预防支架内血栓形成的抗血栓药研究进展
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预 防支 架 内血 栓 形成 的抗 血 栓 药研 究 进展 一 ｍ
任 丁 ， 云虎 ， 龙坚 吴 黄
文 献标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ： ６ ２ １ ４ （ Ｏ ０ ０ ～０ Ｏ Ｏ ｌ ７ ３ ９ ２ ｌ ） １ １ ７ ３
的 。 南于 华 法 林 不 是 直 接 作 用 于 已存 在 的 凝 血 因 子 ， 以 起 效 所 较 慢 ， 药几 天后 才能 达 到 一 定 的治 疗 效 果 。另 外 ， 法 林 没 有 服 华 明确 的药 物 靶 标 ， 以它 的抗 凝 活 性 很 难 预 测 ， 须 通 过 监 测 国 所 必 际标 准 化 比值 （ Ｎ ）来 调 整 用 药 的 剂 量 。如 果 用 量 较 少 则 达 ＩＲ 不 到 治 疗 的效 果 ， 量 太 大 则 引 起 出 血 现 象 ， 于 此 原 因 ， 药 用 由 该
作 者 简 介 ： 琪 琳 。 ， 为卫 生 部 中 日友 好 医 院 中西 医结 合 心 血 管 病 中 李 男 现
心 硕 士 研 究 生 （ 编 ：０ ０ ９ ； 金 行 （ 讯 作 者 ） 工作 于 卫 生 部 中 日友 邮 １０ ２ ）杜 通 ，
好 医 院 中 西 医 结 合心 血 管 病 中心 （ 编 ：０ ０ ９ 。 邮 １ ０ ２ ） （ 稿 日期 ：０ ９ ９ ３ 收 ２ ０ —０ —２ ） （ 文 编 辑 王雅 洁 ） 本
素 。
２ 预 防 支 架 内血 栓 形 成 药 ２１ 华法林 ． 华 法林 是 一 种 比 较 经 典 的抗 血 栓药 物 ， 主要 通 过 干扰 凝 血 因子 Ⅱ、 、 、 Ⅶ Ⅸ Ｘ和 蛋 白 ｃ 蛋 白 Ｓ 的羧 基 化 ， 新 合 、 使
成 的 因子 不 具 有 生 物 功 能 ， 而 达 到 抗 凝 、 制 血 栓 形 成 的 目 从 抑
在 预 防 支 架 内 血栓 形成 方 面较 少应 用 。
１ ２ 支架 材 料 目前 使 用 的 支 架 大 多 采 用 不 锈 钢 或 其 他 金 属 ． 材料 ， 在铸 造 过 程 中 很 可 能 混 有 杂 质 ， 表 面 粗 糙 ， 有 颗 粒 。 且 带
这种 物 理 学 特 性 极 易 导 致 血 小 板 的 黏 附 、 集 和 纤 维 蛋 白 原 的 聚 沉 积 ， 是 裸 金 属 支 架 内 血 栓 形成 的 主 要机 制之 一 ； 些支 架 通 这 某 过 在 金 属 表 面增 加 抗 血 栓 材 料 涂 层 以 达 到 减 少 血 栓 形 成 的 目
合 ， 要 更 长 时 间 的联 合 抗 血 小 板 治 疗 。晚 近 研 究 表 明ｉ ， 需 ｔ 提 ’
前 中 止 联 合 抗 血 小 板 药 物 治 疗 是 晚 期 ＤＥ Ｓ内 血 栓 形 成 的 主 要
原因之一 。
血 栓 形 成 的 病 理 实 质 与 血 管 壁受 损 、 流 动力 学 改 变 、 凝 血 血 异 常 、 小 板 功 能 亢 进 及 纤 溶 活 性 降 低 等 改 变 有 关 。而 支 架 内 血 血 栓 形 成 是 一 个 复杂 的过 程 ， 响 因 素众 多 ， 影 已知 参 与 其 中 的 危 险 因素 包 括 患 者情 况 、 架 材料 、 入 操 作 和 药 物 使 用 等 。 支 介 １ １ 患 者 情 况 ① 动 脉斑 块 破 裂 、 小 板 激 活及 血 液 高凝 状 态 ． 血 是 本病 易致 支 架 内血 栓 形 成 的 主 要 原 因 ； 血 流 动 力 ： 变 ， ② 、改 心 源 性休 克 、 容量 不足 及 左 心 功 能 不 全 等 导 致 灌 注 不 足 ； 糖 尿 血 ③ 病 和 肾 功 能不 全 。 这 些 疾 病 是 支 架 内血 栓 形 成 的 独 立 危 险 因
中图 分 类 号 ： ８ ５ Ｒ ５ ． Ｒ １ ２ ６ ２
