IGF-1R在骨与软组织肉瘤分子靶向治疗研究中的进展
｝综述·《癌症进展》２０１，篙２月０１第１，ＯＮＣＯＬＯＧＹＰＲＯＧＲＥＳＳ２０１９Ｖｏｌ卷．９薯Ｎ３０．３期２８９，№ｙ…
１（３Ｆ一１Ｒ在骨与软组织肉瘤分子
靶向治疗研究中的进展△
熊桑综述郑水儿姚阳＃审校
上海交通大学附属第六人民医院肿瘸内科，上海２００２３３
关键词胰岛素样生长因子一１受体中图分类号Ｒ７３８．１＋６／Ｒ７３０．５４软组织肉瘤骨肉瘤分子靶向治疗文献标识码Ａ
骨与软组织肉瘤仅占成人恶性肿瘤的ｌ％，但在儿童恶性肿瘤中的比例为１２％…。手术、放疗、化疗多种手段的应用虽然已经大大提高了生存率，但由于具有高复发率、易远处转移的特点以及耐药问题，其预后仍然较差。因此，迫切需要新的治疗方法。胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ．１ｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）在骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤等多种恶性肿瘤发病中起重要作用。近年来，越来越多的靶向胰岛素样生长因子１受体（ｉｎｓｌｌｌｉｎ．１ｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＧＦ一１Ｒ）的特异性小分子物质和抗体在骨与软组织肉瘤异种移植模型的临床前研究及对骨与软组织肉瘤成年患者的临床研究中的近期显著疗效，显示出这类药物的临床应用前景，由此带动许多临床试验的迅速发展。本文将综述ＩＧＦ．ＩＲ在骨与软组织肉瘤靶向治疗研究中的理论依据、临床前及临床研究。
１ＩＧＦ一１Ｒ介导的ＩＧＦ信号通路
ＩＧＦ信号通路包括３种配体（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ｉｎｓｕｌｉｎ）、至少４种受体（１ＧＦ一１Ｒ、ＩＧＦ一２Ｒ、胰岛素受体ＩＲ、混合受体）、６种结合蛋白即胰岛素样生长因子结合蛋白（ｉｎｓｕｌｉｎ．ｈｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ，１ＧＦＢＰｓ）和其蛋白酶（ＩＧＦＢＰｐｒｏｔｅａ－∞ｓ）拉Ｊ。ＩＧＦ－１Ｒ是一个跨膜受体，由胞外区、跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区，即胞浆区组成。其结构包
△基金项目：国家自然科学基金资助项目（项目编号：８１００１１９２）’通讯作者（Ｃｏｒｒ龆ｐｏｎｄｉ．ｇａｕｔｈｏｒ）。ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｙａｏ６＠ｈｏｕｍｉｌ．伽括２个ａ亚基和２个Ｂ亚基，二者经二硫键连接。ａ亚基位于胞外区，有与配体结合的半胱氨酸区，Ｂ亚基可在受体被激活后将信号转导到胞内。ＩＧＦ－１Ｒ的配体ＩＧＦ一１和ＩＧＦ．２通过与其胞外区的结合位点结合，使细胞内Ｂ亚基的酪氨酸蛋白激酶区自身磷酸化，招募一些蛋白，如Ｓｒｃ同源区２结构域蛋白Ｃ（Ｓｈｃ）、胰岛素受体底物（ＩＲＳｌ－４），从而激活下游信号途径，包括磷脂酰肌醇－３一激酶（Ｐ１３Ｋ）／丝氨酸苏氨酸蛋自激酶（ＡＫＴ）通路和丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路等口Ｊ。Ｐ１３Ｋ激活后的产物与Ａｋｔ的ＰＨ区结合，进一步激活Ａｋｔ下游的因子，如ｂｃｌ．２家族、ｓ６蛋白激酶等，对细胞周期、凋亡和血管新生等起调节作用。Ａｋｔ的活化形式磷酸化蛋白激酶ＰＡｋｔ表达异常在肿瘤细胞恶性增殖、血管新生和转移以及肿瘤对放化疗的拮抗中起着重要作用。Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路的激活能够促进肿瘤细胞的非锚定依赖性生长（ａｎｃｈｏｒａｇｅｉｎｄｅ－ｐｅｎｄｅｎｔｇｒｏｗｔｈ，ＡＩＧ），与恶性肿瘤的转移密切相关。同时，ＭＡＰＫ通路可将信号传至核内，启动与细胞增殖有关的靶基因转录，发挥促进细胞增殖、浸润和转移的效应。此外，ＩＧＦ－ｌＲ的信号转导还可引起细胞的恶性化以及细胞粘附性的改变Ｍ１。在动物实验中，ＩＧＦ．１Ｒ过表达诱导转基因鼠胰腺肿瘤的发生及促进转移【５］。因此，ＩＧＦ一１Ｒ介导的ＩＧＦ
