糖尿病肾病发病机制研究进展
糖尿病肾病发病机制研究进展
摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症,也是糖尿病患者致残与死亡的重要因素之一。DN发病机制复杂，目前尚未完全清楚，其中涉及遗传、糖脂代谢紊乱、血流动力学改变，及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路激活、炎症因子和细胞因子的释放等多个因素的相互作用。本文简述了DN发病机制的研究进展。
【关键词】糖尿病肾病 发病机制
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）32-0038-02
糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM肾小球硬化症，病理改变为肾小球肥大、细胞外基质积聚、基底膜增厚，导致弥漫性或结节性肾小球硬化和肾功能衰竭。发病机制复杂,至今尚未完全阐明,遗传易感性与高血糖交互作用被认为是DN发生的启动因素，血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多种因素环节参与其发生。现结合国内外资料,就近年来对DN的发病机制研究综述如下。
1 遗传易感性
DM导致DN发生所需的时间并不与血糖、血压等控制情况成正比关系,基因型是决定DM易感性及DN严重程度的重要因素[1]。研究表明：糖尿病的易感基因为7q21.3,10p15.3,14q23.1和18q22.3[2]。同时, 血管紧张素转换酶(ACE)基因、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)基因、醛糖还原酶(AR)基因、亚甲基四氢叶酸还原(MTH2FR)基因及胱硫醚 β合成酶(CBS)基因、转化生长因子β1基因等的多态性都与DN关系密切。作为多基因病，DN的发病常依赖于多个基因的共同参与及环境的影响，上诉发现表明DN的发生常涉及如下机制：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）、脂代谢系统、基质代谢有关系统和炎症介质等。
2 糖代谢紊乱
DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性[3]。糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的激活，以及蛋白糖基化终末产物（advanced glycosylation end products,AGEs）的形成。
2.1 多元醇通路
AR是多元醇代谢途径的限速酶,与DN有着密切的关系。高血糖状况下,肾脏组织细胞内的葡萄糖水平不受胰岛素调控而与血糖平行,细胞内高浓度葡萄糖激活AR，使得对葡萄糖的亲和力和转化能力增强，Na-K-ATP酶的活性下降及细胞损害，氧自由基活性增加，干扰细胞代谢。
2.2 蛋白激酶C
PKC的活化是糖尿病并发症的发展所涉及的主要途径的共同点。高糖直接增加PKC活性的表达，PKC通过发挥其在细胞内信号转导通路关键酶的作用,实现改变GBM结构,增加肾小球毛细血管通透性；促进ECM合成增加；加速肾小球损伤。抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展。
2.3 糖基化终末产物
持续高血糖状态下,蛋白质、脂类和氨基酸的还原糖和游离氨基之间发生的非酶促反应可生成AGEs。AGEs能促使肾小球系膜细胞产生和释放ECM成分,减少其在体内见解，损伤滤过膜，改变基底膜结构。此外,AGEs与糖基化终产物受体(RAGE)结合,激活细胞信号通路,影响因子表达，调控肾细胞的生长和增殖，削弱抗氧化途径，导致分子功能紊乱,加速微血管病变，从而促进糖尿病肾病的发生、发展。
3 脂代谢紊乱
DM患者大多存在脂代谢紊乱，高血糖时，组织细胞葡萄糖利用率下降，从而出现脂代谢紊乱。研究证明，脂代谢紊乱较DM时更加明显，主要表现为甘油三酯（TG）的升高，高密度脂蛋白（HDL）的平降低。同时发现，脂代谢紊乱可以损伤肾小球系膜和足突细胞，升高肾小球毛细血管内压，使肾小球呈高滤过状态，改变肾小球血液流变学，还会增加肾小球基底膜的通透性和及尿蛋白的排泄率，因此，纠正脂代谢紊乱对减缓DN的进展有重大意义。
4 血液动力学改变
DN早期，肾小球内血流动力学异常，表现为自我调节能力下降,尤其是入球小动脉的弹性下降,导致肾脏的高滤过、高灌注状态。研究表明,前列腺素、一氧化氮、血管内皮生长因子、TGF-β1、肾素-血管紧张素系统尤其是血管紧张素-Ⅱ的变化参与系膜毛细血管渗漏，血管壁滤过屏障功能受损，系膜基质的产生过多，上皮细胞合成胶原增加，基质讲解能力下降，肾小球基底膜增厚,足细胞损害、蛋白的漏出增加[7]及肾小球的硬化。
5 炎症因子
近年来，DM被认为是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病[8]，DM时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，因此，DN也被认为是一种炎症性疾病。高血糖介导的MCP-1表达增多，血流动力学紊乱， AGEs形成，AngII的释放增高，直接或间接的合成、分泌、释放各种炎症因子，促进ECM增多，引起小管间质炎症纤维化，加速DN的进展。
6 细胞因子
大量细胞因子的激活可能也是DN的重要发病机制之一。DM时，体内长期高塘环境，导致AGEs形成，PKC活化，脂代谢紊乱，血流动力学异常，炎症因子出现和增多，使得细胞因子包括TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子出现，这些细胞因子相互影响、相互制约，进一步参与肾小球血流动力学改变，调控细胞外基质代谢，影响细胞增殖和凋亡，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络机制。
总之，DN的发生涉及多因素、多环节，除上述因素外，氧化应激、细胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均参与了其发生发展的过程，进一步研究DN的发病机理对其预防和治疗将有重要的指导意义。
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SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展
SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展
作者：王贺平 连续
来源：《中国现代医生》2021年第36期
[摘要] 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的微血管病变，其发病的影响因素与糖尿病患病时间的长短、血糖、血压、血脂的水平有关。这个疾病的发生机制复杂，在临床上的治疗难度较大。DKD在终末期肾脏疾病（ESRD）的各种发病原因中占据着不容小觑的影响。近几年钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的出现及应用，给DKD患者的治疗带来了新的曙光，也是延缓病情的关键一步。本文就SGLT-2抑制剂的肾保护作用、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物的肾保护机制、SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物的肾保护机制，SGLT-2抑制剂不良反应、局限性及总结展望等方面的研究进展进行综述。
[关键词] 糖尿病肾病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;血管紧张素转化酶抑制剂;终末期肾脏疾病
[中图分类号] R587.2;R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）36-0189-04
Research progress of SGLT-2 inhibitor in treating diabetic kidney disease
WANG Heping LIAN Xu
Department of Endocrinology，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China
[Abstract] Diabetic kidney disease（DKD）is a common microangiopathy in diabetes mellitus.