颈 动 脉血 管 支架 置 入 术 （ ａｏ ｉ ａ ｔｒ ｔｎ ｉｇ Ｃ Ｓ 应 用 ｃ ｒ ｔ ｒｅｙ ｓ ｔ ， Ａ ） ｄ ｅ ｎ 于 临 床 已 近二 十 余 年 ， 技 术 已成 为 预 防和 治 疗 缺 血 性 血 管 病 该 的主要 手 段 之 一 。但 由于 支 架 内 血 栓形 成使 动脉 血管 内支 架 术 后存 在 较 高 的 再 狭 窄 率 ， 因此 ， 血 栓 治 疗 一 直 是 血 管 内支 架 术 抗 基础 研 究 和 临 床 关 注 的 重 点 之 一 。
１ 支 架 内血栓 形 成 因素
１４ 药 物 使用 ．
对 裸 金 属 支 架 ， 合 应 用 阿 司 匹林 和噻 氯 匹 啶 联
可 以有 效 抑 制 其 血 小 板 激 活 ， 著 减 少 支 架 内血 栓 形 成 。现 有 显 的指 南 推 荐 裸 金 属 支 架 植 入 后 联 合 抗 血 小 板 治疗 至少 １ 月 个 即可 有 效 防 治 支 架 内 血 栓 形 成 。 Ｄ Ｓ则 由 于 血 管 内 皮 延 迟 愈 Ｅ
中西 医结 合 脑 血 管病 杂 志 ２ ｌ ｔ ９ Ｏ Ｏ年 １月第 ８卷 第 １ 期
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［ ９ 胡 经 文 ， 美 丽 ． 松 训 练 对 冠 心 病 介 人 治 疗 病 人 影 响 的 研 究 １］ 刘 放
［ ］ 护理 研 究 ． ０ ８ ２ （ Ａ） ２ ０ Ｊ． ２ ０ ， ２ ９ ： ５ ４—２ ０ ． ５６
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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［ Ｏ 赵 非 ， 碧 娟 ， 丽 吟 ． 冠 心 病 二 级 预 防 干 预 模 式 的 应 用 研 究 ２］ 邝 曾 等． ［］ 护 理 学 杂 志 ，０ ４ １ （５ ： Ｊ． ２０ ， 】 ）７—１ ． ９ ０
26447253_氯吡格雷注射剂的研究进展
[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平副校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个 国际一流㊁国内领先 的技术平台ꎮ初步建成 以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑 的 全链条㊁贯通式 药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学副校长㊁教授㊁博士生导师ꎮ主要从事药物代谢动力学创新技术ꎬ药物代谢转运分子调控与靶标研究ꎮ美国国家癌症研究所访问学者ꎬ江苏省特聘教授ꎬ首批中组部青年拔尖人才ꎬ江苏省 ３３３高层次人才培养工程 中青年科技领军人才ꎬ教育部新世纪优秀人才支持计划入选者ꎬ第十一届江苏省十大青年科技之星ꎬ国家杰出青年科学基金ꎬ江苏省杰出青年科学基金ꎬ全国百篇优秀博士学位论文奖㊁江苏省青年科技杰出贡献奖㊁江苏省五四青年奖章获得者ꎮ曾担任中国药科大学药学院院长㊁ ２０１１计划 建设办公室主任㊁ 天然药物活性组分与药效 国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８１９７２８９４㊁８１６７３３６４)ꎻ∗同为通信作者㊀作者简介:王雪怡ꎬ女ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:６６４５１７２１２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ氯吡格雷注射剂的研究进展王雪怡ꎬ孙平平ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者通常需接受经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)ꎮ手术前一般给予患者氯吡格雷以发挥抗血小板功能ꎬ但由于目前市场中仅存在氯吡格雷片ꎬ而口服起效时间较长ꎬ易于错失临床最佳治疗时机ꎮ因此ꎬ研制氯吡格雷注射剂型具有重要意义ꎬ不仅可以为急性冠脉综合征患者治疗提供一种更灵活㊁有效的用药选择ꎬ还