通路与肿瘤的发生、发展密切相关，可作为肿瘤分
万方数据《癌症进展＞２０１１年５月第９卷第３期
子治疗策略的合理靶位。
２ＩＧＦ一１Ｒ在骨与软组织肉瘤分子靶向治疗中的理论依据
近年来，许多文献阐明了ＩＧＦ通路在骨与软组织肉瘤发生、进展中的重要作用【６ｑＪ，为ＩＧＦ－１Ｒ应用于骨与软组织肉瘤分子靶向治疗提供了依据。２．１ＩＧＦ－１Ｒ与骨肉瘤流行病学研究显示，骨肉瘤的好发年龄与生长发育高峰、血循环中生长激素（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）和ＩＧＦ．Ｉ浓度高峰期一致。基于这一现象，提出了ＩＧＦ－ｌ高表达可能在骨肉瘤发病过程中起重要作用的假说【．７｜。一系列临床前研究为这一假说提供了依据。Ｐｏｌｌａｋ等归。的研究显示外源性ＩＧＦ－Ｉ能明显促进鼠骨肉瘤细胞ＭＧＨ—ＯＧＳ的增殖，而其他垂体依赖的激素（如三碘甲状腺氨酸、雌二醇、米勃龙（ｍｉｂｏｌｅｒｏｎｅ）即二氢睾酮类似物、糖皮质激素、人催乳素、重组人生长激素）无促进作用；放射免疫法检测显示垂体切除术后的Ｃ３Ｈ雄鼠血清ＩＧＦ—Ｉ浓度较正常对照组明显下降（２９±６ｎ｜ｇ／ｌｌｌｌＶＳ．１９５±８ｎｇ／ｎｄ）；将ＭＧＨ－ＯＧＳ细胞移植到未行（对照组１４例）或已行垂体切除术（实验组１２例）的Ｃ３Ｈ雄鼠腓肠肌旁，实验组较对照组肿瘤生长明显减慢（局部瘤块生长至ｌｃｍ３大小所需的时间：８４天饿４９天）、肺转移率降低（８．３％协．８５．７％），且对照组平均肺转移灶数为１６，实验组仅ｌ例肺转移，转移灶数仅２个。因此ＩＧＦ—Ｉ能促进骨肉瘤的生长、转移。Ｋａｐｐｅｌ等【ｌ训研究也显示外源性ＩＧＦ—Ｉ能促进人骨肉瘤细胞增殖，且骨肉瘤细胞高表达ＩＧＦ．１Ｒ；ＩＧＦ．１Ｒ单克隆抗体ｃｔｌＲ３或ＩＧＦ－ｌＲ反义寡核苷酸能均抑制ＩＧＦ—Ｉ依赖的细胞增殖。一项ＩＧＦ·ｌＲ单克隆抗体ＳＣＨ７１７４５４（０．５ｍｇｉｐ．ｂｉｗ，持续４周）治疗４３种移植瘤（包括骨肉瘤６种，尤文肉瘤５种，横纹肌肉瘤４种）免疫缺陷鼠模型的研究【ｌ¨显示可评价的移植瘤模型中２２种（７１％）模型的无事件生存时间（ｅｖｅｎｔ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖ－ａｌ，ＥＦＳ）延长，按儿科临床前试验项目（ｔｈｅＰｅｄｉ—ａｔｔｉｃＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＴｅｓｔｉｎｇＰｒｏｇｒａｍ，ＰＰＴＰ）的标准，以Ｅｆ＇ｓ实验组与对照组之比（ＥＦＳＴ／Ｃ）评价显示了中度（ｎ＝９，包括骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌样瘤、恶性胶质瘤、神经母细胞瘤）或高度（ｎ＝１）敏感性，其中１种尤文肉瘤ＥＦＳＴ／Ｃ＞２．３。实体瘤移植模型客观反应率８．６％（３／３５），其中１种尤文肉瘤模型完全缓解，２种骨肉瘤模型获得大于６周的持续完全缓解。因此，抗ＩＧＦ·１Ｒ治疗在骨与软组织肉瘤动物模型中已初见疗效，为进行抗ＩＧＦ．１Ｒ治疗的临床研究提供了实验依据。２．２ＩＧＦ一１Ｒ与尤文家族肿瘤（Ｅｗｉｎｇｆａｍｉｌｙｏｆｔｕｍｏｒ，ＥＦＴ）Ｓｃｏｄａｎｄｉ等【１２１用ＲＴ—ＰＣＲ法检测ＥＦＴ的６个细胞系（尤文肉瘤３个，原始神经外胚瘤ＰＮＥＴ２个，Ａｓｋｉｎ肿瘤１个）和８个临床组织样本（尤文肉瘤５个，ＰＮＥＴ２个，Ａｓｋｉｎ肿瘤１个）中ＩＧＦ—Ｉ、ＩＧＦ．１１、ＥＧＦ、ＴＧＦａ、ＴＧＦｌ３、ＮＧＦ、ｂＦＧＦ等生长因子及其相应受体ＩＧＦ－１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＴＧｇｐ—Ｒ、ＮＧＦ－Ｒ、ＦＧＦ．