肝纤维化的药物治疗现状
综 中外医学研究 ２０１０年６月 第８卷第１２期ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＮＤ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ 述 手 簖。・ｉ 。ｌｌｌｌｌ ｌｌｌｌ 一矗。∥ ！ ０ 。。 ｌ ｌｌ誊ｌｌｌ 。ｌｌ零 ｜。委≯誊曩 垂≯≯髫誊誊蒡垂誊
［２］Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｂ，Ｎｅｓｌａｎｄ ＪＭ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ—－ｓｔａｇｅ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ——Ａ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ．Ｇｙｎｅｅｏ Ｏｎｃ０１．２００１，８１：１６６—１７１． ［３］Ｙａｎｇ Ｇ，Ｔｉｍｍｅ ＴＬ，Ｆｒｏｌｏｖ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅ—Ｍｙｃ ａｎｄ Ｃａｖｅ— ｏｌｉｎ一１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１０３（６）：１１８６—１１９４． ［４】Ｐｆｌｕｇ ＢＲ，Ｒｅｉｔｅｒ ＲＥ，Ｎｅｌｓｏｎ ＪＢ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，１９９９，４０：２６９—２７３． ［５］Ｈａｙａｓｈｉ Ｋ，Ｍａｔｓｕｄａ Ｓ，Ｍａｃｈｉｄａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｃａｖｅ— ｏｌｉｎ一１ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｉｒｒｈｏｕｓ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００１，６１：２３６１～２３６４． ［６］Ｙａｎｇ Ｇ，Ｔｒｕｏｎｇ ＬＤ，ＷｈｅｅｌｅｒＴｍ，ｅｔ ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｆｉｎｅｄ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９９，５９（２２）：５７１９—５７２３． ［７］Ｓａｔｏｈ Ｔ，Ｙａｎｇ Ｇ，Ｅｇａｗａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｐｒｅ— ｄｉｅｔｏｒ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ＰＴ２Ｎ０ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｉｎ Ｊａｐａｎｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（５）： １２２５—１２３３．
［８］Ｙｏｏ ＳＨ，Ｐａｒｋ ＹＳ，Ｋｉｍ ＨＲ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｉｓ ａｓ－ ｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉ－ ｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００３，４２（２）：１９５—２０２． ［９］Ｌｅｅ Ｈ，Ｗｏｏｄｍａｎ ＳＥ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ ｏｆｃａｖｅｏ— ｌｉｎ一１ ａｔ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｉｔｅ（Ｃｙｓ～１５６）ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｉｔｓ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃ
—Ｓｒｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｄｕａｌｌｙ ａｅｙｌａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （ＧＰＩ—ｌｉｎｋｅｄ，ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，ｏｒ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）ｔｏ ｅａｖｅｏｌａｅ ｅｆ－ ｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｕｎｃｏｕｐｌｅｓ ｃ—Ｓｒｃ ａｎｄ ｃａｖｅｏｌｉｎ一１（Ｔｙｒｌ４）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６：３５１５０—３５１５８． ［１０］Ｓｃｈｌｅｇｅｌ Ａ，Ａｒｙａｎ Ｐ，Ｌｉｓａｎｔｉ ＭＰ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｅｎｄｏ－ ｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ａｎｄ ｅｎｔｒｙ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｓｅｃｒｅ— ｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｒｉｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２００１，２７６：４３９８—４４０８． ［１１］Ｔａｎｇ ＺＬ，Ｓｃｈｅｒｅｒ ＰＥ，ＯｋａｍｏｔｏＴ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆｃａｖｅ— ｏｌｉｎ一３，ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｖｅｏｌｉｎ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９６，２７１：２２５５－２２６１．
【收稿日期】２０１０—０３—０５
肝纤维化的药物 厶！ｒ＝ ，日７＿ｒ 现状 温旭 吴朝勇 解放军６３８３７部队门诊部（四川 绵阳６２１０００） 四川自贡富顺晨光医院内二科
【关键词】 肝纤维化； 药物； 治疗 肝纤维化（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）是以胶原为主的细胞外问质（Ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）在肝脏过量沉积，是许多慢性肝病晚期共有 的、渐进性的病理改变，是肝硬化的前驱阶段。在细胞和分子发 病机制方面的研究显示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状 细胞（ＨＳＣ）使其转变为激活状态，继而增殖，合成ＥＣＭ。因此认 为激活的ＨＳＣ是产生ＥＣＭ的主要细胞。目前认为，进展性肝纤 维化具有可逆性。药物旨在通过抑制ＨＳＣ的激活、诱导其凋亡 和防止ＥＣＭ沉积的干预性治疗在实验性肝纤维化已取得一定疗 效，但人类抗肝纤维化的有效性和安全性尚有待于进一步的研究 和论证，也是目前研究的热点。本文现将中西医药物抗肝纤维化 的治疗现状概述如下。 １西医治疗 １．１抗炎、抗氧化损伤炎症及其脂质过氧化反应，可刺激肝星 状细胞活化，导致肝纤维化。抗氧化和抗炎治疗有利于减轻肝损 伤和纤维化。此类药物如谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵、水 飞蓟素、前列腺素Ｅ 、维生素Ｅ、西利马林等。这类药物可减轻氧 化应激，抑制转化生长因子ｐ（ＴＧＦ—ｐ）介导的ａｌ（Ｉ）胶原合 成，保护肝细胞避免凋亡，减轻实验性肝纤维化 Ｊ。 １．２抑制肝星状细胞（ＨＳＣｓ）活化与增殖ＨＳＣｓ活化是肝纤维 化发生的中心事件，活化的ＨＳＣｓ具有增殖、纤维生成、致炎和收 缩等功能，抑制ＨＳＣｓ的活化与增殖是抗肝纤维化的重要策 一２８一 略 Ｊ。抗氧化药（如维生素Ｅ、水飞蓟宾、磷脂酰胆碱、Ｓ２腺苷蛋 氨酸等）在动物实验中均显示出对ＨＳＣｓ活化及胶原合成有抑制 作用，也可抑制Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞活化、阻止肝细胞凋亡，对肝纤维化 尤其是乙醇致肝纤维化有显著保护作用，但临床疗效尚不确定。 １．３调节肝脏胶原合成与分解 肝纤维化的特征是ＥＣＭ合成 增加、降解相对不足而在肝内过量沉积，其中胶原是ＥＣＭ的主要 成分，因此，肝纤维化治疗需要促进已有基质的吸收和防止新瘢 痕的形成。