可以提高急诊经皮冠状动脉介入治疗手术的成功率ꎬ降低患者血栓发生率和死亡风险ꎮ本文综述了近年来氯吡格雷注射剂的研发进展ꎬ重点讨论了相关注射剂型的技术特点和应用前景ꎬ为氯吡格雷注射剂的研发提供参考ꎮ关键词:氯吡格雷ꎻ抗血小板ꎻ注射剂ꎻ急性冠脉综合征ꎻ经皮冠状动脉介入治疗中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０１－００３７－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＷＡＮＧＸｕｅｙｉꎬＳＵＮＰｉｎｇｐｉｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｆｆｅｒｉｎｇａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＣＳ)ｕｓｕａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｒｅｃｅｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ(ＰＣＩ).Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｔｏｅｘｅｒｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓｏｎｌｙＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＴａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｔｉｍｅｉｓｔｏｏｌｏｎｇｓｏｔｈａｔｉｔｉｓｅａｓｙｔｏｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ＯｎｃｅｍａｒｋｅｔｅｄꎬｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅａｍｏｒｅｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＳꎬｂｕｔａｌｓｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆｅｍｅｒｇｅｎ￣ｃｙＰＣＩａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈ.ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓꎬｂｒｉｅｆｌｙｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｉｒｔｅｃｈｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎻＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔꎻＩｎｊｅｃｔｉｏｎꎻＡＣＳꎻＰＣＩ㊀㊀氯吡格雷(Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎬ化合物１ꎬ见图１)是一种噻吩并吡啶类前体药物ꎬ本身无活性ꎮ口服经肠道吸收后ꎬ８５％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物(化合物４ꎬ见图１)ꎬ其余的１５％经过两步细胞色素Ｐ４５０(主要是ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ２Ｃ１９)两步氧化反应ꎬ生成含有巯基的活性代谢物(化合物３ꎬ见图１)发挥抗血小板作用ꎮ含巯基的活性代谢物可特异性㊁不可逆地和血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合ꎬ从而阻断二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)和受体的结合ꎬ阻断ＡＤＰ诱导的血小板聚集ꎬ抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