Ｒ的ｍＲＮＡ表达，显示只有ＩＧＦ—Ｉ、ＩＧＦ－１ＲｍＲＮＡ在所有样本中均呈高表达；流式细胞仪检测显示ａＩＲ３能使上述细胞系Ｓ期细胞比例明显下降，凋亡增加；侵袭试验显示ＩＧＦ．Ｉ、ＩＧＦ一Ⅱ能增强尤文肉瘤细胞系ＴＣ－７１和Ａｓｋｉｎ肿瘤细胞系ＳＫ—Ｎ—ＭＣ的侵袭能力，而ａｉＲ３在ＩＧＦ—Ｉ或ＩＧＦ－ＩＩ存在的情况下仍能抑制肿瘤细胞的侵袭能力。因此，ｄＩＲ３通过阻断ＩＧＦ—ＩＲ介导的ＩＧＦ通路，抑制细胞增殖、促进凋亡、抑制肿瘤细胞的侵袭能力。进一步研究¨３Ｉ，皮下接种尤文肉瘤细胞的裸鼠实验组接受ｏｔｌＲ３５００９ｓｃ．ｑ３ｄ×８次，对照组接受ＰＢＳ或等剂量ＭＯＰＣ．２，治疗结束时实验组９只裸鼠中５只无瘤生存（５６％），而对照组１２只裸鼠均成瘤，且实验组瘤体体积较对照组明显小（１．４±０．５伪．２．９±１．２）；随访４个月实验组５只无瘤生存的裸鼠中仅１只发生肿瘤；此外，实验组裸鼠无一例出现肺转移，而对照组４３％裸鼠出现肺转移。这表明在体内试验中ａｌＫ３通过阻断ＩＧＦ－ＩＲ介导的信号通路也能抑制肿瘤生长，延长无瘤生存期，减少远处转移。因此，ＩＧＦ—ｌＲ通路可以作为尤文家族肿瘤治疗的合理靶点。２．３ＩＧＦ－１Ｒ与横纹肌肉瘤Ｅｌ—Ｂａｄｒｙ等的研究¨４１表明横纹肌肉瘤组织和细胞系ＩＧＦ·ＩＩｍＲＮＡ和ＩＧＦ—ｌＲｍＲＮＡ高表达，横纹肌细胞能自分泌ＩＧＦ—ＩＩ，外源性ＩＧＦ—１１能促进横纹肌肉瘤细胞的增殖和侵袭，ａｉＲ３能抑制横纹肌肉
瘤细胞体外增殖。因此，ＩＧＦ一Ⅱ的上调可能在横纹
万方数据ＯＮＣＯＬＯＧＹＰＲＯＧＲＥＳＳ，Ｍａｙ２０１１，ＶｏＬ９，Ｎ仉３
肌肉瘤发生中起重要作用。目前已经证实ＩＧＦ一Ⅱ基因组印记的缺失导致ＩＧＦ．Ⅱ过表达，此外横纹肌肉瘤特征性易位基因ＰＡＸ３．ＦＫＨＲ能激活ＩＧＦ·１Ｒ基因的启动子川。这些都表明ＩＧＦ通路在横纹肌肉瘤的发生、进展中起重要作用。Ｃａｏ等¨５Ｊ的研究显示ＩＧＦ一１Ｒ抗体ｈ７Ｃ１０对横纹肌肉瘤细胞系的敏感性与ＩＧＦ．１Ｒ表达量有相关性，表达量高者敏感性高。在横纹肌肉瘤重症联合免疫缺陷鼠模型中也有一致的相关性。这提示ＩＧＦ一１Ｒ可能作为抗ＩＧＦ一１Ｒ靶向治疗横纹肌肉瘤疗效的生物预测标志物。２．４ＩＧＦ·１Ｒ与其他软组织肉瘤滑膜肉瘤细胞均表达ＩＧＦ一１Ｒ，下调或抑制滑膜肉瘤细胞和滑膜肉瘤特征性基因ＳＹＴ—ＳＳＸ转化细胞的ＩＧＦ一１Ｒ表达能诱导这些细胞凋亡ｍ川。Ｘｉｅ等¨副用ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ法和ＲＴ．ＰＣＲ法检测３５例滑膜肉瘤组织样本ＩＧＦ．１Ｒ和其基因表达，显示１８例（５１．４％）样本表达ＩＧＦ．１Ｒ，其中１０例发生肺转移（６１．１％），而１７例不表达ＩＧＦ－１Ｒ的病例中仅有３例发生肺转移（１７．６％），表明ＩＧＦ一１Ｒ表达与肺转移呈正相关，提示ＩＧＦ—ＩＲ在滑膜肉瘤的发生、侵袭中起重要作用。综上所述，骨与软组织肿瘤同时表达ＩＧＦ．１Ｒ及其配体，能够通过内分泌、·自分泌和旁分泌途径活化ＩＧＦ－ｌＲ。体内、外研究表明，用ＩＧＦ一１Ｒ抗体或酪氨酸激酶抑制剂阻断肿瘤细胞内ＩＧＦ－１Ｒ活化的信号通路能够抑制肿瘤细胞的增殖和生存。这些研究结果表明ＩＧＦ．１Ｒ及其配体通路可作为肿瘤分子治疗策略的合理靶位。
３ＩＧＦ－１Ｒ靶向药物和骨与软组织肉瘤的治疗
目前靶向ＩＧＦ．１Ｒ的治疗包括ＩＧＦ－ｌＲ单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏ玛，ＴＫＩ）、反义寡核苷酸序列、基因沉默技术等。本文详述前两种治疗的进展。３．１ＩＧＦ－１Ｒ单克隆抗体至少有８种ＩＧＦ．１Ｒ单抗正进行各期临床试验：ＡＭＧ４７９（完全人源化Ｉｓｏｌ型，Ａｍｇｅｎ）、ＣＰ．