抑制ＥＣＭ生成的药物如马洛替酯、前列腺素、金属离 子络和剂。促进ＥＣＭ降解的药物如秋水仙碱、腺嘌呤核苷。其 主要作用为抗炎、诱导胶原酶的合成与分泌、促进胶原分解、增加 胶原活性、降低胶原的关联作用。赖氨酰羟化酶抑制物，如青霉 氨为一种含有硫基的重金属络合剂，具有抑制胶原合成，使胶原 溶解从而减少肝内纤维化的作用。 １．４诱导ＨＳＣｓ凋亡诱导ＨＳＣｓ凋亡是延缓或逆转肝纤维化 的有效策略，ＨＳＣｓ凋亡可减少活化ＨＳＣｓ的绝对数量，不仅能够 减少胶原合成，而且通过减少ＴＩＭＰｓ表达，使对胶原降解的抑制 作用减弱。生长抑素可调节ＨＳＣｓ活性；有报道，一次性给予曲 霉菌素，可使活化的ＨＳＣｓ减少５０％。小剂量的胶毒霉素可通过 改变细胞膜通透性和细胞色素Ｃ的释放，诱导人活化的Ｈｓｃｓ凋 亡。近年研究发现 ，ＮＧＦ和精一甘一天冬一丝氨酸四肽 （ＲＧＤＳ）均可诱导体外培养活化的ＨＳＣｓ凋亡。 中外医学研究 ２０１０年６月 第８卷第１２期 ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＮＤ ＦＯＲＥＩＧＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ０ 。 。 ｌｌ ≮ｉ拳ｌ｜｜｜ ≮ 。｜≮ 薯 ｜｜ ｜鼍薯 Ｉ ｊｌ≯｜ ｜｜ 薯≮＿｜
２中医治疗 目前治疗肝纤维化的西药虽然不少，但是，大多数停留在动 物实验阶段且疗效尚难肯定。经动物实验和临床实验证明，以下 单味及中药复方治疗肝纤维化的疗效显著。 ２．１单味中药的治疗单味中药如丹参、黄芪、当归、桃ｆ＝、虫草 菌丝，有效单体如粉防己碱、氧化苦参碱、甘草酸、牛磺酸、丹参单 体等均在动物实验中显示了疗效，可直接或间接抑制ＨＳＣｓ活化 与增殖。研究证实 ，汉防己甲素有显著的抗肝纤维化作用。其 他如柴胡、田三七、红花、连翘、女贞子、败酱草等中草药具有不同 程度的抗纤维化作用 Ｊ。 ２．２复方中药的治疗 中药复方有：小柴胡汤、８６１合剂、强肝 胶囊、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊等。有研究发现，在慢性乙 肝患者中，ＨＳＣ活化增生，采用复方８６１治疗慢性乙型肝炎肝纤 维化６个月后，纤维化程度明显减轻，血清纤维化指标降低，肝功 能和临床症状改善并能够引起它们凋亡，提示促进活化的ＨＳＣ 凋亡可能是复方８６１抗肝纤维化的机理之一 ；扶正化瘀３１９ 方治疗慢性乙型肝炎，也可显著改善肝功能，肝纤维化的逆转率 达５８．３％。蔺武等 发现复方鳖甲软肝片对肝纤维化早期有明 显阻断作用，还可抑制贮脂细胞增殖，降低胶原蛋白合成，溶解和 吸收已形成的肝纤维化。 ３展望 药物治疗肝纤维化大多停留在基础研究领域，将基础研究成 果转化为改善慢性肝病抗肝纤维化治疗的临床一直是努力的方 向和难点。一些旨在去除致纤维化细胞的方法，包括以ＨＳＣ为 靶目标的药物传递系统正在接受评估。今后研究方向：吸收现代 分子生物学的研究成果，依靠西药对肝炎病毒的转录、调控及复 制等诸多环节的阻断作用，进一步发挥中药抗肝纤维化的整体优 势，摸索出一套中西医结合的治疗方法，为抗肝纤维化治疗提供 一个新思路。 参考文献 ［１］Ｄｉｅｎｓｔａ儿，Ｇｏｌｄｉｎ ＲＤ，Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ ＥＪ，ｅｌ ａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ【）ｕｔｃｏｍｅ ｄｕｒｉｎｇｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３， １２４（１）：１０５一¨７． ［２］Ｂａｔａｌｌｅｒ Ｒ，Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ．Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００５，１ １５ （２）：２０９—２１８． ［３］姜慧卿，张晓岚．肝纤维化的发生机制．世界华人消化杂志， ２０００，８（６）：６８７—６８９． ［４］Ｔｒｉｍ Ｎ，Ｍｏｒｇａｎ Ｓ，ＥｖａｎｓＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｌｏｗ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐ７５ ａｎｄ ｕｎｄｅｒｇｏ ａｐ— ｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２０００，１５６（４）：１２３５—１２４３． ［５］王要军，孙自勤，权启镇，等．