环磷酸腺苷(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)浓度下降ꎬ发挥抗血小板作用[１－２]ꎮ作为经典的拮抗Ｐ２Ｙ１２受体的抗血小板药ꎬ它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石ꎬ被广泛用于预防急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)后支架内血栓的形成ꎮ图１㊀氯吡格雷的代谢途径㊀㊀硫酸氢氯吡格雷片(商品名为Ｐｌａｖｉｘꎬ波立维)是Ｓａｎｏｆｉ和Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ联合开发的第二代Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂类抗血小板药物ꎬ１９９８年６月首次在美国批准上市ꎬ２００１年在中国批准上市ꎬ规格包括每片７５ｍｇ和３００ｍｇꎮ氯吡格雷的常规剂量是每天７５ｍｇꎬ对于ＡＣＳ患者可采用负荷剂量的方法ꎬ即首剂口服３００ｍｇꎬ此后每天７５ｍｇ维持ꎮ单剂量口服氯吡格雷７５ｍｇ后ꎬ氯吡格雷的半衰期为６ｈꎬ活性代谢产物的半衰期约为３０ｍｉｎꎬ患者口服３~７ｄ内可达到稳态血药浓度[５]ꎮ近年来ꎬ中国开展ＰＣＩ的数量逐年上升ꎬ２０１９年已经超过１００万例[６]ꎬ但对ＡＣＳ患者的急诊处置水平和发达国家仍有不小的差距ꎮ在ＰＣＩ手术前给予负荷剂量的氯吡格雷ꎬ可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者ＰＣＩ术后的主要心血管预后ꎬ改善手术后缺血ꎮ而目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂ꎬ其口服后起效速度慢ꎬ对急需手术治疗的ＡＣＳ患者常面临错失最佳治疗时机的风险ꎻ此外ꎬ患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平ꎬ在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险[１０－１１]ꎮ而解决以上问题的关键在于如何建立快速预防支架内血栓形成和剂量过高造成出血风险之间的平衡[７ꎬ１２]ꎮ与口服剂型相比ꎬ直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效ꎬ还可以有效缩短停药后的药物作用时间ꎬ能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择ꎮ２０１５年３月和６月ꎬＥＭＡ和ＦＤＡ分别批准了一种Ｐ２Ｙ１２受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂坎格瑞洛(Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ)上市ꎮ坎格瑞洛是首个静脉使用的抗血小板药物ꎬ其具有起效迅速㊁失效快㊁作用可逆等特点ꎬ具有一定的临床优势ꎮ然而ꎬ由于可能引发临床出血并发症ꎬ坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服Ｐ２Ｙ１２抑制剂患者的ＰＣＩ手术和口服治疗不便的患者[１５]ꎬ其治疗ＡＣＳ的效果还需要更多的临床研究支持ꎮ而氯吡格雷作为目前应用最广泛的Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂ꎬ其注射剂的开发和应用极具临床意义ꎮ近年来ꎬ包括氯吡格雷口服制剂的原研公司Ｓａｎｏｆｉ在内ꎬ有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发(见表１)ꎮ本文将综述国内外氯吡格雷注射剂的研究情况ꎬ介绍其产品特点㊁制剂技术以及临床应用等ꎬ并对此类制剂的药学研究内容进行分析ꎮ表１ 氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发序号项目名称活性成分剂型时间公司阶段１/ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＬｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｐｏｗｄｅｒ１９９６ＳａｎｏｆｉＦａｉｌ２ＭＤＣＯ－１５７ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ２０１１ＣｙＤｅｘＰｈａｓｅＩ３ＡＳＤ－００２ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＮａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ２０１６ＡｓｃｅｎｄｉａＰｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ４ＪＩＮ－２０１３ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ２０１３Ｉｎｔａｓ＆ＪｉａＰｈａｓｅＩ１ 氯吡格雷注射剂型的研制氯吡格雷游离碱及其硫酸氢盐的溶解性具有高度的ｐＨ依赖性ꎬ其在生理条件(ｐＨ７.４)下的溶解度仅为０.００２ｍｇ ｍＬ－１ꎬ随着ｐＨ降低溶解度不断提升ꎬ当ｐＨ为１时溶解度可达７ｍｇ ｍＬ－１[１６]ꎬ但该ｐＨ已不适合于直接注射ꎻ此外ꎬ氯吡格雷为前药ꎬ给药后需在体内被代谢成化合物３(见图１)才具有抗血小板活性ꎮ因此ꎬ氯吡格雷注射剂型的开发重点和难点均聚焦于解决以上两个问题ꎮ１.１㊀氯吡格雷冻干粉针㊀氯吡格雷及其片剂的原研公司法国Ｓａｎｏｆｉ曾投入研发注射用氯吡格雷粉针剂ꎬ以弥补口服氯吡格雷片在临床急救上的不足ꎮ氯吡格雷及其硫酸氢盐单独冻干时ꎬ容易形成不溶性的聚集物ꎬ黏于玻璃壁上ꎮ根据Ｓａｎｏｆｉ公司的专利ꎬ在制剂中加入泊洛沙姆１８８可阻止氯吡格雷及其硫酸氢盐的聚集[１７]ꎮ将氯吡格雷及其硫酸氢盐和泊洛沙姆１８８的水溶液冻干后ꎬ用特定溶剂(由聚乙二醇硬脂酸酯ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５和磷酸缓冲盐调配而成ꎬｐＨ调至４.０以上)复溶后再注射ꎮ专利中还显示ꎬ在冻干粉中采用甘露醇和丙氨酸可提高药物稳定性[１８]ꎮ但最终ꎬＳａｎｏｆｉ研发团队并没有继续该项目的开发ꎬ原因未知ꎮ１.２㊀氯吡格雷β－环糊精包合物注射剂(ＭＤＣＯ－１５７)㊀ＭＤＣＯ－１５７由ＬｉｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司的子公司ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发ꎮ早期该项目由ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司开发用于治疗心血管疾病ꎮ２０１１年ꎬＬｉｇａｎｄ从ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司获得开发许可ꎬ并更名为ＭＤＣＯ－１５７[１９]ꎮ同年Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司从Ｌｉｇａｎｄ公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成ꎬ在美国开始抗血栓治疗的Ｉ期临床试验ꎮＭＤＣＯ－１５７采用了ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ研发的Ｃａｐｔｉｓｏｌ磺基烷基醚环糊精(ＳＡＥ－ＣＤ)与氯吡格雷游离碱形成包合复合物ꎮ药物与ＳＡＥ－ＣＤ的可逆㊁非共价复合可提高其在水溶液中的溶解度和稳定性ꎮ利用ＳＡＥ－ＣＤ可以有效改善氯吡格雷溶解性差的问题ꎬ将氯吡格雷增溶至２０ｍｇ ｍＬ－１ꎬ并且减少溶液中氯吡格雷的化学降解和手性转变[２０]ꎮＭＤＣＯ－１５７的开发旨在其可以与口服氯吡格雷产生相当的抗血小板作用ꎬ从而可以从口服过渡到静脉给药来改善高危ＰＣＩ患者的临床治疗ꎮ然而ꎬ一项２０１２年开展的临床试验(３３位受试者ꎬ氯吡格雷口服制剂作为对照ꎬ随机开放标签交叉试验)结果显示ꎬ虽然健康志愿者的安全性和耐受性良好ꎬ但由于活性代谢物(见图１中化合物３)产生阈值不足ꎬ当静脉给药剂量增加到３００ｍｇ时ꎬ也不能达到足够的血小板抑制作用ꎮＭＤＣＯ－１５７在静脉注射７５㊁１５０和３００ｍｇ剂量组中表现出剂量相关的药效学效应ꎬ但与口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量相比ꎬ静脉注射ＭＤＣＯ－１５７显示短暂而轻微的药效学效应ꎬ巯基活性代谢物的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ低于口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量ꎮ而且注射剂的不良反应非常大ꎬ包括输液疼痛㊁头痛㊁头晕㊁血管穿刺部位血肿等[１９]ꎮ１.３㊀氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)㊀ＡＳＤ－００２是Ａｓ￣ｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型ꎮ２０１６年１１月ꎬＡｓｃｅｎｄｉａ公司和ＦＤＡ就氯吡格雷纳米乳注射剂的临床申报工作举行了Ｐｒｅ－ＩＮＤ会议ꎮ２０２０年８月ꎬ乐明药业(苏州)宣布与ＡｓｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ签订合作协议ꎬ获得氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)的开发许可ꎮＡＳＤ－００２作为Ａａｓｃｅｎｄｉａ公司的主要管线产品是利用其ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ纳米乳技术平台开发的ꎬ实现了经典抗血栓药物氯吡格雷的可注射形式ꎮ利用Ａｓｃｅｎｄｉａ的ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ技术可生产稳定的纳米乳ꎬ而无需使用有机溶剂ꎮＥｍｕｌＳｏｌＴＭ采用了传统的高压均质工艺ꎬ通过选择特定的长链甘油三酯和离子型表面活性剂最大限度地减少了助表面活性剂的使用ꎮ纳米乳平均液滴大小约为２００ｎｍꎬ使用大豆油和表面活性剂卵磷脂的专利组合[１６]ꎬ由此产生的水相中的油滴悬浮液在物理上稳定ꎬ并且提高了给药的安全性ꎮ纳米乳剂能够使可溶性差的药物用于多种给药途径ꎬ并且能够潜在地保护活性成分免受化学降解[２１]ꎮ氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物ꎬ具有化学不稳定㊁易水解和氧化㊁手性中心的质子不稳定等问题[１６]ꎮ由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子ꎬ因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋㊁氧化和水解ꎮ根据专利显示ꎬ纳米乳可以有效抑制氯吡格雷从Ｓ对映体(有生物活性)到Ｒ对映体(无任何抗血小板聚集活性)的转化[１６]ꎮ该纳米乳技术将氯吡格雷游离碱分散在油相中制成油/水型乳剂ꎬ即使游离碱在血浆ｐＨ条件下亦很难溶解ꎬ当包含在纳米乳液的油相中ꎬ载药量可达到２０ｍｇ ｍＬ－１以上ꎬ改善了难溶性药物的溶解度低的问题[１６]ꎮ１.４㊀氯吡格雷纳米脂质体混悬剂(ＪＩＮ－２０１３)㊀ＪＩＮ－２０１３是由Ｉｎｔａｓ和Ｊｉｎａ制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂ꎬ活性成分为硫酸氢氯吡格雷ꎬ并采用了Ｊｉｎａ公司专有的ＮａｎｏＡｑｕａｌｉｐ脂质纳米技术进行制备ꎬ该方案能够在不使用有机溶剂静脉注射的情况下制备出具有良好性状的氯吡格雷脂质体制剂[２２－２３]ꎮ据文献报道ꎬ氯吡格雷纳米脂质体混悬液采用全自动高压均质机进行制备ꎬ粒径在２５~１１０ｎｍꎬ辅料包括:大豆磷脂酰胆碱㊁胆甾醇硫酸钠㊁蔗糖㊁缓冲剂[２４]ꎮ２０１５年１０月ꎬ该项目已完成Ⅰ期临床研究(ＬａｍｂｄａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ)ꎮ临床前相关药代动力学研究结果显示ꎬ注射氯吡格雷纳米脂质体混悬液的Ｔｍａｘ和Ｃｍａｘ(０.５ｈ和３８.