７５１，７８１（又称ｆｉ舀ｔｕｍｕｍａｂ，完全人源化ＩｓＧ２型，舶－ｚｅｒ）、ＭＫ０６４６（或１１７Ｃ１０，人源化ＩｇＧｌ型，Ｍｅｒ－ｃｋ）、ＳＣＨ７１７４５４（或１９Ｄ１２，完全人源化ＩｇＧｌ型，Ｓｃｈｅｆｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｒ１５０７（又称ｍｂａｔｕｍｕｍａｂ，完全人源化ＩｇＧｌ型，Ｒｏｃｈｅ）、ＩＭＣ－Ａ１２（又称ｃｉｘｕｔｕ－ｍｕｍａｂ，完全人源化ＩｓＧｌ型，ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｅｓ）、ＡＶＥ一１６４２（人源化ＩｓＧｌ型，Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＩＩＢ一０２２（完全人源化ＩｓＣａ型，ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）。其中一些单抗的早期临床研究结果不但显示了良好的安全性、耐受性，而且显示了其用于肉瘤的显著疗效。３．１．１ＡＭＧ４７９临床前研究¨列显示ＡＭＧ４７９能抑制尤文肉瘤、骨肉瘤等多种肿瘤体内、外生长。Ｉ期临床研究（ＮＣＴ００５６２３８０）Ⅲ’人组５３例难治性实体瘤（包括１５例软组织肉瘤，７例骨肉瘤）或非霍奇金淋巴瘤成年患者，ＡＭＧ４７９剂量依次取１、３、１０、２０ｍｇ／ｋｇ，第１、１５、２９天静脉滴注１次进行剂量爬坡试验，仅Ｚ０ｍｇ／ｋｇ组７例患者中１例出现３度血小板减少症，余剂量组均未出现严重不良反应。４４例患者接受ＡＭＧ４７９１２ｍｇ／ｋｇ（２ｌ例）或２０ｍｇ／ｋｇ（２３例）ｑ２ｗｉｖ．ｇｔｔ直至疾病进展。与ＡＭＧ４７９治疗相关的最常见的１—２度不良反应为：乏力、血小板减少、发热、皮疹、寒颤和厌食。主要的剂量限制性毒性（ｄｏｓｅ·Ｈｍｉｔｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｙ，ＤＬＴ：依据ＮＣＩ不良反应标准定义为３级及以上毒性）为血小板降低：２０ｍｇ／ｋｇ组４例（１７．４％），１２ｍｇ／ｋｇ组４例（１９％）。该试验未达到最大耐受剂量（ｍａｘｉｍｕｍ—ｔｏｌｅｒａｔｅｄｄｏｓｅ，ＭＴＤ），ＡＭＧ４７９２０ｍｇ／ｋｇｑ２ｗｉｖ．ｇｔｔ方案安全性及耐受性良好旧¨。同时该试验显示尤文肉瘤／原始神经外胚瘤１例完全缓解、另１例部分缓解；神经内分泌瘤１例部分缓解、１例微小缓解，显示了ＡＭＧ４７９的抗肿瘤活性，尤其对于尤文肉瘤／原始神经外胚瘤可能具有更好的疗效，预测其疗效的分子标志物值得进一步研究。由于样本量较小，其抗肿瘤活性的评价尚待Ⅱ／Ⅲ期临床研究。３．１－２ＣＰ．７５１，７８１Ｉ期临床扩大研究（ＮＣＴ００４７４７６０）瞄１人组２９例复发或进展的肉瘤（尤文肉瘤１６例、滑膜肉瘤５例、腺泡状横纹肌肉瘤３例、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（ＤＳＲＣＴ）２例、纤维肉瘤２例、黏液样软骨肉瘤ｌ例）患者（年龄＞－９岁），接受ＣＰ一７５１，７８１２０ｒａｇ／ｋｇ，ｌａｗ或ｑ４ｗｉｖ．ｇｔｔ。常见的不良反应为：皮肤损害４例（１３．９％）、乏力、头痛、谷酰转肽酶升高各ｌ例（１０．３％）。严重不良反应少见，４度谷丙
IGF -1R和VEGF-C与恶性肿瘤的关系
IGF -1R和VEGF-C与恶性肿瘤的关系
代玉泉;王培林
【摘 要】研究发现,IGF - 1R和VEGF-C与人类大多数肿瘤密切相关,现就他们之间的关系综述如下.1 IGF -1R胰岛素样生长因子系统(IGFs)是一个庞大的家族,包括IGF -1和IGF -2两类生长因子,两类相应受体IGF -1R(IGF -1 receptor)、IGF -
2R( IGF -2receptor)以及6种胰岛素样生长因子结合蛋白( IGF - binding
protein,IGFBP)和水解酶.IGF -1和大部分IGF -2的生物学活性主要通过与IGF-1R结合来表现,构成自分泌或旁分泌环路而发挥作用.IGF -1 R可以促进机体蛋白质和核酸的合成以及碳水化合物的代谢,而且它与细胞的生长分化、胚胎的发育密切相关,当其表达过度时,细胞则可以向恶性转化.