汉房己甲素治疗大鼠实验性肝 纤维化的研究．临床肝胆病杂志，１９９３，９（３）：４０—４１． ［６］王继明，倪世秋．络病用药规律处探．中国中医基础医学杂 志，２００１，７（３）：５６． ［７］尤红，王宝恩，王泰龄，等．复方８６１对肝星状细胞的增殖和凋 亡的干预作用．中华肝脏病杂志，２（１０ｏ，８（２）：７８—８０． ［８］王宝恩．肝纤维化及肝硬变的可逆性．中西医结合肝病杂志， ２０００，（Ｓ１）：２２４１． ［９］蔺武，刘心娟．复方鳖甲软肝片抗肝纤维化疗效的系统评价． 胃肠病学和肝病学杂志，２００７，１６（１）：６９—７１．
肝纤维化相关因素的研究现状及进展
细胞 因子是 高活性 多 功 能的 多肽 、蛋 白质或 糖 蛋 白，
由造血 系统 、免疫系统 或炎症 反应 中的活化 细胞产 生 ，能
调 节细胞 的分化 和增 殖 ，它们通 过旁分 泌和 自分泌方式 作
用 于靶 细胞 特定 受 体 ，发 挥 局部 生 物 学 效应 。在 Ｈ Ｃ增 Ｓ
ｔ ，Ｐ Ｇ ） Ｔ Ｆ 、白介素一、白介 素＿等 ，直接或 间接 ｏ ＤＦ 、 Ｎ． ｒ １ ６
新医学 ２０ ０ ８年 １ ２月第 ３ ９卷第 １ ２期
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肝 纤维化 相 关 因素 的研 究现 状及 进 展
成都军 区总 医院 消化 内科 （ １０ ３ 叶 ６０８ ） 平 蒋明德
［ 要］ 肝纤维 摘 化是多 种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段， 其中 肝星状细胞在肝纤维化的发 养
地促进 Ｈ Ｃ的 激活 ，激 活 的 Ｈ Ｃ合成 大量 的 Ｅ Ｍ，加重 Ｓ Ｓ Ｃ
纤 维化 。实验证 明 Ｔ Ｆ 和 白介 素－Ｂ可引起 大 鼠 Ｈ Ｃ的 Ｎ． １ Ｓ 细胞 间黏 附分 子一 （ｎｅｃ｜ ｌｒａｈｓ ｎ ｍ ｌｃｌ，Ｉ Ａ １ ｉ ｒ ｌ ａ ｄｅｉ ｏ ｕｅ Ｃ Ｍ一 ｔ ｅｕ ｏ ｅ １ ）和巨噬细胞炎症 蛋 白 ２ ２的表 达增加 ；后者 进一 步可 以 募集炎性细胞 。炎性细胞 的积 聚产生 ２个重 要 的结 果 ：①
的 Ｅ Ｍ是肝纤维化形成过程中的中心环节 ，Ｈ Ｃ主要位于 Ｃ Ｓ
窦周 Ｄｓｅ腔 间 隙 ，包 被 于 连接 肝 细 胞 和 窦 内皮 细 胞 的 ｉ ｓ
究都以 Ｈ Ｃ为靶 目标 ，通 过 抑 制炎 症 反 应 ，对 抗 氧 化应 Ｓ 激 ，调节相关细胞 因子的活性 ，干扰细胞 因子 信号转 导 等
中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化24例临床研究
组， 对 照纽 采 用恩 替 卡 韦抗 病 毒 及 一 般 保 肝 药物 （ 甘草酸二胺等 ） ， 治疗 组 在 对 照 纽 的基 础 上 加 用 复 肝 丸 ． 疗 程 ６个 月 观 察 ２组 患者 治 疗 前后 血 清 肝 纤 维化 指标 、 Ｈ Ｂ Ｖ — Ｄ Ｎ Ａ、肝 功 能指 标 等 改善 情 况 ，评 价 临床 疗 效 结 果 ：治 疗 后 ２组 患 者
医大 师 朱 良春 先 生创 制 ，在 我 院 临床 应 用 已 ３ Ｏ余 治疗 的一般 适应 证 。并符 合下 列条 件 ： （ １ ） 血 清 肝纤 年， 颇 受广 大 慢 性肝 病 患者 的欢 迎 。笔 者应 用 复 肝 维 化 指标 包 括 Ⅲ型前 胶 原 （ Ｐ ＣⅢ） 、 透 明质 酸 （ Ｈ Ａ） 、
丸 联 合 恩替 卡 韦 等治 疗 慢 性 乙型 肝 炎 肝纤 维 化 ． 取 层黏 蛋 白（ Ｌ Ｎ） ３项指 标 中至 少 ２项 异 常 ； （ ２ ） Ｂ超 检
得 较好 疗效 ． 现 报道 如 下 。 １ 临床 资料 查表 现 为 肝 实质 回声增 强 、 增粗 ， 肝 脏 表 面 不光 滑 ， 边缘 变 钝 ， 肝脏 、 脾 脏 可增 大 ， 但 肝 脏 表 面 尚无 颗 粒
［ ２ ］ 池 晓玲 ， 杨 赛． 从 新 版 指 南 浅谈 中 医药 治 疗慢 性 乙肝 的优 势． 肝博 士， ２ ０ １ １ （ ２ ） ： １ ８
【 ３ 】 李 鹏 ， 斯 维柯 ，王 源 ，等 ．苦 参 碱 与 氧 化 苦 参 碱 抑 制
Ｈ ｅ 药 物 杂 志 ．
［ ５ 】 薛博瑜 ， 吴晓 燕 ， 姚 莉， 等． 龙 柴 方 提 取 液 及 其 含 药血 清 对
