自发IgA肾病的ddY小鼠模型研究进展
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中 国 中西 医 结 合 肾 病 杂 志 ２０１８年 ３月 第 ｌ９卷 第 ３期 ＣＪＩＴＷＮ，Ｍａｒｃｈ ２０１８，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．３
· ２７３ ·
自发 ＩｇＡ肾病 的 ｄｄＹ小 鼠模 型研 究 进展
刘伟 伟① 万 强① 吴燕升① 史丽 强① 黄 迪① 高建 东①
Ｘｇａ 肾病 （Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｔｇＡＮ）是 全球 最 ７６％ 的 ＨＩＧＡ 小 鼠（１６／２１）肾脏 出现 中到 重 度 的 系 膜 增 生 ，
机 制已经建 立 了多 种 动物 模 型 ，其 中 自发 类 动物 模 型一ｄｄＹ 交 ，从 第二 代开始 是近亲 繁殖 ，暗示我 们高 血清 ＩｇＡ小 鼠可能 （Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ，Ｄｅｎｋｅｎ，Ｙｏｋｅｎ）小 鼠在 疾病 发生 、发 展等 方 面与 存在某些未知 的基 因与血清 ＩｇＡ有关 。后来被证 实 １２号染色
人类 ＩｇＡＮ极为相似 ，引起 了科研 工作 者的关 注。本文 拟对 可 体上 的 Ｄ１２Ｍｉ￣０与血清 ＩｇＸ水 平有关 。但是 该模型仅 少数
自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠动物模 型的研究进 展作 一综 述。
的 ＨＩＧＡ小 鼠出现 了蛋 白尿 （１００～３００ ｍｇ／ｄ１），全程未见血 尿 ，
血清 ＩｇＡ小 鼠 （ｈｉｇｈ ｓｅｌ＇ｔｌｍ ＩｓＡ ｍｉｃｅ，ＨＩＧＡ小 鼠 ），ｇｄｄＹ小 鼠 现了系膜增生伴严重 的肾小球和 肾小管 间质的损伤 ， 肾小 球系
（ｇｒｏｕｐｅｄ ｄｄＹ ｍｉｃｅ）。２００５年 Ｓｕｚｕｋｉ等 通过全基 因组 扫描技 膜扩张 ，肾间质浸润 ；在 ８周龄 和 ２４周 龄 ，ｇｄｄＹ小 鼠肾小球 细
１ ｄｄＹ小 鼠简 介
与人类 ＩｇＡＮ临床表现 不符 。 ２．３ ｇｄｄＹ小 鼠 ｄｄＹ小 鼠属 于 远 交 系 ，因 此 导 致 发
ｄｄＹ 小 鼠起 源 于 非 近 交 系 小 鼠 ，１９２０年 以前 从 德 国 引进 日 病不稳定 ，为克服 其 基 因背 景和 临床 表 现 的异质 性 ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ
ＩｇＧ、ＩｇＭ、Ｃ３沉积 ，在 ２８周龄 以 ＩｇＧ或 ＩｇＭ 沉积 为 主，从 ４Ｏ周 — Ｉ 一２ａ重链 区皆存 在 ０聚糖 ，ＢＢ型小 鼠的 Ｉ 一２ａ铰链 龄开始 ＩｇＡ沉 积增 多 ，到 ５９周龄 占主导地位 ；电镜 结果进 一步 区存 在一个潜 在的 ０一糖基化 的受体 位点 ，ＡＡ型不具 有 ，