【期刊名称】《包头医学院学报》
【年(卷),期】2011(027)006
【总页数】3页(P134-136)
【作 者】代玉泉;王培林
【作者单位】包钢第三职工医院,内蒙古包头014010;包钢第三职工医院,内蒙古包头014010
【正文语种】中 文
研究发现，IGF－1R和VEGF－C与人类大多数肿瘤密切相关，现就他们之间的关系综述如下。 1 IGF－1R
胰岛素样生长因子系统(IGFs)是一个庞大的家族，包括IGF－1和 IGF－2两类生长因子，两类相应受体 IGF－1R(IGF－1 receptor)、IGF－2R(IGF－2 receptor)以及6种胰岛素样生长因子结合蛋白(IGF－binding protein，IGFBP)和水解酶。IGF－l和大部分IGF－2的生物学活性主要通过与IGF－1R结合来表现，构成自分泌或旁分泌环路而发挥作用。IGF－1R可以促进机体蛋白质和核酸的合成以及碳水化合物的代谢，而且它与细胞的生长分化、胚胎的发育密切相关，当其表达过度时，细胞则可以向恶性转化。
IGF-1R——晚期结直肠肿瘤治疗的潜在靶点
・３３２・ 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５ Ｊａｎ，２４（３）
ＩＧＦ一１ Ｒ 晚期结直肠肿瘤 治疗
高中香，奉典旭，罗国东，王 杰，陈 腾
（上海中医药大学附属普陀医院，上海２０００６２） 的潜在靶点
［关键词］ 晚期结直肠肿瘤；ＩＧＦ—ＩＲ；靶点
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—８８４９．２０１５．０３．０４３
［中图分类号］ Ｒ７３５．２ ［文献标识码】 Ａ ［文章编号］ １００８—８８４９（２０１５）０３—０３３２—０４
近２０年来，由于诊断技术的进步、知识的普及与推广，结
直肠肿瘤的早期诊断率有了很大提高。然而，仍然有５％～
２０％的患者就诊时就已经出现肿瘤邻近脏器或组织的浸润或
粘连，表现为局部晚期；３０％的患者已经存在同时性肝转移 癌…，很多已丧失手术时机，此时主要治疗手段是新辅助放
化疗及靶向治疗。但大量的临床研究结果证实：晚期结直肠
癌患者一线和二线化疗药物有效率低，且化疗的不良反应明
显 。目前临床上治疗晚期结直肠肿瘤效果比较明显的两
大靶点药物主要是以表皮生长因子受体一１（ＥＧＦＲ）、血管生
长因子（ＶＥＧＦ）等为靶点的靶向治疗药物，它们为广大晚期
结直肠癌患者带来了福音，开创了晚期结直肠癌治疗的新纪
元 。胰岛素样生长因子（ＩＧＦｓ）是促肿瘤生长因子，其活性
主要通过其受体ＩＧＦ一１Ｒ介导，且ＩＧＦ一１Ｒ在许多恶性肿瘤
中表达上调。ＩＧＦ一１Ｒ通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等
实现促瘤作用，同时与诱导和保持肿瘤细胞的表型及其浸润、
转移密切相关 。因此针对ＩＧＦ一１Ｒ的潜在靶向治疗也成
为近几年肿瘤研究中的热点，本文就针对ＩＧＦ一１Ｒ靶向治疗
药物在结直肠肿瘤中的研究进展作一综述。
１ ＩＧＦ一１Ｒ与肿瘤的关系
ＩＧＦ一１Ｒ是胰岛素样生长因子系统中的酪氨酸激酶的Ｉ
IGF-1临床应用研究进展
IGF-1临床应用研究进展
摘要：IGF-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一种与机体组织分化、增殖和成熟有关的重要细胞因子，因其与胰岛素具有结构同源性、且在机体许多组织中有类似于胰岛素的作用而得名。近年研究发现其除了能够对机体多种组织细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、存活、代谢进行调节，还能在脑损伤、肿瘤的发生发展、机体的生长代谢及骨质疏松中发挥重要的作用[1]。现综述IGF-1的临床研究进展如下。
关键词：IGF-1；研究进展
IGF-1是胰岛素样生长因子系统中的一员，其基因位于12号染色体[2]，是体内重要的细胞因子之一，结构与胰岛素相似，为一种含有70个氨基酸的碱性多肽，曾称为亚硫酸化因子、生长调节素C等，可以由体内大多数组织产生，既通过内分泌，又通过旁分泌机制起作用。既有胰岛素样合成代谢作用，又有促生长作用；血中IGF-1只有1％左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（Insulin-like growth factor binding protein，IGFBP-3）结合，IGF-1通过广泛分布全身的IGF-1受体（Insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）发挥作用[3]。
1 IGF-1在临床中的应用
1.1脑损伤的保护作用
IGF-1是一种有效的神经保护剂，在成熟脑组织中有广泛的低水平表达，对维持神经细胞生存生长和损伤后修复具有极其重要的作用，与缺血性脑损害修复密切相关；因可增加缺血、缺氧神经元的存活率，调节神经细胞的生长和分化，抑制细胞凋亡，对细胞受损后的恢复也有重要作用[4]；其可促进神经细胞的突触形成、树突快速生长及髓鞘生成，影响不同类型神经细胞及相关细胞的生存能力；并且IGF-1可以减轻低氧缺血性脑损伤后脑水肿，减少神经细胞凋亡。
骨肉瘤与软组织肿瘤化疗与分子靶向治疗进展_
中国临床肿瘤学教育专辑 (2009)
1
骨肉瘤与软组织肿瘤化疗与分子靶向治疗进展