Ｃ Ｃ １ 诱 导肝 细胞 损 伤 保 护 作 用 的研 究．辽 宁 中 医 药大 学 学报 ， ２ ０ １ ０ ， １ ２ （ １ ２ ） ： ｌ Ｏ
抗肝纤维化药物研究进展
原发病 的 病 因 治 疗 ，如抗 病 毒 治 疗 、抗 血 吸 虫 治 疗 、戒 酒 、祛铁 和祛铜 等 ；二是 针对 肝纤 维化 本身 的治疗 ，如抑 制 肝 星状 细胞 （ ｅａｃｓ ｌｔ ｃｌ ， ｈｐｔ ｔｌｅ ｅｓ ｉ ｅａ ｌ Ｈ ｃ 活化 和增殖 、抑 制胶原 合成 、促 进 胶原 的降ห้องสมุดไป่ตู้ ｓ）
其 中 ，Ｔ Ｆ ｐ Ｇ — 和血 小板衍 生生 长因子 （ ｌ ｅ ｆ ｅ ｐａ １ ． — ｔｅ ｄ ｒ ｅ ｒｗｈ ｆ ｔ ，Ｐ Ｇ ） 是 重 要 的促 纤 维 化 因 ｉ ｄｇ０ ｆ ａ ｏ ｖ ｃｒ Ｄ Ｆ 子 ，抑制 它们 的表达 水平 和活性 ，可起 到抗纤维 化 的作 用 。 ２ ２ ５ １ 转 化 生 长 因 子－ 。 Ｇ ． 是 重 要 的 肝 ． ． ． ｐ ：Ｔ Ｆ
新 医学 ２０ ｏ ９年 ４月第 ４ Ｏ卷第 ４期
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２５ ６
综 述
抗 肝 纤 维 化 药 物 研 究进 展
昆明医学院第一附属医院感染科 （５０ ２ 段丽芳 李 武 何贵清 ６０ ３ ）
［ 摘 要 ］ 肝 纤维化 是 多种慢 性肝 病 的重要 病 理 阶段 ，也 是发 展 为 肝硬 化 的 物质 基础 。
化的目的¨ ］ 。。本文就近年来有关西药 、中药 及中
西 医结 合抗 肝纤 维化 的进 展综述 如下 。
ｃｌ１ ａ ｉ， Ｃ ｅｕ ｒ ｔｘ Ｅ Ｍ） 的合成 ，发 挥抗 纤 维化 作 ｌａ ｍ ｒ 用。但该药昂贵 ，不 良反应多 ，限制了其在临床上
的广 泛应 用 。
２ 西 药抗 纤 维化 治 疗
近 年 来 ，肝 纤 维化 发 生机制 的研 究表 明 ，肝 纤维化 早期 是 可 以逆转 的 。阻断肝 纤 维化 的形成 和 发 展 对 于防治肝硬 化 具有 重要 意义 。该 文对 西药 、 中药及 中西 医结合 抗肝 纤 维化 的研 究进展进
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
肝纤维化 （ Ｆ 是 继发 于各 种肝脏 损害后 的组织 修复过 程 ， ２ １ 血管紧张素 系统 的抑制剂 Ｈ ） ．
是细胞外基质 （ Ｃ 在肝脏 内弥漫性 过度沉 积形成 的， 最后 素 一 管紧张素系统的主要介质 ， Ｅ Ｍ） 其 血 而肝脏是循环 中血管 紧张素原
可发展为肝硬化 。我 国是 以病毒 性肝 炎所致 的 Ｈ Ｆ为主 。近 的主 要来 源。有 研 究 表 明 ， 活 的 人 Ｈ Ｃ有 大 量 Ａ 激 Ｓ Ｔ Ｉ受体 年来通过实验 和临床研究 ， 国内外学者认为通过药物治疗 ， Ｆ是 （ ＴＲ） Ｈ Ａ Ｉ 表达 ， Ｔ一Ⅱ作用 于 Ａ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 Ａ ＴＩ
完全可 以逆转或减轻 的 。人们针对 纤维 化过程 的某些重 要环 加 ， 并导致细胞收缩和细胞 的增殖 ， Ｔ一Ⅱ受体 阻断剂氯沙坦可 Ａ 节用药物进行干预 ， 获得 了一定的疗效 ， 引发 了人们 的研 究兴趣。 阻断该作 用 。选择性 Ａ １ Ｔ Ｒ阻 断剂坎 地沙 坦 （ ａｄｓｒ ｎ 能 Ｃ ｎ ｅａｔ ） ａ
Ｔ Ｆ— 、 小板 源性 的生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｇ Ｂ血 Ｐ Ｇ ）和肿 瘤 坏死 因子 Ｏ Ｔ Ｆ— ｔ Ｎ （
当各种致病 因子作用 于肝 脏 ，受损 肝细胞 通过产 生并 释放 Ｏ ｔ ）的调节 ， 抑制成纤维细胞的生物学活性 ， 导致细胞增殖受抑制， 基 氧 自由基 、 脂质过氧化物 、 白酶 、 蛋 细胞 因子 和生长 因子等 ， 直接 质胶原合成减少 。体外培养证 明 Ｐ Ｄ能够 明显抑制 Ｐ Ｇ Ｆ Ｄ Ｆ诱导 Ｓ 型胶原生成 ， 而不会影响 Ｈ Ｃ的生存能力和诱导凋 Ｓ 或 间接地损 害邻 近的肝 脏细胞 ， 并引起肝 Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 ｕｆ ｒ 肝窦 内 的 Ｈ Ｃ增殖和 Ｉ Ｃ Ｂ） 皮细胞 、 血小板 、 和肝细胞分 泌更 多种 细胞 因子 ， 中包括血小板 亡。在长时间给予 四氯化碳 （ Ｃ 和胆 管结扎诱导实验性的肝脏纤 其
中医药治疗肝纤维化进展
１ ４ ６ ．
Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ４ Ｖ ｏ １ ． （ ６ ） Ｎｏ ． ２
［ ２ ３ ］ 向 江 明． 平 阳霉 素注 射 治疗 单 纯 乳 腺囊 肿 的 疗效 观 察 ［ Ｊ ］ ． 中华 乳 腺 病杂
［ ２ ７ ］ 兰龙中， 等． 中西医结合治疗乳腺囊性增生 １ ０ ６例报告［ Ｊ ］ ． 实用 中西医结
合 临床 ， ２ ０ ０ ９ ， ４ （ ９ ） ： ６ ２ － ６ ３
【 ２ ８ １ ￣ １ 伟， 等． 中西 药 联 合 治 疗 乳 腺 囊 性 增 生 症 ８ ０ ０例 ［ Ｊ ］ ． 陕西中医， ２ ０ ０ ８ ，
化 的后 期 ，血瘀 与 正气 不 足 当为 主要 的病 理 过程 。因此 ，在 治疗
时应当根据疾病的进程，分清主次，以期取 的更好 的治疗效果。 １ 。 ２辨证分 型治疗 辨证是 中医治疗的关键，辨证准确 ，则法随证立 ，方从法 出 。付月箫【 ６ １ 认为常见的证型是气 阴两虚 、瘀血 阻络 、肝胆 湿
要 ｌ 通过检索近 １ ０年来 中医药治疗肝纤维化的文献 ，简要总结 中医药在治疗肝纤维化方 面的进展 ，进 而为 临床上 治
疗和研 究肝 纤维化提供帮助 。
【 关键词 ｌ 肝纤维化 ； 中医药；治疗
［ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］Ｂ ｙ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｄ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ １ ０ ｙ ｅ ｒｓ ａ Ｔ Ｃ Ｍ ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｈｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ （ Ｈ Ｆ ） ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ， ａ ｂ ｒ ｉ ｅ ｆ
国内外应用天然药物的有效部位、单体防治肝纤维化的研究进展
总第１ 期 医学 ０ ２
大理 学 院 学 报
固醇 ）诱 导 的肝 纤 维化 大 鼠灌 胃给 药 （０ １０２０ ５ 、０ 、０ ｍｇｋ ｄ ４ ， 果 发 现 ： ・ｇ ・ ）周 结 与模 型 组 相 比 ， 清 中 血 谷丙 转 氨 酶 （ Ｌ 、 草 转 氨酶 （ Ｓ ） 平 和 肝 脏 Ａ Ｔ）谷 Ａ Ｔ水
ｏ ｉｅ ｂ ｏ ｉ． ｅｈ ｄ ： ｈ ｒｙ ｆｕ ｅ ｏ ｅ ａｕ ａ ｒ ｇ ｅ ｅ ｓ ｍｍａ ｚ ｄ ａ ｄ ｃａ ｓ ｉｄ ｉ ｔ ｌ ａｏ ｄ ，ｔｔｌｆ ｖ ｎ ｉｓ ａ ｄ ｔ ｔｌ ｆｌ ｒｆ ｒｓｓ Ｍ ｔ ｏ ｓＴ ｉ － ｏ ｒｒ ｐ ｒ ｄ ｎ ｔ ｒ ｄ ｓ ｗ ｒ ｕ ｖ ｉ ｔ ｔ ｌ ｕ ｉ ｒ ｅ ｎ ｌ ｓｉ ｅ ｎ ｏ ａｋ ｌ ｉ ｓ ｏ ａ ａ ｏ ｏｄ ｎ ｏａ ｆ ｌ
括 Ｈ Ｃ Ｔ ￣Ｎｋ ｐ ａ 磷 酸化 和 ＩＡＭ一 的ｍ Ｎ Ｓ — ６ ｆａ ｐ Ｂ Ｃ １ Ｒ Ａ表
止大 鼠的肝纤维化。 ｕ 等㈩研究发现 ， ＳｎＸ 体外实验
黄连 素 （～Ｏｍｇｍ － 可 以明显抑 制肝 星状 细 胞株 Ｏ ２ ・ Ｌ ）
ＣＳ Ｆ Ｃ的增 殖 ，诱 导 细胞 周 期停 滞 在 Ｇ１ ， Ｔ Ｐ Ｒ 期 Ｒ —Ｃ 和 Ｗｅｔ ｎｂｏ检 测 显 示 ｐ １ ｐ ７ ｓ ｒ ｌｔ ｅ ２ 和 ２ 的表 达 均 显 著减
ｐ ｅ ｏｉ ｓ ｉｇ ｅ ｈ ｎ ｌ ｓ ｅ ｐ ｎ ｉ ｓ ａ ｄ ｉ ｇｙ ｏ ｉ ｅ ａ ｄ ｔｒ ｉ ｓ ｉｎ ｎ ｉ ｓ ｍｉ ｏ ｃｄ ｎ ｅ ｅ ｏ ｙ ｌ ，ｐ ｌ ｐ ｐ ｉ ｅ ／ ｈ ｎ ｌ ，ｓｎ ｌ ｃ ｐ ｅ ｏ ｉ ，ｔｒ ｅ ｏｄ ｎ ｔ ｌｃ ｓｄ ｓ ｎ ｓｅｏ ｄ ，ｌ ａ ｏｄ ，ａ ｎ ａ ｉ ｓ ａ ｄ ｈ ｔ ｒ ｃ ｃｉ ｃ ｓ ｇ ｃ ｏｙ ｅ ｔ ｓ ｄ
恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的效果
126中国处方药 第18卷 第6期·中医中药·血，血流阻力指数增加。
通过早期明确疾病，再采取针对性的治疗措施，能够显著改善患者病情预后，提高患者生活质量[8-9]。
研究认为，子宫腺肌症的发生机制与慢性子宫内膜炎、多次流产等具有密切关联性。
而该疾病主要以性功能障碍、痛经、月经量增加等作为临床表现，对其生活质量造成严重影响。