Ｄ９Ｍｉｔ２５２四个易 感基 因位 点 ，分别 定 义 为 Ｉｇａｎｌ、Ｉｇａｒｒ２、Ｉｇａｎ３、 Ｉｇａｎ４。研究发现 ｇｄｄＹ小 鼠在生存 率 、蛋 白尿 、血 肌酐 、。肾脏病 理等方面出现 了性别差异 ，雄性 明显 差于雌 性 ，与报道 的 ＩｇＡＮ 的男 性患者 预后 差 ，性 别 是 ＩｇＡＮ的危 险 因素 一致 。基 于 Ｄ１２Ｍｉｔ２０位点将 ｄＹ小 鼠分为 ＡＡ型 、ＢＢ型 、ＡＢ型 ，其 中 ＡＡ 和 ＢＢ型分别对应 ＩｇＡ同种异 型的 Ｉｇｈ一２ｂ、Ｉｇｈ一２ａ。小 鼠 ＩｇＡ
２．１ ｄｄＹ 小 鼠 １９８５年 Ｉｍａｉ等 首 次 报 道 ｄｄＹ 小 鼠可 自发 ＩｇＡＮ：蛋 白尿 （＋ ～＋ ＋）在小 鼠 ２８周龄 时 出现 ，且 随年 龄增长而增多 ；肾脏病理表现 ，１６周龄小 鼠肾脏 出现系 膜细胞 增生 ，进一 步发展为系膜增生 性 肾小球 肾炎 （ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒ— ａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＭｓＰＧＮ），到 ５９周 龄 系膜基 质 增多 ，肾 小球硬化很少见 ；免疫荧光发 现 ，１６周 龄小 鼠系 膜区 出现 ＩｇＡ、
术发现 ｄｄＹ小 鼠存在 四个易感基 因位点（Ｄ１０Ｍｉｔ８６、Ｄ１Ｍｉｄｌ６、 胞数 目和 肾小球硬化得分都 明显高于对照 组 ；电镜下 电子 致密
Ｄ１Ｍｉｔｌ６、Ｄ９Ｍｉｄ５２）与 小 鼠 ＩｇＡＮ发 病 有关 ，极大 推 进 了 自发 物主要沉积在系膜 区，与人 类 ＩｇＡＮ表现 类似 。免疫荧 光显 示
巴瘤 、乳腺癌 、卵巢癌 Ｊ。１９８５年 Ｉｍａｉ等 首次报道 ｄｄＹ小 鼠 的 ｄＹ小 鼠。所有小 鼠在 ８周 龄出现 蛋 白尿 ，２４周 龄血 清肌
可 自发 ＩｇＡＮ，现 自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠分 为三种 ：ｄｄＹ小 鼠，高 酐水 平升高 ，肾功能衰竭 。肾脏病 理表现 ：８周龄 ｇｄｄＹ小 鼠出
本 ，作为封 闭群 繁衍 。在 日本 ｄｄＹ小 鼠是普通 小 鼠，携带 有 等 将早 发型 ｄｄＹ小 鼠（出现蛋 白尿 ，系膜 区 ＩｇＡ沉 积 ，肾小
乳腺肿瘤 的逆转录基 因，Ｃｈｉｎｏ等人 发现其 可 自发肺癌 、恶性 淋 球损伤 的 ｄｄＹ小 鼠）近亲杂交 ２Ｏ代 以上建立 了 ８周 １００％发病
ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠动物模 型的研究 。
肾小球有 ＩｇＡ、ＩｇＧ及 ｃ３的沉积 。对 照组 ＨＩＧＡ小 鼠 ＩｇＡ水 平
２ 自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠研 究 进展
明显高于 ｄＹ小 鼠，但 与蛋 白尿 和血 肌酐水 平无关 。 同时发 现 ｇｏｕｐｅｄ ｄｄＹ 小 鼠 遗 传 了 Ｄ１０Ｍｉｔ８６、Ｄ１Ｍｉ球 疾病 ，占原 发 性 肾 小 球 肾 炎 的 ２５％ ～ ７１％ 的 ＨＩＧＡ 小 鼠 （１５／２１）可 见 明 显 的 系膜 基 质 扩 张 。
５０％ ，以血尿和蛋 白尿 为主要 临床表 现 ，主要病 理特征 是
Ｍｉｙａｗａｋｉ等人成功 建立 了早 发 病 、高 发病 率 的 自发 ＩｇＡＮ
肾小球 系膜细胞 增生和基质增 多 ，并伴有 以 ＩｇＡ为 主的免疫复 的动物模 型一 ＨＩＧＡ小 鼠，为研究血清 ＩｇＡ和 ＩｇＡＮ发 病之间关