上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科 姚 阳 林 峰 孙元珏
骨与软组织肉瘤是来源于间叶组织的恶性肿瘤，好发于儿童和青少年，疾病进展迅速，
早期即可出现远处转移，患者死亡率高，生存期短。目前骨与软组织肉瘤的治疗是以手术为
主的综合治疗，化疗和分子靶向治疗属于全身治疗，是综合治疗的重要组成部分，对降低肿
瘤局部复发、减少远处转移、提高生存率、改善生活质量均有重大意义。本文将对骨最常见、
恶性程度最高的骨肉瘤和软组织肉瘤在化疗和分子靶向治疗领域近年来的进展分别阐述如
下。
一、骨肉瘤化疗与分子靶向治疗进展
20世纪70年代以前，骨肉瘤的治疗以截肢为主，但因其较容易出现肺等器官转移，从
外科治疗到出现肺转移的平均时间仅为8个月，5年生存率低于25%。1972年~1974年Jaffe
及Rosen等首先报道了用大剂量甲氨喋呤(MTX)合并四氢叶酸钙(CF)救援疗法治疗骨肉瘤，
延缓和降低了术后肺转移，改变了既往认为骨肉瘤化疗无效的观念。经20多年努力，化疗
方案不断完善，骨肉瘤的5年生存率也明显提高。
(一) 化疗
1、一线化疗方案
早期治疗骨肉瘤常用的化疗方案为BCD(B: bleomycin博来霉素；C: cyclophosphamide，
环磷酰胺；D: actinomycin D，放线菌素D)。目前，这种方案已逐渐被更有效的方案所取代。
美国UCLA的Noah Federman等对近20年来具有代表性的一线方案的组成及各自疗效进行了
总结[1]
表1 近20年来骨肉瘤一线化疗方案总结，具体见表1。
2008年ESMO推荐公认有效且常用的一线药物依然是以下四种(Ib，A类证据)：顺铂
(cisplatinum，CDP)、甲氨喋呤(methotrexate，MTX)、阿霉素(adriamycin，ADM)、异环磷酰
胺(ifosfamide，IFO)[1]
IGF—IR信号在上皮中间质转化和靶向IGFIR治疗：概述和新见解
龙源期刊网
IGF—IR信号在上皮中间质转化和靶向IGFIR治疗：概述和新见解
作者：池晓源
来源：《中国科技博览》2016年第30期
[摘 要]胰岛素样生长因子-I（IGF-I）信号传导诱导上皮至间质转化（EMT）程序和有助于在几种亚型的肿瘤中的转移和药物抗性。在临床前研究中，胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）显示出有希望的抗肿瘤作用。这个评论总结通过IGF-I/IGF-IR信号传导途径和靶向的药物抗性机制的EMT的调节IGF-IR治疗。最重要的是，我们解决几个因素在调节IGF-I/IGF-IR相关EMT进展，其可以是靶向治疗中的潜在预测性生物标志物。
[关键词]EMT，IGF-I，IGF-IR，转移，治疗
中图分类号：TV13.4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）30-0257-01
正文：
胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）是a跨膜酪氨酸激酶受体生长，发育和代谢的结合IGF-I配体[1]。近年来，越来越多的证据表明IGF-I/IGF-IR信号传导也涉及在上皮到间质转化（EMT）相关肿瘤转移和耐药。过表达的IGF-IR与高风险相关转移和不良预后在许多癌症患者。因此，IGF-IR，关键信号组分，被认为是几个研究的潜在目标代理在临床开发。II/III期临床的失败未选择的患者的试验促使科学家在执行之前暂停和重新评估问题进一步试验[2]。最重要的是，我们将提取候选生物标志物和可选策略基于调节机制识别正确的患者的IGF-I/IGF-IR诱导的EMT进展。
1、IGF-IR信号在IGF系统中的关键作用
IGF系统由三个配体：IGF-1，IGF-II组成和胰岛素；不同的受体二聚化以形成在其配体亲和力方面不同的六种受体物质。（1）IGF-I可结合IGF-IR，IRA和IGF-IR/IRA受体杂合体；（2）IGFII可以以高亲和力结合IGF-IIR/甘露糖-6-磷酸受体，非信号受体认为在清除中起重要作用和IGF-II的降解；（3）IGF-II与之结合对IGF-IR，IRA，杂合IGF-IR/IR受体的高亲和力但不是IRB同种型。（4）胰岛素罐与IGF-IR和IR结合[1]。IGFBP是载体蛋白其对IGF-I和IGF-II具有结合亲和力。IGF-IR信号在EMT调节中的机制总结为三个方面：自分泌配体产生和受体过表达，通过配体结合的信号转导，和信号通路之间的串扰。
胰岛素样生长因子-1对骨代谢调节的研究进展
胰岛素样生长因子１
对骨代谢调节的研究进展
李琳１，李琪１，张林忠２
（１．山西医科大学麻醉学院，山西太原 ０３００１２；２．山西医科大学第二医院麻醉科，山西太原 ０３０００１）
胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１，ＩＧＦ
１）是一种活性蛋白多肽物质，具有舒张血管、促生长、创伤修
复、促进骨合成代谢等多种生理功能。ＩＧＦ１通过与成骨细
胞、软骨细胞、破骨细胞及骨细胞的同源受体结合，引起一系
列介导细胞增殖、迁移、分化和基因的激活，在骨代谢过程中
发挥着重要作用［１］。
１ 生物学性质