而对于需保留子宫患者，通常采用药物治疗，比如促性腺激素释放激素激动剂等等。
其中亮丙瑞林作为一类促性腺激素释放激素激动剂，其能够释放卵泡雌激素和垂体黄体生成素，在疾病中具有重要价值。
但该药物易导致垂体促性腺激素释放激素受体的耗竭，减少促性腺激素分泌，同时对卵巢分泌造成影响。
若长时间应用亮丙瑞林，易减少其月经量，且易出现更年期症状，同时易导致患者出现较多严重后果，比如阴道不规则流血、骨痛等。
而曼月乐其局部含有较高浓度的左炔诺孕酮药物，能够作用在人体子宫内膜腺体中，利于内膜的萎缩，同时曼月乐能够使内膜对刺激素反应产生抑制，使其异位病灶活性得以降低，使其痛经等症状得到缓解[10]。
通过联合治疗，取得显著效果，在本次研究中，通过对患者实施腹腔镜子宫楔形切除术后，在术后阴道放置曼月乐治疗，能够有效缩小患者子宫体积，且月经量发生减少的现象，痛经评分较低。
该方式能够在一定程度上减轻患者痛经症状，同时减少患者月经量，由此可见，采用联合治疗的方式能够缓解患者各项临床症状，达到显著的治疗效果。
在应激因子水平中，观察组实施治疗后，其机体IL-6、IL-2水平明显降低，提示联合治疗后能够有效减轻机体炎症反应，提高手术效果。
综上所述，亮丙瑞林联合曼月乐治疗子宫腺肌症的临床疗效十分显著，且安全性较高，能够使其痛经症状得到改善，且能够使其月经量得以减少。
参考文献[1]赵卫梅.曼月乐结合醋酸亮丙瑞林用于治疗子宫腺肌症疗效观察[J].实用妇科内分泌电子杂志，2018，5（16）:39-40.[2]栗琼，左馨，张俊.醋酸亮丙瑞林联合曼月乐治疗子宫腺肌病48例临床分析[J].吉林医学，2019，40（6）:1304-1305.[3]梁舟，尹明茹，马猛， 等.曼月乐治疗对子宫腺肌症患者冻融胚胎移植结局的影响[J].中华生殖与避孕杂志，2018，38（5）:361-364.[4]黄霞，杨斌，张红， 等.探讨高强度聚焦超声联合曼月乐环在子宫腺肌症治疗中的临床疗效分析[J].实用妇科内分泌电子杂志，2018，5（15）:33，35.[5]孟艳梅.综合护理干预在子宫切除术治疗子宫肌瘤和子宫腺肌症中的应用[J].河南医学研究，2019，28（13）:2470-2472.[6]马莉.达菲林联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌症的临床效果[J].中国实用医刊，2018，45（24）:49-51.[7]李巍巍.探讨桃红四物汤加减治疗子宫腺肌症痛经的临床效果[J].中国卫生标准管理，2018，9（11）:122-124.[8]赵卫梅.曼月乐结合醋酸亮丙瑞林用于治疗子宫腺肌症疗效观察[J].实用妇科内分泌电子杂志，2018，5（16）:39-40.[9]王淑凡.围手术期护理对子宫腺肌症全子宫切除术治疗效果及护理效果的影响[J].中外女性健康研究，2018，（13）:69，115.[10]刘梁子，任雅梦.有生育要求子宫腺肌症的保守治疗[J].临床与病理杂志，2019，39（5）:1129-1136.随着慢性乙型病毒性肝炎病程持续延长和病情发展，会导致肝脏结构与功能发生异常改变，也是属于乙肝肝硬化的必经阶段[1]。
富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合复方丹参滴丸治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的疗效观察
表32组疗效比较例(％)组别例数显效有效无效有效率试验组2513(52.00)10(40.00)2(8.00)23(92.00)对照组255(20.00)9(36.00)11(44.00)14(56.00) X28.420P0.0043讨论肝硬化致病机制复杂且病程迁延，临床治疗周期较长，上消化道出血是肝硬化发展过程中的常见并发症，具有起病急、发展快和致死率髙的特点，对患者生命安全造成严重威胁。
快速止血是临床治疗肝硬化上消化道出血的关键,传统多以手术压迫止血为主,虽能够取得一定效果,但受限于手术创伤，其预后改善效果不佳，临床采用药物止血取得良好效果叫生长抑素属于多肽类激素药物，为临床常用的止血药物，其药理作用包括抑制生长激素、胰岛素和胰高血糖素分泌，减少内脏血流和门静脉压力，可以直接收缩内脏血管平滑肌，达到止血目的。
此外，生长抑素具有良好的选择性,可以明显降低肝脏血流量和肝动脉压力，进而抑制体内血管扩张，特异性地降低出血以及相关风险事件发生。
另有研究发现，生长抑素还能增加食管括约肌收缩力，通过减少胃部蠕动保护胃黏膜，减少因血块形成和脱落导致的消化道出血％本次研究结果显示，试验组止血时间、住院时间短于对照组，且输血量少于对照组(P<0.05),提示联合生长抑素和洛赛克相较于单一生长抑素止血效果更好,能够减少出血量并缩短住院时间。