合 物的沉积 。目前 ＩｇＡＮ的发病 机制仍 未 明确 ，基于 不 同发 病 系提供 了有力 的工 具。研究还 发现将 高血 清 ｄｄＹ小 鼠进 行杂
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自发 ＩｇＡ肾病 的 ｄｄＹ小 鼠模 型研 究 进展
刘伟 伟① 万 强① 吴燕升① 史丽 强① 黄 迪① 高建 东①
Ｘｇａ 肾病 （Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｔｇＡＮ）是 全球 最 ７６％ 的 ＨＩＧＡ 小 鼠（１６／２１）肾脏 出现 中到 重 度 的 系 膜 增 生 ，
机 制已经建 立 了多 种 动物 模 型 ，其 中 自发 类 动物 模 型一ｄｄＹ 交 ，从 第二 代开始 是近亲 繁殖 ，暗示我 们高 血清 ＩｇＡ小 鼠可能 （Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ，Ｄｅｎｋｅｎ，Ｙｏｋｅｎ）小 鼠在 疾病 发生 、发 展等 方 面与 存在某些未知 的基 因与血清 ＩｇＡ有关 。后来被证 实 １２号染色
人类 ＩｇＡＮ极为相似 ，引起 了科研 工作 者的关 注。本文 拟对 可 体上 的 Ｄ１２Ｍｉ￣０与血清 ＩｇＸ水 平有关 。但是 该模型仅 少数
自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠动物模 型的研究进 展作 一综 述。
的 ＨＩＧＡ小 鼠出现 了蛋 白尿 （１００～３００ ｍｇ／ｄ１），全程未见血 尿 ，
血清 ＩｇＡ小 鼠 （ｈｉｇｈ ｓｅｌ＇ｔｌｍ ＩｓＡ ｍｉｃｅ，ＨＩＧＡ小 鼠 ），ｇｄｄＹ小 鼠 现了系膜增生伴严重 的肾小球和 肾小管 间质的损伤 ， 肾小 球系
（ｇｒｏｕｐｅｄ ｄｄＹ ｍｉｃｅ）。２００５年 Ｓｕｚｕｋｉ等 通过全基 因组 扫描技 膜扩张 ，肾间质浸润 ；在 ８周龄 和 ２４周 龄 ，ｇｄｄＹ小 鼠肾小球 细
１ ｄｄＹ小 鼠简 介
与人类 ＩｇＡＮ临床表现 不符 。 ２．３ ｇｄｄＹ小 鼠 ｄｄＹ小 鼠属 于 远 交 系 ，因 此 导 致 发
ｄｄＹ 小 鼠起 源 于 非 近 交 系 小 鼠 ，１９２０年 以前 从 德 国 引进 日 病不稳定 ，为克服 其 基 因背 景和 临床 表 现 的异质 性 ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ
ＩｇＧ、ＩｇＭ、Ｃ３沉积 ，在 ２８周龄 以 ＩｇＧ或 ＩｇＭ 沉积 为 主，从 ４Ｏ周 — Ｉ 一２ａ重链 区皆存 在 ０聚糖 ，ＢＢ型小 鼠的 Ｉ 一２ａ铰链 龄开始 ＩｇＡ沉 积增 多 ，到 ５９周龄 占主导地位 ；电镜 结果进 一步 区存 在一个潜 在的 ０一糖基化 的受体 位点 ，ＡＡ型不具 有 ，
Ｄ９Ｍｉｔ２５２四个易 感基 因位 点 ，分别 定 义 为 Ｉｇａｎｌ、Ｉｇａｒｒ２、Ｉｇａｎ３、 Ｉｇａｎ４。研究发现 ｇｄｄＹ小 鼠在生存 率 、蛋 白尿 、血 肌酐 、。肾脏病 理等方面出现 了性别差异 ，雄性 明显 差于雌 性 ，与报道 的 ＩｇＡＮ 的男 性患者 预后 差 ，性 别 是 ＩｇＡＮ的危 险 因素 一致 。基 于 Ｄ１２Ｍｉｔ２０位点将 ｄＹ小 鼠分为 ＡＡ型 、ＢＢ型 、ＡＢ型 ，其 中 ＡＡ 和 ＢＢ型分别对应 ＩｇＡ同种异 型的 Ｉｇｈ一２ｂ、Ｉｇｈ一２ａ。小 鼠 ＩｇＡ