The influencing factors of DKD onset are related to the duration of diabetes mellitus，the levels of
早期糖尿病肾病预防及治疗研究进展
第２７卷第２期
２ ０ １ ０年４月 医学研究与教育
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｖ０１．２７ Ｎｏ．２
Ａｐｒ．２０１０
早期糖尿病肾病预防及治疗研究进展
刘俊伏，赵勇军，李军伟，张刚
（河北省老年病医院，河北石家庄０５００１１）
摘要：早期糖尿病肾病是糖尿病。肾病的重要阶段，有效的治疗可以逆转尿蛋白和减少终末期肾病的发生。目前，临床上早期糖
尿病肾病的防治主要包括早期诊断、有效地控制血糖和血压、调节异常的脂代谢、低蛋白饮食和生活方式的改变等。随着对早
期糖尿病肾病发病机制研究的不断深入，新的防治措施不断浮现。本文简述了早期糖尿病肾病防治的新进展。
关键词：糖尿病。肾病；早期糖尿病肾病；综述
中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７４—４９０Ｘ（２０１０）一０２—００８３—０３
糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿
病（ＤＭ）全身性微血管并发症，亦是导致慢性肾衰
的主要原因之一。ＤＮ治疗的关键在于早期诊断
及防治，一旦进入临床蛋白尿期，肾损害则难以逆
转１１］。ＤＮ的发病机制较复杂，至今仍未完全明确，
但普遍认为，持续的高血糖引起的肾脏血流动力学
改变、糖代谢异常伴蛋白质及脂肪代谢异常是ＤＮ
病变的基础，众多细胞因子被激活是ＤＮ病变的直
接机制，而以上各种机制中氧化应激是ＤＮ发病的
共同机制闭。早期糖尿病肾病是糖尿病肾病的重要
阶段，有效的治疗可以逆转尿蛋白和减少终末期
肾病的发生。早期糖尿病肾病的主要病理改变为肾
小球硬化、肾小管间质纤维化、肾小管上皮细胞和
血管损害。表现为肾小球基底膜增厚和系膜基质
增生、结节型肾小球硬化、肾小管间质出现炎症、
肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡变性、肾动脉
及其主要分支动脉粥样硬化。现公认的早期ＤＮ的
诊断标准为持续性微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄
率（ＵＡＥＲ）在２０～２００ ｉｘｇ／ｍｉｎ１３］。无任何干预的早期
基因多态性在糖尿病肾病研究中的相关进展
・综述与进展・
基因多态性在糖尿病肾病研究中的相关进展
赵思宇王琳
糖尿病。肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病 （ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）常见的微血管病变之一，也是
糖尿病患者主要的死亡原因之一。ＤＮ早期的临床 症状呈微量白蛋白尿，病理表现为肾小球肥大，基膜
增厚，系膜基质增宽，最终导致肾小球纤维化、硬化。 ＤＮ的发病机制复杂，尚未完全阐明，被认为是环境
因素和遗传因素共同作用的结果。高糖代谢紊乱、血 流动力学改变、炎症反应、细胞因子、遗传因素等可能
参与了ＤＮ的发病。ＤＮ一旦发展到肾功能衰竭阶
段，治疗则非常困难。因此，早期诊治是关键，而如何 有效的防治ＤＮ，则是目前肾脏病学者们亟待解决的
问题。ＤＮ作为一种多基因疾病，具有明显的遗传倾 向，从基因多态性即易感基因ＤＮＡ片段长度、ＤＮＡ 重复序列以及单核苷酸多态性的角度对ＤＮ发病机
制进行阐释，在加深对ＤＮ的认识的同时为ＤＮ临床 表现的多样性及药物治疗的反应性做出合理的解释。
一、糖代谢
糖尿病糖代谢紊乱可激活蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉａｎｓｅ Ｃ，ＰＫＣ），直接增加ＰＫＣ的表达。作为细胞内
信号转导通路的关键酶，ＰＫＣ可导致细胞外基质（ｅｘ— ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）积聚，肾小球毛细血管通
透性增加，进而加速肾小球的损伤。纤溶酶原激活物 抑制因子（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＡＩ一１）作
为纤溶系统的主要生理抑制剂，同样可以导致ＥＣＭ 的积聚，使器官硬化和纤维化。ＰＫＣ可以增加血浆
中ＰＡＩ一１的含量及活性，继而导致ＤＭ的血管病变。 通过对ＰＡＩ一１基因型分布和等位基因频率的分析和
比较发现，中国人群ＰＡＩ一１基因多态性与Ｔ２ＤＮ关 系密切，４Ｇ基因型及４Ｇ等位基因是患ＤＮ的危险因
素，而５Ｇ等位基因４Ｇ／５Ｇ基因型则是患ＤＮ的保护 因素 。脂联素由脂肪细胞分泌，可以调节糖、脂肪
肾病综合征合并类固醇糖尿病的临床治疗研究进展
肾病综合征合并类固醇糖尿病的临床治疗研究进展