奥美拉瞠是一种弱碱性物质，可在高酸环境中被浓缩转化为活性物质，进而抑制胃壁细胞质子泵(H+-K+-ATP酶),达到减少胃酸分泌的目的。
另有研究发现，奥美拉輕不仅适用于各类急慢性胃肠道疾病,联合抗生素还能治疗Hp感染和肝功能损伤霧黄关盛冋等人在研究中发现，联合奥美拉哩钠治疗肝硬化合并上消化道出血的止血效果更好，且能够提高患者生活质量，与本文结果基本一致，进一步表明洛赛克在肝硬化上消化道出血治疗中具有极高的应用价值。
综上所述，生长抑素联合洛赛克治疗肝硬化上消化道出血效果显著，值得推广。
抗肝纤维化的治疗
BEN SHI DIAN»本期视点抗肝纤维化的治疗文•朱亭亭幸鹭刘成海（上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所）肝纤维化是许多病因如肝炎病毒、酒精、药物、血吸虫等引起的慢性肝病的进展期病理改变，其病理结局为肝硬化，导致门静脉高压与肝细胞功能减退，临床可出现食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水等失代偿期症状及并发症，严重威胁患者生命健康。
而且，肝硬化后期患者的医疗费用远远高于其他慢性肝病患者，给患者家庭与社会带来巨大的经济负担。
越来越多的研究证实不仅肝纤维化，且一定程度的肝硬化都是可逆的。
一、肝纤维化病因治疗祛除病因是肝纤维化的首要治疗方法，可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。
如慢性乙型肝炎患者应用核苜（酸）类抗病毒治疗，部分患者可出现肝纤维化甚或肝硬化逆转。
但有效抑制乙肝病毒对肝纤维化的作用有限，研究显示，拉米夫定、恩替卡韦治疗1年的肝纤维化改善率为35%~39%；如果初始抗病毒时肝纤维化显著（MF3）,即使延长疗程至5~40年，仍有4/3患者肝纤维化未能改善；不少患者在有效控制病毒复制后，肝纤维化、肝硬化依然存在甚或进一步发展。
丙肝患者清除HCV获得持续病毒学应答后，仅有53%的患者能够获得组织学的逆转，而未获得持续病毒学应答的患者，仅有49%的人群肝纤30本期视点kBEN QI SHI DIAN维化能够得到稳定控制。
且尚有许多慢性肝病缺乏有效的病因治疗措施，如非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性胆管炎、遗传代谢性肝病等目前无法完全消除病因，肝纤维化是治疗重要观察终点。
二、抗炎保肝治疗慢性炎症反应是纤维化形成与发展的前提因素，抑制肝脏炎症、保护肝细胞和抗氧化是抗肝纤维化的另一重要措施，肝细胞保护、抗炎、抗氧化及利胆类药可能对抗肝纤维化有一定的治疗作用。
甘草制剂有动物实验证实可明显改善肝组织炎症和纤维化。
在动物实验中显示抗氧化能抑制转化生长因子-B 4的表达和肝星状细胞的活化，从而延缓肝纤维化的形成。
中医药治疗肝纤维化临床研究进展
根等 中药 组成 ， 软坚散 结 、 瘀解 毒 、 有 化 益气 养 阴 的功 效 ， 系
解放 军 第 ３ ２医 院研 制 的治疗 乙型 病毒 性 肝炎 肝 纤维 化 的 ０ 药物 ， 目前 临床 上广 泛应 用 ， 有较 好 的疗 效 。其 作用 机 制 具
民等 ｌ ３ 认为， 肝硬化以血瘀为先 ， 治疗应以活血化瘀为主， 使
肝脏 血行 通 畅 ， 血化 除 则血行 更 畅 ， 瘀 血行 则瘀 物无 所 留 。
因素长期慢性 刺激肝 脏引起 炎症而形 成的 。为大多数 慢性肝 病所 共有 的病 理特征 ， 也是慢性 肝炎 、 肝硬化进 一步发 展 、 恶
肝硬 化 。肝纤 维化是 一种主动 进展 的 、可逆 的基 质代谢 失衡
坚 活血化 瘀法 、 清热 利湿 化瘀 法 、 活 血化法 瘀 等 。 为 益气 刘
和肝脏结缔组织重构的过程 ， 由肝炎病毒 、 酒精 、 药物与毒物 、
血 吸虫 、 代谢 和遗传 、 胆汁淤 积 、 自身 免疫性肝 病等各种 损伤
羁 留不去 ， 加情 志 不遂 等 因素 ， 再 渐致 肝 、 、 功能失 调 ， 脾 肾 气血 、 津液 搏结 ，以致 气滞 血瘀 ， 津液 涩滞 ， 络瘀 阻发 为 肝
能指 标 Ｇ、 一球蛋 白的改善 治疗 前后 有 显著 差异 ，对肝纤
验研 究转 向临床研究 。本文就 近几年来 中医药 治疗肝纤 维化
的临床研究进 展作一综 述 。
１ 病 因病机
维化 指标 Ｈ 、 Ｉ Ｃ Ｐｌ 、Ｎ 的改善 治疗前 后 均有显 著性 Ａ Ｖ — 、 ＩＰ Ｌ ｌ
【 关键词 】 肝纤维化