２．１ ｄｄＹ 小 鼠 １９８５年 Ｉｍａｉ等 首 次 报 道 ｄｄＹ 小 鼠可 自发 ＩｇＡＮ：蛋 白尿 （＋ ～＋ ＋）在小 鼠 ２８周龄 时 出现 ，且 随年 龄增长而增多 ；肾脏病理表现 ，１６周龄小 鼠肾脏 出现系 膜细胞 增生 ，进一 步发展为系膜增生 性 肾小球 肾炎 （ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒ— ａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ＭｓＰＧＮ），到 ５９周 龄 系膜基 质 增多 ，肾 小球硬化很少见 ；免疫荧光发 现 ，１６周 龄小 鼠系 膜区 出现 ＩｇＡ、
术发现 ｄｄＹ小 鼠存在 四个易感基 因位点（Ｄ１０Ｍｉｔ８６、Ｄ１Ｍｉｄｌ６、 胞数 目和 肾小球硬化得分都 明显高于对照 组 ；电镜下 电子 致密
Ｄ１Ｍｉｔｌ６、Ｄ９Ｍｉｄ５２）与 小 鼠 ＩｇＡＮ发 病 有关 ，极大 推 进 了 自发 物主要沉积在系膜 区，与人 类 ＩｇＡＮ表现 类似 。免疫荧 光显 示
巴瘤 、乳腺癌 、卵巢癌 Ｊ。１９８５年 Ｉｍａｉ等 首次报道 ｄｄＹ小 鼠 的 ｄＹ小 鼠。所有小 鼠在 ８周 龄出现 蛋 白尿 ，２４周 龄血 清肌
可 自发 ＩｇＡＮ，现 自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠分 为三种 ：ｄｄＹ小 鼠，高 酐水 平升高 ，肾功能衰竭 。肾脏病 理表现 ：８周龄 ｇｄｄＹ小 鼠出
本 ，作为封 闭群 繁衍 。在 日本 ｄｄＹ小 鼠是普通 小 鼠，携带 有 等 将早 发型 ｄｄＹ小 鼠（出现蛋 白尿 ，系膜 区 ＩｇＡ沉 积 ，肾小
乳腺肿瘤 的逆转录基 因，Ｃｈｉｎｏ等人 发现其 可 自发肺癌 、恶性 淋 球损伤 的 ｄｄＹ小 鼠）近亲杂交 ２Ｏ代 以上建立 了 ８周 １００％发病
ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠动物模 型的研究 。
肾小球有 ＩｇＡ、ＩｇＧ及 ｃ３的沉积 。对 照组 ＨＩＧＡ小 鼠 ＩｇＡ水 平
２ 自发 ＩｇＡＮ的 ｄｄＹ小 鼠研 究 进展
明显高于 ｄＹ小 鼠，但 与蛋 白尿 和血 肌酐水 平无关 。 同时发 现 ｇｏｕｐｅｄ ｄｄＹ 小 鼠 遗 传 了 Ｄ１０Ｍｉｔ８６、Ｄ１Ｍｉ球 疾病 ，占原 发 性 肾 小 球 肾 炎 的 ２５％ ～ ７１％ 的 ＨＩＧＡ 小 鼠 （１５／２１）可 见 明 显 的 系膜 基 质 扩 张 。
５０％ ，以血尿和蛋 白尿 为主要 临床表 现 ，主要病 理特征 是
Ｍｉｙａｗａｋｉ等人成功 建立 了早 发 病 、高 发病 率 的 自发 ＩｇＡＮ
肾小球 系膜细胞 增生和基质增 多 ，并伴有 以 ＩｇＡ为 主的免疫复 的动物模 型一 ＨＩＧＡ小 鼠，为研究血清 ＩｇＡ和 ＩｇＡＮ发 病之间关
合 物的沉积 。目前 ＩｇＡＮ的发病 机制仍 未 明确 ，基于 不 同发 病 系提供 了有力 的工 具。研究还 发现将 高血 清 ｄｄＹ小 鼠进 行杂