摘要：随着肾病综合征合并类固醇糖尿病对患者身体影响得到越来越多的关注，如何提高患者的治疗效果已经成为了当前临床上重要问题。在控制患者血糖的基础上加强对肾病综合征的治疗能够降低原发疾病复发率。因此，分析肾病综合征合并类固醇糖尿病的临床治疗研究进展十分关键。
关键词：肾病综合征；类固醇糖尿病；治疗进展
引言
肾病综合征是常见的肝肾疾病，可严重危害人类健康，引起肾功能损害、蛋白质、代谢紊乱等多种症状，需长时间使用激素药物治疗。类固醇糖尿病是指受到患者免疫性疾病、器官移植后大量激素治疗的影响导致葡萄糖分解减慢，机体对葡萄糖摄取及利用减弱后导致血糖升高引起。在患病后患者需要降低激素用药剂量，甚至停药，这明显对免疫性疾病的治疗造成严重影响，同时，根据患者病情需要注意激素剂量的调整，也因此增加了血糖的控制难度。目前，在临床中仍旧缺少治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病的治疗方式[1]。对此，本文主要分析了肾病综合征合并类固醇糖尿病的临床治疗研究进展，见下文所示。
1 肾病综合征合并类固醇糖尿病发病机制
类固醇糖尿病是指患者在既往无糖尿病史的状态下在采取激素治疗过程中出现血糖升高，血糖达到糖尿病标准，空腹血糖受损、葡萄糖耐量手术内、肥胖、使用类固醇技均为类固醇糖尿病发病的相关风险因素。多数情况下，在患者使用激素治疗后可见激素药物能够促进肝脏糖异生及糖原分解，增加肝糖输出，并减少骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的利用，胰岛素的敏感性随之降低。另外，激素还可通过直接作用影响到胰岛β细胞功能受损，导致代偿胰岛素抵抗分泌足够量胰岛素能力受损，导致血糖升高。在临床中，类固醇糖尿病起病快，进展快，但在早期临床症状并不明显，因此容易误诊。
肾病综合征是由一组具有类似临床表现，不同病因及病例改变的肾小球疾病构成的临床综合征，主要以大量蛋白尿、高脂血症等为典型症状。迄今为止对肾病综合征的患病病因仍不完全明确，有学者认为遗传、免疫、感染、药物等多种因素均可能共同作用参与其中。多数情况下，肾病综合征主要是由于患者肾小球损伤引起，正常情况下，血液流经肾脏时肾小球会对血液进行过滤，分离其中物质以维持身体运行所需的蛋白质含量[2]。在肾小球损伤后其过滤能力明显降低，此时过多的血液蛋白质流入尿液，因此形成肾病综合征。另外，免疫因素在原发性及继发性肾小球疾病的发病中也有重要作用，免疫复合物的形成可损伤肾小球过滤屏障，因此出现大量蛋白尿。随着近年来临床对遗传因素的研究不断深入，有学者证实了部分肾病综合征存在部分致病基因，可引起肾病综合征，因此该疾病同时也具备一定的遗传性。此外，肾病综合征还可能受到药物因素、感染因素等的影响。
尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病相关机理研究进展
17Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.2·综述·
糖尿病肾病（DN）是一种高发的糖尿病微血管并发症，随着病情的进展，可能发展为慢性肾功能衰竭[1]。据调查显示，病程超过 25年的糖尿病患者发生糖尿病肾病的几率约为25%～40%，其中发展为终末期肾脏病占比约为40%[2]。常规西医认为，糖尿病肾病发病与肾小球血液流变学、动力学改变、氧化应激失衡、脂代谢紊乱等有关[3]。中医学认为，糖尿病肾病属于“水肿、尿浊、虚劳”，属本虚标实，前期病在肝肾，随着病情发展，可累及脾脏，表现为脾虚湿浊，病变晚期，表现为肾络瘀结，五脏受损[4]。尿毒清颗粒是一种中药复方制剂，是治疗糖尿病肾病的常用药物，本文将对尿毒清颗粒治疗该病的相关机理研究进展进行综述。1尿毒清颗粒尿毒清颗粒的主要成分为大黄、黄芪、川芎、丹参、白术、制何首乌、茯苓、姜半夏、菊花及甘草，具有活血化瘀、通腑降浊、健脾利湿之功效，临床上常用于治疗糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭、尿毒症早期等患者中脾虚血瘀症者、脾虚湿浊症者[5]。现代药理研究认为，尿毒清颗粒能够改善肾性贫血，下调肌酐、尿素氮、血磷水平，提高血钙水平，能够减少透析率及透析次数[6]。分析其成分，制何首乌补肾益精，党参、黄芪健脾益气，生大黄通腑泄浊，白术健脾除湿，姜半夏燥湿和中，茯苓利尿除湿，丹参、川芎活血化瘀，组方合理，配伍精当，与糖尿病肾病病机相契合，临床疗效显著。现代药理研究，大黄中的主要成分为蒽醌类衍生物大黄酸，能够延缓肾小球硬化进程，抑制肾小管、系膜细胞增生；黄芪能够改善蛋白尿，调节免疫，减轻纤维生成，保护肾脏；丹参能够增加肾脏血流量，改善血液流变学指标，调节局部微循环障碍，发挥抗炎、利尿作用[7-8]。2尿毒清颗粒对糖尿病肾病的治疗机理2.1调节信号传导作用2.1.1抑制转化生长因子β1表达糖尿病肾病的主要发病机制之一就是转化生长因子β1（TGF-β1）水平及活性上调。TGF-β1在肾间质纤维化、肾小球硬化发生发展中发挥了重要作用。有研究发现，尿毒清颗粒能够抑制TGF-β1水平，阻断肾间质纤维化进程[9]。有研究对比了糖尿病肾病患者与使用尿毒清颗粒治疗的糖尿病肾病患者的TGF-β1表达情况，结果显示后者肾组织中TGF-β1表达显著下调，其作用机制主要与黄芪、丹参、大黄成分有关。