意大利为1: 115000；德国为1: 169000；日本为1:50 000。
1967年，Oberholzer等首次报道2例先天性代谢异常、伴有生长发育迟缓和慢性代谢酸中毒的甲基丙二酸血症患儿。
病因及分型甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸等分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）的代谢产物，正常情况下在MCM及其辅酶钴胺素的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或其辅酶钴胺素代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
根据酶缺陷的类型可以将甲基丙二酸血症分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。
MCM缺陷又分为无活性者mut0型，有残余活性者mut-型。
辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成途径缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏(cblA)和钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB)；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblC、cblD、cblF)，这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，这是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。
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doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2015.08.002论著·临床研究cbIC型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系宇亚芬 黎芳 麻宏伟（中国医科大学附属盛京医院发育儿科，辽宁 沈阳 110004）［摘要］ 目的 分析cbIC型甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症（合并型MMA）基因突变情况、临床特点及治疗转归，探讨基因型与临床表型及疗效之间的关系。
方法 回顾性分析16例经基因检测确诊为cbIC 型MMA患儿的临床资料。
按发病年龄分为早发型（≤1岁）及晚发型（>1岁）。
按临床表型分为轻型、中间型及重型。
治疗方法为肌肉注射维生素B12（氰钴胺）/羟钴胺、口服甜菜碱、叶酸及左旋肉碱等。
结果 早发型15例（重型11例、中间型4例），晚发型（轻型）1例。
发现7种已经报道的突变及2种新发突变（c.445_446delTG 和c.349G>C）。
c.609G>A及c.658_660delAAG为最常见的突变（13/16，81%），二者导致的复合杂合突变为最常见（4/16，25%）的基因型，患者小头畸形及眼部问题表现突出且治疗后无缓解。
晚发型这例患儿治疗后临床表型正常，早发型15例患儿表型越重、疗效越差。
结论 我国cblC型MMA以早发型为主，存在热点突变c.609G>A 和c.658_660delAAG；患儿临床表型与疗效相关。
［中国当代儿科杂志，2015，17（8）：769-774］［关键词］ 甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸血症；早发型；基因突变；转归；儿童Relationship of genotypes with clinical phenotypes and outcomes in children with cobalamin C type combined methylmalonic aciduria and homocystinuriaYU Ya-Fen, LI Fang, MA Hong-Wei. Department of Developmental Pediatrics, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang 110004, China (Ma H-W, Email: mahongwei1960@)Abstract: Objective To analyze mutation types, clinical features, and treatment outcomes of cobalamin C (cblC) type combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (MMA-HC) and to investigate the relationship of genotypes with clinical phenotypes and outcomes.Methods The clinical data of 16 Chinese children diagnosed with cblC type MMA-HC by gene analysis were retrospectively analyzed. According to the onset age, the patients were classified into early onset (≤1 year) and late onset (>1 year). According to the clinical phenotype, the patients were classified into mild, moderate, and severe groups. All the patients were treated with vitamin B12 (cyanocobalamin) or hydroxocobalamin, betaine, folate, vitamin B6, and L-carnitine.Results Fifteen patients belonged to the early onset type, including 11 in the severe group and 4 in the moderate group. The remaining one belonged to the late onset type.Seven reported mutations and two novel mutations (c.445_446delTG and c.349G>c) were detected. The c.609G>A andc.658_660delAAG were the most common mutations detected in 13 (81%) out of 16 patients. The genotype caused bycompound heterozygous mutations of these two alleles (c.609 G>A/c.658_660delAAG) was the most common in the patients, detected in 4 (25%) out of 16 patients. Patients with this genotype had severe microcephaly and eye diseases and these clinical manifestations were not improved after the treatment. The patient with late-onset cblC type MMA-HC had normal clinical phenotypes after treatment. In the 15 early onset patients, the more severe the clinical phenotype, the worse the treatment outcome.Conclusions The cblC type MMA-HC mainly manifests as early onset in China andc.609G >A and c.658_660delAAG are the most common mutations causing this disease. The clinical phenotypes areassociated with the outcomes in children with cblC type MMA-HC.[Chin J Contemp Pediatr, 2015, 17(8): 769-774] Key words:Methylmalonic aciduria; Homocystinuria; Early onset; Gene mutation; Outcome; Child［收稿日期］2015-02-27；［接受日期］2015-05-04［作者简介］宇亚芬，女，硕士，主治医师。
［通信作者］麻宏伟，女，主任医师。
甲基丙二酸血症（methylmalonic academia, MMA）合并高同型半胱氨酸血症（简称合并型MMA）是MMA较常见的类型[1]，也是我国MMA 患者最常见的生化表型，包括cblC、cblD和cblF 3种亚型，其中cblC型是我国合并型MMA的主要病因[2]。
合并型MMA患者的临床表型远较单纯MMA更为复杂，从严重的早发型多系统受累到轻型晚发型，个体差异很大。
目前国内关于cblC型MMA的研究多为临床及基因诊断报道，本研究在此基础上对16例cblC型MMA患者进行了基因型与临床表型及疗效之间关系的探讨。
1 资料与方法1.1 研究对象2004年12月至2014年12月在我院发育儿科就诊的合并型MMA患儿16例，其中男12例，女4例，发病年龄中位数为4.5个月（范围：生后5 d~9岁10个月）。
1例来自新生儿遗传代谢病筛查，其他15例主要以营养不良、贫血伴或不伴全血细胞减少、抽搐、嗜睡、生长发育落后和（或）倒退及鱼鳞病就诊，父母均非近亲婚配。
所有检查均获得患儿家长的知情同意。
1.2 方法（1）合并型MMA的诊断标准：符合MMA的临床表现，经尿气相色谱/质谱（gas chromatography mass spectrometry, GS/MS）技术检测尿液中甲基丙二酸、血串联质谱（tandem mass spectrometry, MS/MS）技术检测血中丙酰肉碱（C3）与乙酰肉碱（C2）的比值（C3/C2）同时增高并排除维生素B12缺乏等继发因素伴血清同型半胱氨酸升高，可合并甲硫氨酸（methionine, Met）降低的患儿诊断为合并型MMA[3]。
（2）MMA的分型：按发病年龄分为早发型（发病年龄≤1岁）及晚发型（发病年龄>1岁）[4-5]。
本研究又按临床表型分为轻型、中间型及重型。
晚发型患儿均为轻型；早发型患儿包括中间型及重型，其中生后1个月内发病者为重型，生后1个月至1岁发病同时出现下列临床表现中的1种及以上时为重型：死亡、代谢危象、严重的发育迟缓、癫癎、危及生命的全血细胞减少及小头畸形，否则为中间型。
（3）辅助检查：取患儿及其父母外周静脉血，进行MMACHC基因检测，该基因为CblC型合并型MMA的编码基因。
同时完善患儿血、尿常规、血气分析、血氨、血糖、血乳酸、肝肾功能和心肌酶谱测定、脑CT或MRI扫描、脑电图、智力测定等辅助检查。
2 结果2.1 cblC型MMA患儿临床资料16例cblC型MMA患儿中15例为早发型，1例为晚发型（轻型）。
15例早发型又包括4例中间型和11例重型。
死亡3例，代谢危象3例，抽搐7例，小头畸形7例，发育迟缓10例，眼部问题6例。
16例患儿均行头部MRI检查， 4例无异常（重型及轻型各1例，中间型2例），12例异常（重型10例，中间型2例），表现为脑外间隙增宽或合并脑室增大9例，脑白质异常5 例，胼胝体发育不良4例，脑积水5例，蛛网膜下腔出血1例。
9例患儿行脑电图检查，1例无异常（中间型），1例广泛电压抑制（重型），7例抽搐患儿脑电图检查均异常，表现为广泛电压抑制1例，高度失节律1例，局灶性或多灶性癎样放电5例。