１．１ 结构特点 ＩＧＦ１属于胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ）家族成员之一，其基因位于１２号染色体
上，包含６个外显子［２］。其中，４、５、６号外显子选择性剪接
产生３种ｍＲＮＡ亚型，即ＩＧＦ１Ｅａ、ＩＧＦ１Ｅｂ和ＩＧＦ１Ｅｃ，
信使ＲＮＡ（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡ，ｍＲＮＡ）翻译产生ＩＧＦ１前蛋
白。这些前蛋白羧基端延伸域的结构存在差异，Ｅａ肽由
ＩＧＦ１基因的４和６号外显子编码，Ｅｂ肽由４和５号外显子
编码，Ｅｃ肽由４、５和６号的部分外显子编码。Ｅｃ肽的产生
是由于一个阅读框移位导致其羧基末端肽段序列与ＩＧＦ
１Ｅａ和Ｅｂ肽不同。成熟的ＩＧＦ１被认为是该基因唯一具有
生物活性的分子［３］。
ＩＧＦ１是由７０个氨基酸通过３个二硫键交联组成的小
肽段，分子量为７６４９Ｄａ［４］。ＩＧＦ１的结构与胰岛素原有
５０％的同源性。与胰岛素原类似，ＩＧＦ１被分为Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｄ
四个结构域，Ａ、Ｂ结构域都由２个域间二硫键和１个域内二
硫键连接，并且都与Ｃ结构域连接；而Ｃ结构域在结构成熟
过程中不会发生蛋白水解，这与胰岛素原不同。ＩＧＦ１的１
２９基因位点与胰岛素Ｂ链同源，４２６２基因位点与胰岛素Ａ
链同源［５］。
１．２ 产生及分布 ＩＧＦ１不仅是一种内分泌分子，在许多组
IGF-1R在肺癌靶向治疗中的研究进展
IGF-1R在肺癌靶向治疗中的研究进展
摘要】胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）是胰岛素生长因子家族主要成员之一，IGF-1R在人类大多数肿瘤中呈过表达，也在肺癌的转化与恶性进展中起重要作用，与肺癌的发生、发展有密切关联。本文就IGF-1R在信号转导通路、与肺癌形成和发展的关系及其在靶向药物治疗方面的研究进展进行综述。
【关键词】胰岛素生长因子1受体；信号转导通路；靶向治疗；肺癌
【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）23-0003-02
胰岛素生长因子家族（insulin-like growth factor system，IGFs）包括胰岛素生长因子-1（IGF1）、胰岛素生长因子-2（IGF2）和相应的受体胰岛素生长因子1受体（IGF1R）、胰岛素生长因子2受体（IGF2R）以及至少6类结合蛋白（IGFBP）[5]，其中，IGF1、IGF2为多肽类生长因子，IGF1R、IGF2R 是酪氨酸蛋白激酶受体家族的主要成员。IGFs不仅在生物体内发挥重要的生理功能，也在细胞的恶性表型的形成和维持上扮演了重要角色。IGF1R在肺癌等大多数肿瘤组织中呈高表达，参与肿瘤细胞增殖分化、侵袭、转移和抗凋亡等多种生物学效应[1]。靶向IGF1R的酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体可以有效抑制肺癌细胞的生长转移，提高肺癌对放化疗的敏感性[2]。因此，IGF-1R将有可能成为治疗肺癌的一个有效作用靶点。
1.IGF1R的分子结构
IGF1R 是一种跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，定位于15q25-26，长约100kb，共有21个外显子，与胰岛素受体有60%同源性，由α、β两个亚单位通过二硫键结合形成的异二聚体(α2β2)。α亚基位于胞膜外，有一个半胱氨酸富集区域（cystcine-richodomain），可与IGF-1特异性结合；而跨膜的β亚基存在酪氨酸激酶催化亚单位，可催化自身磷酸化位点磷酸化，引起细胞内信号转导，产生促进细胞有丝分裂及组织器官的生长发育等生物学作用[3]。
IGF-1在骨肉瘤中的表达及临床意义的研究
IGF-1在骨肉瘤中的表达及临床意义的研究
【摘 要】目的 研究IGF-1在骨肉瘤中的表达及其与临床预后的关系。方法 对65例患者切除的骨肉瘤组织进行IGF-1免疫组织化学染色，分析IGF-1的阳性表达与临床病理指标的关系，并收集患者的预后信息，将IGF-1的表达及患者的预后进行Log-rank检验，分析IGF-1与患者预后的关系。结果 IGF-1表达于肿瘤细胞的胞浆内，65例骨肉瘤患者中21例患者呈IGF-1阴性染色，44例患者呈IGF-1阳性表达。IGF-1的阳性表达与肿瘤的转移和Enneking分期有关（P<0.05）；患者随访时间为6-96月，IGF-1表达阳性患者相比较IGF-1阴性表达的患者生存时间短（P=0.007）。结论IGF-1的表达与否影响骨肉瘤患者的进程，IGF-1可能是一个指示骨肉瘤患者预后的指标。
【关键词】骨肉瘤；IGF-1；免疫组织化学；预后
Abstract：Objective To detect the expression of insulin-like growth factor（IGF-1）in
osteosarcoma（OS）specimens and the association survival time.Methods 65 OS patients were
adopted in this study，the expression of IGF-1 was detected by immunohistochemistry in tumor