2.1.2上调足细胞相关蛋白分子足细胞裂孔隔膜的主要成分为nephrin、podocin，是维持足细胞正常功能、形态的关键，nephrin、podocin水平下调，可能引起足细胞间隙增宽、损伤脱落，并引起蛋白尿。足细胞是一种高度分化细胞，主要位于肾小球基底膜外，构成肾小球滤过屏障，维持滤过膜的通透性。黄芪中的有效成分能够维持nephrin、podocin的表达，减轻足突融合，恢复裂孔膜，保护肾脏[10]。2.1.3下调血清胱抑素C血清胱抑素 C（CysC）是一种经肾小球自由滤过的低分子量蛋白质，CysC水平升高，能够反映早期肾小球滤过功能损害，比肌酐、尿素氮更敏感。有研究显示，尿毒清颗粒能够降低早期糖尿病肾病的CysC水平，减轻肾小球滤过功能的损害[11]。2.1.4下调血管内皮生长因子及核因子-κB核因子-κB（NF-κB）能够刺激多种参与炎性反应物质的增多，例如T细胞、单核细胞趋化蛋白-1等。血管内皮生长因子（VEGF）是促进血管生成、促进内皮细胞增殖、改变细胞外基质、增加内皮细胞通透性的关键物质，与糖尿病肾病发生发展直接相关。尿毒清颗粒能够下调患者VEGF的高表达，抑制NF-κB活性，稳定肾功能，减轻内皮细胞功能障碍[12]。2.2改善相关生化指标尿白蛋白排泄率、血肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率是糖尿病诊断的主要生化指标，其中，尿白蛋白排泄率是早期糖尿病肾病诊断的重要指标。尿毒清颗粒能够降低血肌酐含量、24 h尿蛋白定量，改善患者临床症状[13]。也有报道称，使用尿毒清颗粒治疗后有效率、肾功能相关指标均明显优于常规治疗患者[14]。也有报道称，使用尿毒清颗粒治疗后，不仅能够改善尿素氮、血肌酐等指标，还能够缓解肾功能恶化，提高患者生活质量[15]。2.3纠正脂代谢紊乱血脂代谢紊乱在糖尿病患者中比较常见，血脂升高主要与脂蛋白脂肪酶活性下降、胰岛素抵抗或缺乏、脂蛋白生成增加、清除减少等有关，大量脂质蛋白沉积会直接损害肾脏。研究发现，尿毒清颗粒能够降低患者三酰甘油、胆固醇水平，提高患者高密度脂蛋白水平，改善脂质代谢紊乱，口服尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病后，患者低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均未出现明显变化，但血肌酐水平出现显著变化，可能与治疗方案制定、使用剂量、治疗周期等因素有关[16]。2.4改善微炎症状态近年来，糖尿病肾病微炎症学说已经成为研究热点，越来越多的研究显示[17]，在糖尿病肾病炎症过程中，致炎因子、炎症趋化因子、黏附分子等表达明显上调，且C反应蛋白水平明显上升。非微生物感染是导致微炎症状态的主要原因，患者并未出现感染征象，呈非显性炎症状态，炎性因子、炎症标志物均显示轻度增高。以往有研究显示，与单纯应用他汀类药物治疗患者相比，联合尿毒清颗粒治疗能够明显改善患者微炎症因子，例如肿瘤坏死因子、白介素-6等。有研究证明[18]，尿毒清颗粒能够抑制患者P-选择素水平。P-选择素是血小板活化的重要标志，糖尿病肾病患者的P-选择素水平明显高于其他肾小球疾病患者及健康人群。使用尿毒清颗粒后，能够起到抗血小板活化作用，缓解肾脏局部炎症反应，减轻肾脏损伤。动物实验表明，尿毒清颗粒能够有效延缓糖尿病肾病大鼠肾功能衰退。尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病相关机理研究进展石爱杰（天津市东丽区东丽医院肾内科，天津300300）【摘要】糖尿病肾病是糖尿病严重的并发症之一，也是导致终末期肾功能衰竭的首要病因。尿毒清颗粒具有健脾利湿、通腑降浊、活血化瘀功效，与糖尿病肾病病机病理契合，临床疗效良好。从尿毒清颗粒作用机理上看，该药具有调节信号传导、纠正脂代谢紊乱、改善相关生化指标、改善患者营养状态、改善微炎症状态、抗氧化应激等作用，缓解患者因糖尿病肾病造成的进行性肾功能损害等一系列表现，改善患者临床症状，尽量延缓糖尿病肾病向慢性肾功能衰竭的最终阶段发展，延长患者生命，尽量保护患者残余的肾脏功能。本文将对尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病成果及相关机理进行研究，为糖尿病肾病的临床治疗提供参考。【关键词】尿毒清颗粒；糖尿病肾病；生化指标；炎症状态18中国处方药 第17卷 第2期·综述·
SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病肾病的研究进展
SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病肾病的研究进展
摘要：在肾脏近曲小管中发现的一类葡萄糖转运家族为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT），该物质能够和肾脏葡萄糖的重吸收共同作用，已成为当前糖尿病治疗的新靶点。针对该靶点研制出一种新型口服降糖药物，属于选择性的SGLT-2抑制剂，能够促进尿糖的排泄，有降糖功能。当前有大量实验研究结果证明，在使用其他降糖药物时，联合使用SGLT-2抑制剂能够更好控制糖尿病肾病患者血糖，同时还能够降尿酸、减重和降压。SCLT-2抑制剂的出现为2型糖尿病肾病患者的治疗带来新的曙光，能够延缓病情发展，所以笔者本篇文章主要探究2型糖尿病肾病SGLT-2抑制剂的治疗研究进展，以供参考。
关键词：SGLT-2抑制剂；2型糖尿病肾病；研究进展
糖尿病肾病属于糖尿病发展后较为常见的并发症之一，也是糖尿病患者和慢性肾脏病患者的主要致死原因。糖尿病患者需要积极进行血糖控制，如果患者的血糖长期处于异常状态，那么随着疾病的发展，患者的肾功能会出现不同程度地恶化，直至患者出现肾功能衰竭问题，威胁患者的生命安全。糖尿病肾病患者的治疗主要以改善患者的血糖、血脂、蛋白尿和不良生活方式为主，但是大多数糖尿病肾病患者对疾病的认知较低，对自身的病情发展无明确认知。患者的患病时间长短、血压水平、血糖水平和血脂水平直接影响着患者出现糖尿病肾病几率，可见该疾病的发病机制较为复杂，在临床上有较大治疗难度。近几年来，探索能够治疗糖尿病肾病问题且有较好耐受性的药物，是糖尿病肾病治疗的研究重点。
一、糖尿病和SGLT-2抑制剂
近几年来，糖尿病疾病的发病率在不断提高，而糖尿病肾病患者人数也有显著增加，且患者的年龄趋于年轻化。在发现第一代SGLT类药物皮苷后，SGLT-2选择性抑制剂得到了广泛应用，针对该药物的应用，有大量临床实践验证，SGLT-2和其他药物联合治疗2型糖尿病有较好疗效，安全性较高[1]。实验研究证明，SGLT-2类药物的使用能够改善患者的糖化血红蛋白，还能减轻患者体重，同时有降血压效果。有实验研究人员发现，2型糖尿病患者在治疗时，和其他安慰剂或者降糖药相比，效果更为显著，能够明显改善患者的舒张压和收缩压，在服用药物的24周前，就有明显的减重效果，该效果可持续52周。另外有实验研究人员发现，SGLT-2抑制剂除了可以降低血脂、降低患者尿酸功能以外，还能改善患者的胰岛素反应，增加患者的胰岛素敏感性。
血管内皮生长因子、Klotho蛋白与2型糖尿病肾病的研究进展
５６ 北方药学２０１４年第１１卷第３期 血管内皮生长因子、Ｋｌｏｔｈｏ蛋白与２型糖尿病肾病的研究进展 李 爽 李子玲 （内蒙古医科大学第三附属医院（包钢医院）内分泌科包头０１４０１０） 摘要：糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一。近年来研究表明血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的异常表达与糖尿病肾病的发生发 展密切有关，而ｋｌｏｔｈｏ蛋白作为一种新发现的基因，也参与其过程，且二者相互作用可以加速糖尿病的发展。深入认识ＶＥＧＦ、 ｋ１ｏｔｈ０蛋白将为预防和治疗糖尿病肾病提供新的思路。 关键词：ＶＥＧＦ ｋｌｏｔｈｏ蛋白２型糖尿病糖尿病’肾病 中图分类号：Ｒ５８７．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２—８３５１（２０１４）０３—００５６—０３ Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＶＥＧＦ ａｎｄ Ｋｌｏｔｈｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈ Ｌｉ Ｓｈｕａｎｇ Ｌｉ Ｚｉｌｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂａｏｔｏｕ ０１４０１０，ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｉｏｕｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｂｎｏｒｍａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｗｈｉｌｅ ｋｌｏｔｈｏ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａ ｎｅｗｌｖ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｇｅｎｅ．ｉｓ ａｌｓｏ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈａｔ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｃａｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｄｅｅｐｌｙ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ｋｌｏｔｈｏ ｗｉｌｌ ｐｒｏｖｉｄｅ ＵＳ ａ ｎｅｗ ｗａｙ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ａｎｄ ｔｒｅａｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＶＥＧＦ Ｋｌｏｔｈｏ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ 糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）是一种常见的代谢性疾病， 患病率呈逐年上升的流行趋势，患者预计到２０２５年将增加 ５５％，达到３．