sections and the associations of clinical parameters with IGF-1 positive expression were analyzed，then Kaplan-Meier curves and log-rank test were performed to calculate the prognostic significance
骨肉瘤靶向治疗研究进展
山东医药2019年第59卷第22期骨肉瘤靶向治疗研究进展李胜"2,王威3,李建军1(1中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004；2沈阳市苏家屯区中心医院;3沈阳医学院)摘要:骨肉瘤 病情进展快、转移早、预后差、治疗困难、易复发等特点，“ 特定导向机制作用下，借助载体、配体、抗体将药物选择性浓集定位于靶器官、靶组织、靶细胞等特定结构,提高肿瘤局部治疗效果，同 时减少对周围 组织的毒性。骨肉瘤的器官、组织、分子水平 阶 同，决定 同的 和。 骨肉瘤药物的研发及临床应用已经取 定 ，并对原有骨肉瘤 观念和 生了较大影响。关键词：骨肉瘤;靶细胞;靶向给药系统;药物载体doi ： 10. 3969/j. issn. 1002-266X. 2019. 22. 030中图分类号:R738.1 文献标志码:A 文章编号:1002-266X( 2019) 22-0099-05传统 的肿瘤 可以分为三个阶，包括器 、细胞 、分子 治。局部灌注化 的 尝试，即根据动脉血流流向和人体动脉解剖 ，“ 化疗药物灌注 肿瘤组织，可以 提升肿瘤坏死率,解决肿瘤细胞耐药性的 。 证实，动灌注毗柔比星化 骨肉瘤 ，其药物吸收效率高，“ 持续高药物浓度,有效消灭肿瘤细胞，并且预防术后肿瘤复发［］；另外，药物通过血 作用全身,“ 及预防远 移病灶，提高骨肉瘤患者的生存率⑵。 的细胞性同位素内照 ，但作用 ，“ 用于部分特殊肿瘤细胞。骨肉瘤分子高特异性,它以肿瘤细胞 和内部特异性分子(如核酸片段、蛋白质分子、基因产物)为靶点［］, 使用 与这些分子特 合的配体、抗体等，通过诱导特异性免疫或阻断骨肉瘤细胞信号传导给 对性杀伤，明显提高 ，降低全身从全身 的放化疗到针对 肿瘤组织的精确分子 ，这是骨肉瘤 的巨大突破和 i。的 同，骨肉瘤的分为骨肉瘤细胞 、骨肉瘤血骨肉瘤细胞 以肿瘤细胞 的特异性抗原、受体为 ，骨肉瘤血 以肿瘤新生毛细血管内皮细胞 的特异性抗原、受体为 。基金项目：/ 金资助项目(201602836)通信作者:李建军(E-mail ：lij2046@ 126. com)。1骨肉瘤靶向治疗的靶点骨肉瘤的器官组织、分子水平 阶 同,定了可以 同阶段使用不同的，如 、 消 、高超 、放射性粒子置入 内照 年 务物注 、血管内介入 等。针对骨肉瘤分子的 如信号通路、特异性细胞受体等，可抑制骨肉瘤生长、促进骨肉瘤细胞凋亡，达到骨肉瘤 分子特异性 。目前明确的分子 包括 因年 因、肿瘤血管内皮生成因子、端粒及端粒酶、生长因子及其受体、DNA 酶、DNA引物酶、蛋白激酶及信号传导通路、组蛋白去 乙酰化酶、泛素和蛋白酶体 调控因子等,其生物性在骨肉瘤细胞中存在特异性改变，是优良的目 标。当然,优良的 骨肉瘤药物 该备如下特点,包括与靶分子 高特异性、高亲和力结合，靶分子的分子量小 肿瘤组织，分子稳定利于 物在体内的作用时间，“交的生物相容性，避免排 等。2骨肉的骨靶向理念对骨肿瘤，有学者早已提出“骨 ”的理念,就 骨 体和 物偶联，使 物化合物分子产生 沉积于骨 灰石晶体中的势，从而与骨 合，使药物选择性地传 骨病变，大大增加病灶的药物浓度，加强 ，明显低对正常组织的毒副作用。骨包含骨 、胶质纤维、骨细胞等多 分。 灰 骨 中的 分，可以 与 灰 生特 合的物 作为骨 物的 体， 用这 特
IGF-1诱导和促进脂肪间充质干细胞体内外软骨形成的开题报告
IGF-1诱导和促进脂肪间充质干细胞体内外软骨形成的开题报告
背景简介：
软骨是一种重要的结缔组织，它具有压力吸收和缓冲作用，能够维持正常的关节功能。软骨的病变会导致骨关节炎等相关疾病，严重影响患者的生命质量。因此，寻找一种有效的方式来治疗软骨疾病，是非常有必要的。
脂肪间充质干细胞（ASCs）是一种易于获取和扩增的干细胞，具有多向分化的潜能，可以分化为脂肪细胞、骨细胞、肌细胞、软骨细胞等多种细胞类型。因此，研究如何通过促进ASCs的分化为软骨细胞，来治疗软骨疾病是当前的一个热点研究方向。
研究目的：
本研究采用IGF-1诱导ASCs分化为软骨细胞，并观察其在体内外是否具有促进软骨形成的作用。研究目的是为了探索一种可行的促进软骨形成的新方法。
研究方法：
首先将ASCs分离并培养至80%的密度。然后在ASCs培养基中加入不同浓度的IGF-1，观察细胞的形态学和生长情况，并检测软骨形成相关基因的表达。接着，将经IGF-1诱导的ASCs移植到小鼠体内，观察其在体内是否能够形成软骨组织。最后，通过倒置显微镜及石蜡切片等方法，观察软骨组织的形态及结构变化。
预期结果：
我们预期IGF-1能够促进ASCs向软骨分化，增强其在体内外形成软骨组织的能力。例如，经IGF-1诱导的ASCs可以形成具有软骨特征的细胞团，并且在小鼠体内移植后，能够长成类似于软骨的组织结构。这些结果将为软骨疾病的治疗提供一种新的思路和方法。