８亿，据美国糖尿病协会在２０１０年的统计数据显 示，糖尿病病史３年以上的患者出现并发症的几率在４６％以 上；５年以上在６１％以上；１０年以上高达９８％，其并发症严重 影响患者的生活质量，带来经济负担。糖尿病肾病（Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是其致死、致残的严重微血管并发症之一，其 发病机制目前尚不完全清楚，多种因子参与其过程，其中 ＶＥＧＦ的异常表达与糖尿病肾病发展密切相关，而ｋｌｏｔｈｏ蛋白 作为一种新发现的基因，也参与其过程。本文就ＶＥＧＦ、ｋｌｏｔｈｏ 蛋Ｆ｛的发现、生物学作用及其与糖尿病肾病的关系研究方面 作一综述。 ｌ ＶＥＧＦ １．１ ＶＥＧＦ概述：ＶＥＧＦ是内皮细胞的特异有丝分裂原，目前发现 的ＶＥＧＦ家族包括ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ—Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ—Ｄ、 ＶＥＧＦ—Ｅ、ＶＥＧＦ—Ｆ、ＰＩＧＦ，在人类有６种同分异构体，分别为 ＶＥＧＦ１２１ ＶＥＧＦ１４５ ＶＥＧＦ１６５ ＶＥＧＦ１８３ ＶＥＧＦ１８９ ＶＥＧＦ２０６ 其生物学功能可以与相应受体ＶＥＧＦＲ结合而发挥作用ｌ】１。正常 情况下ｌ：Ｉ，ＶＥＧＦ主要表达于肾组织足细胞和集合管上皮细胞， 而ＶＥＧＦＲ主要表达于内皮细胞和系膜细胞。ＶＥＧＦ的生物学 作用为促进内皮细胞增殖，增强血管通透性，促进新生血管形 成及维持血管功能。研究表明，ＶＥＧＦ参与糖尿病肾病病理生 理过程『 。 １．２ ＶＥＧＦ与２型糖尿病：吴晨光 等研究显示用链脲佐菌素 （ＳＴＺ）诱导的ＤＭ大鼠肾皮质ＶＥＧＦ表达明显高于正常对照 组。Ｖｅｒｏｎ等ｌ 研究发现过表达的ＶＥＧＦ可引起蛋白尿、肾小球 肥大，这种改变类似于ＤＮ。另外，仅高表达１天的ＶＥＧＦ就可 出现蛋白尿Ｉ 。Ｃｈａ等Ｉ 现ＤＮ早期患者血和尿的ＶＥＧＦ水平 均随着尿蛋白的增加而增加，而在ＤＮ晚期，肾小球发生严重 系膜硬化和弥漫性硬化，ＶＥＧＦ表达随之下调或消失，南此可 见，糖尿病肾病的发生发展与ＶＥＧＦ的表达密切相关。 １．２．１ ＶＥＧＦ与高血糖：ＤＣＣＴ（糖尿病控制与合并症试验）研究 表明血糖控制水平与ＤＭ的发生发展有关，而糖尿病肾病发 生发展的必要条件是高血糖环境。国外Ｉｔａｋｕｒａ等『ｓ１和国内王洁 敏Ｉ 进行细胞培养，均发现缺氧条件下ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ含量明显 升高。２型糖尿病时，高血糖通过激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）和细 胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）等造成组织缺氧（缺氧是ＶＥＧＦ的 最强刺激因子），从而使ＶＥＧＦ表达上调［ＤＩ １．２．２ ＶＥＧＦ与糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）：在糖尿病肾病中，高糖 和氧化应激反应均可导致ＡＧＥｓ的蓄积，而其特异性受体是 ＲＡＧＥｓ，ＡＧＥｓ与其结合后可以激活多种信号通路，从而诱导细 胞的功能紊乱。研究发现在ＡＧＥｓ中培养系膜细胞，ＶＥＧＦｍ— ＲＮＡ表达增加，ＶＥＧＦ蛋白产量也随之增多，这是依赖ＥＲＫ机 制完成的，从而促进ＶＥＧＦ的表达。正常情况下，ＶＥＧＦ可以刺 激ＮＯ（通过抑制ＶＥＧＦ生成，抑制内皮细胞和平滑肌细胞增 生）释放，使ＶＥＧＦ与ＮＯ保持平衡，从而确保血管形态的稳定 性，但在高血糖环境下，ＶＥＧＦ—ｅＮＯ轴失衡，ＶＥＧＦ高表达，ＮＯ 表达受抑制，导致血管内皮细胞过度增生，肾问质纤维化【“１。 １．２．３ ＶＥＧＦ与糖尿病肾病：肾小球（管）肥大，肾小球基底膜 （ＧＢＭ）增厚、肾动脉硬化以及肾问质纤维化是ＤＮ的基本病理 改变，其早期表现就是蛋白尿的出现，而ＶＥＧＦ可以降低肾小 球内皮细胞的电阻，破坏血管内皮细胞的紧密连接，从而增加 肾小球滤过膜的通透性，导致其长期保持高滤过状态，最终导 致蛋白尿的发生。研究发现＿１２ ＪＤＮ早期 清ＶＥＧＦ与２４ｈ尿微 量白蛋白（２４ｈＡｌｂ）水平呈正相关关系，而在ＤＮ晚期ＶＥＧＦ表 达减少，目前机制尚未完全清楚，可能是随着糖尿病肾病的发 展，肾组织发生硬化，各种细胞发生凋 ，从而使ＶＥＧＦ分泌 减少。Ｋｕ等Ｉ ｌ和Ｓｕｎｇ等ｌｌ４研究均发现，ＶＥＧＦ可溶性受体和 ＶＥＧＦ拈抗剂可以有效阻断其活性，使得２４ｈＡｌｂ、肾小球高滤 过状态和肾小球硬化得到明显控制。 ２ Ｋｌｏｔｈｏ蛋白 ２．１ ｋｌｏｔｈｏ蛋白概述：ｋｌｏｔｈｏ基Ｌ犬Ｊ最早于１９９７年由Ｋｕｒｏ—Ｏ等从 衰老的模型小鼠中克隆成功，是一种新发现的抗氧化、抗应 激、抗衰老和抗凋亡的基因，主要在肾小管，并以集合管为主 的部位表达，可通过两种蛋白产物（膜型Ｋｌｏｔｈｏ蛋白、分泌型 Ｋｌｏｔｈｏ蛋白）通过调节某些离子通道、胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ一 １）受体等细胞表面糖蛋白的潘【生而发挥作用。Ｓｕｇｉｕｒａ等Ｉ ０发现 在肾脏缺血再灌注的大鼠中，ｋｌｏｔｈｏ蛋白水平明显降低，而转 入ｋｌｏｔｈｏ基凶组的血肌酐水平、组织损伤及凋亡程度均较对 照组好。Ｈａｒｕｎａ等ｆ 研究发现将ｋｌｏｔｈｏ基因转入患有肾小球肾 炎的小鼠后与对照组比其尿蛋白量、血肌酐水平得到明显改 善，其次肾小球细胞增生、系膜增厚等形态学方面也明显改善。 另外”’１，在慢性肾脏病患者中肾脏ｋｌｏｔｈｏ蛋白表达明显下降。以 上实验均说明ｋｌｏｔｈｏ蛋白表达的下降不利于肾脏的保护，也就 是说在肾脏损害过程中ｋｌｏｔｈｏ蛋白发挥着重要的作用。 ２．２ Ｋｌｏｔｈｏ蛋白与２型糖尿病：２型糖尿病的发病机制是胰岛 素分泌不足和胰岛素抵抗，同时伴有氧化应激和细胞凋亡，与 内皮功能紊乱互为因果ｌｌ｝１。Ｔａｋａｈａｓｈｉ等ｌ 研究发现，Ｋｌｏｔｈｏ蛋 白可抑制胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，影响胰岛素和１ＧＦ一１ 的细胞内信号传导过程，最终导致胰岛素抵抗。Ｏｈｎｏ等Ｉｚｏ
糖尿病肾病发病机制中若干相关生长因子
—－－——７４・—－—— 老年医学分册２００９年３ Ｊ｛ 第３Ｏ卷第２
糖尿病肾病发病机制中若干相关生长因子
上海交通大学医学院附属第九人民医院老年科（２０００１１） 雷 镜综述 杜 勤审校
摘要糖尿病。丹病是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因。多种生长因子在参与糖尿病肾病的 发病机制中是通过不同途径、不同机制发挥重要作用。目前，关于生长因子对糖尿病肾病进展的研究大多是在体外培养和 动物实验中进行，本文就几个主要相关生长因子的作用机制及研究进展作一综述。
关键词生长因子；糖尿病肾病；机制
糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病最常见、最严重
的慢性并发症之一，随着糖尿病发病率的逐年提
高，ＤＮ已成为导致慢性肾功能衰竭的主要病因之
一。其主要病理变化表现为肾小球、肾小管肥大，
肾小球、肾小管基膜增厚，肾小球系膜区细胞外基
质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）堆积以及肾小球硬
化。近年又有研究表明肾小管间质病变的严重程度
与ＤＮ的肾功能损害密切相关，将直接影响其预
后。ＤＮ发生的机制目前仍不十分清楚，涉及到一
系列分子事件和组织学改变，特别是多种细胞因子
通过不同途径、不同机制发挥重要作用。现分别对
ＤＮ发生、发展中几个相关生长因子的机制及一些
研究进展简述如下：
１转化生长因子１３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—
ｂｅｔａ，ＴＧＦ—Ｂ）
１．１生物学特性
ＴＧＦ一８是一个由多种细胞分泌的有多种生物
学效应的细胞因子，其活性形式为由２条含有１１２
个氨基酸的多肽单体经二硫键相连的二聚体，主要
经其受体发挥作用。
ＴＧＦ—Ｂ受体有５种，现阶段研究得较为清楚
的有Ｉ～ｌｌＩ３种亚型，Ｉ、Ⅱ型受体由胞外配体结
合区和胞内参与信息传递的酶活性结构区域组成，
Ⅲ型受体缺乏内在活性，可增加ＴＧＦ—Ｂ与Ⅱ型
受体亲和力。ＴＧＦ—Ｂ与Ⅲ型受体结合后被呈递给
Ⅱ型受体或直接与Ⅱ型受体结合，再与Ｉ型受体结
中医药防治糖尿病肾病临床研究进展
・９８・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａ１ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔ ｉｏｎ ｏｎ ＴＣＭ Ａｐｔ．２００７ Ｖｏ１．１４ Ｎｏ．４
中医药防治糖尿病肾病临床研究进展
卢雯玲，指导：刘铜华
（北京中医药大学，北京１０００２９）
关键词：糖尿病肾病；中医药疗法；综述
中图分类号：Ｒ５８７．２ 文献标识码：Ｄ 文章编号：１００５—５３０４（２００７）０４—００９８—０２ 糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）又称糖尿病性肾 证：常夹瘀血，多夹湿浊，晚期常见湿浊（毒）瘀血壅结，根据兼
小球硬化症，属于中医“消渴”、“水肿”的范畴，它是糖尿病最 证成因不同而审证求因、辨证论治。 严重和最常见的慢性并发症之一，也是糖尿病患者主要死亡原 贺氏” 将本病分三型论治：阴虚燥热型常见于肾脏肥大、
因。患者一旦出现微量白蛋白尿，其肾功能就将不可逆转地进 功能亢进期（１期），肾脏有病变临床无表现期（２期），治宜滋阴 行性下降，往往进行性发展直至终末期肾功能衰竭。目前，西医 清热润燥，方用三黄糖肾饮（自拟方）加减；气阴两虚型常见于 治疗多从饮食控制、强化血糖控制、降压、调整脂代谢等方面 隐性糖尿病肾病（３期）、临床显性糖尿病肾病（４期）、终末期
着手，或是采用透析、肾移植等治疗手段，虽然有一定疗效，但 肾功能衰竭（５期），治以益气养阴，方用芪精糖肾饮（自拟方）
给患者带来沉重的经济负担，而且不能够防止其发生和恶化。 加减；肝肾阴虚型临床常见于糖尿病肾病（４期）、终末期肾功 近年来的临床实践表明，中医药在防治糖尿病肾病方面显示出 能衰竭（５期），治宜滋养肝肾，方用地芍糖肾饮（自拟方）加减。 独特的优势，在延缓病情进展及控制疾病的恶化等方面取得了 孙氏等 根据糖尿病肾病微量蛋白尿期、临床糖尿病肾病
较为满意的疗效。现将近５年来研究进展作一综述。 期和糖尿病肾病肾功能不全期三个阶段，分为三型进行辨证治
１ 病因及发病机制 疗。微量蛋白尿期以阴虚燥热为主，治宜清热养阴，可用人参白 随着研究的广泛深入，众多医家在继承前人经验的基础上， 虎汤合消渴方加减；临床糖尿病肾病期以湿瘀阴伤为主，方宜 结合临床体会对本病的病因病机提出Ｔｉｌｔ有见地的观点。李氏 用知柏地黄丸合桃红四物汤加减；肾功能不全氮质血症期以肾
糖尿病肾病足细胞损伤机制研究进展
・５９８・ 国现代医学杂志，２００４，１４（２３）：９４．９６． ［１ｌ】Ｌｅｅ ＳＫ，ＬｅｅＨＳ，ＬｅｅＴＢ，ｅｔ ａ１．ＴｈｅＥｆ－ ｆｅｃｔｓ ｏｆａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｓｅｒｕｍ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｈｅｍｏ— ｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｋｏｒｅａｎ ｍｅｄ ｓｃｉ，２００４， １９（３）：３８４．３８９． 【１２】Ｉｓｒａｅｌ Ｍ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ｌ９８６，３１：４４５－４５１． 【１３】Ｓｉｍｉｃ ＯＳ，Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ Ｄ，Ｄｏｐｓ￣、‘ｅｔ ａ１． Ｃｏｕｌｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｅ ａ ｎｅｗ ｂｒａｎｃｈ ｏｆＭＩＡ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ】？Ｃｌｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，７１： Ｍｏｄｅｍ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｙ ２０１２，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．５ １６４・ｌ７２． 【１４】ＫｕｒｅｌｌａＭ，ＫｉｍｍｅｌＰＬ，ＹｏｕｎｇＢＳ，ｅｔ ａ１． Ｓｕｉｃｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｅｎｄ－Ｓｔａｇｅ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒａｍ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃｉ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５，ｌ６（３）：７７４—７８１． 【１ ５】Ｈａｌｅｎ Ｎ Ｃｕｋｏｒ Ｄ，Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｅｎｄ－ｓｔａｇｅ ｒｅ－ ｈａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｐ，２０１２， １４（１）１３６．４４． ［１６】金鑫，刘加明，于泽莺．康复治疗对血液透 析患者焦虑和抑郁状态的影响【Ｊ】．中华 肾脏病杂志，２００８，２４（１０）：７７２． ［１７】黄卫民，田亚非，邵云，等小剂量帕罗西汀 联合团体心理辅导对维持性血液透析患 者抑郁焦虑的疗效观察【Ｊ】＿淮海医药． ２０１０，２８（５）：４４２－４４３． ［１８】ＤｕａｒｔＰＳ，ＭｉｙａｚａｋｉＭＣ，Ｂｌａｙ ＳＬ，ｅｔ ａ１． Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ—ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｇｒｏｕｐ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２００９，７６：４１４—４２１． 收稿日期：２０１２－０１．２９ （本文编辑：孙海儿）