０μｇ ｍＬ－１)ꎬ与口服硫酸氯吡格雷(２ｈ和２０.４μｇ ｍＬ－１)相比具有更短的Ｔｍａｘ和更高的Ｃｍａｘ[２４]ꎬ证实了其在临床急性给药方面的优势ꎮ在一项４８例的健康受试者参与的Ⅰ期临床安全性研究中ꎬ研究者比较了氯吡格雷片剂３００ｍｇ㊁氯吡格雷纳米脂质体混悬液注射剂２５㊁５０和７５ｍｇ剂量的安全性ꎬ结果表明剂量至７５ｍｇ仍安全和耐受[２４]ꎮ在临床研究中发现ꎬ该制剂对口服氯吡格雷无药效的受试者可产生治疗效果[２４]ꎬ与氯吡格雷传统剂型相比ꎬ体现了纳米脂质体混悬剂作为药物递送系统在肠外给药方面具有的一定优势ꎮ２㊀氯吡格雷注射剂开发的探讨近年来ꎬ抗血小板类药物注射剂的开发已经成为行业的研究热点ꎬ而氯吡格雷在临床上迫切需要被开发成一种能快速起效的剂型ꎬ注射剂成为必然首选ꎮ然而由于氯吡格雷自身理化性质及其在体内作用特点的特殊性ꎬ大大提高了将其开发成注射剂型的技术难度[１６]ꎮ首先ꎬ氯吡格雷在中性ｐＨ条件下溶解性极差ꎬ使其与体液接触时易产生沉淀ꎬ从而导致注射痛㊁静脉炎ꎬ甚至可能在给药过程中造成栓塞ꎮ其次ꎬ氯吡格雷游离碱在潮湿和高温的情况下不稳定ꎮ由于氯吡格雷是一种手性分子ꎬ其可以作为Ｒ或Ｓ对映体存在ꎮＳ对映体具有生物活性ꎬ而Ｒ对映体无任何抗聚集活性并且耐受性差[２５]ꎬ在动物体内高剂量引起惊厥ꎮ因手性中心存在不稳定的质子ꎬ氯吡格雷游离碱结构并不稳定ꎬ容易发生外消旋㊁氧化和甲酯基水解[２６]ꎮ化学不稳定性限制了氯吡格雷在处方中水溶液的使用ꎬ使其处方条件局限为含有机溶剂的液体或冷冻干燥固体ꎬ其储存条件限制于低温冷藏或冷冻ꎮ对于难溶药物注射剂的研制ꎬ科研工作者已经给出了多种解决方案[２７]ꎮ目前ꎬ制备处方中含有难溶性碱性药物的静注或口服液体制剂有多种方法ꎬ包括纳米混悬剂㊁通过环糊精及其衍生物制备包合物㊁纳米乳㊁以及在溶液低ｐＨ情况下与强酸形成盐等[２８]ꎬ其中多数已在氯吡格雷注射剂的开发中予以尝试ꎮ然而ꎬ对于纳米混悬液系统ꎬ由于其中纳米级药物颗粒在水中的暴露面积较大ꎬ可能会加速主药的降解[２８]ꎮ此外ꎬ由于水溶液中的游离药物浓度较高ꎬ注射疼痛可能是纳米混悬系统的另一个问题ꎮ对于纳米乳ꎬ其达到稳定需要高浓度的表面活性剂和助表面活性剂并且稳定性受温度和ｐＨ影响[２９]ꎮ环糊精及其衍生物可能引起潜在的肾毒性㊁心动过缓和血压降低ꎬ以及环糊精可能与合用亲脂性药物结合的问题[３０]ꎮ而硫酸氢氯吡格雷等强酸形成的弱碱性盐溶液ｐＨ值较低ꎬ可能导致药物稳定性问题ꎮ当在中性ｐＨ条件下与血液接触时ꎬ药物可能沉淀为游离碱导致注射部位刺激和疼痛ꎮ近年来ꎬ涂家生等[３１]设计开发了采用一种以ｍＰＥＧ－ＰＬＡ为载体的氯吡格雷胶束ꎮ以两亲性嵌段共聚物ｍＰＥＧ－ＰＬＡ和氯吡格雷游离碱通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统ꎬ发挥了胶束高溶解度㊁快速释放㊁药效快等优势ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ聚合物是目前胶束给药系统中最有潜力的载体材料之一ꎬ不仅可以增加难溶性药物的溶解度ꎬ实现较大的载药量ꎬ而且具有良好的生物相容性以及可生物降解性ꎬ不会在体内积蓄而产生毒副作用ꎬ临床安全性高[３２]ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ形成的胶束释放药物的速度较快ꎬ并且胶束主要在肝脏进行代谢ꎬ可以将氯吡格雷携带至肝脏ꎬ经肝药酶进行代谢ꎬ产生活性代谢产物ꎬ实现快速的抗血小板聚集的作用ꎬ满足临床急救的需求ꎬ有望为氯吡格雷注射剂的研制提供一种全新方案ꎮ３㊀小结在面临ＡＣＳ的情况时ꎬ对患者给予氯吡格雷治疗的最佳剂量和时机目前尚无定论且备受争议ꎮ通常ꎬ随着氯吡格雷片剂的给药量增大ꎬ达到预期治疗作用的时间会缩短ꎬ但是过高的剂量会增加氯吡格雷的副作用ꎬ因此ꎬ在提高抗血小板效果的同时需要权衡因高剂量带来的出血风险ꎮ对于ＡＣＳ患者ꎬ临床医生需决定其应在ＰＣＩ前开始氯吡格雷负荷剂量的治疗ꎬ还是将治疗推迟到ＰＣＩ术后ꎮ如果较早开始治疗ꎬ潜在缺血事件发生的风险可能会降低ꎬ可以避免患者出现梗死或再狭窄的情况ꎻ但如果血管造影显示需进行冠状动脉搭桥手术ꎬ那么负荷剂量氯吡格雷产生的抗血小板作用会使此手术方案复杂化ꎬ需推迟手术时间ꎮ然而ꎬ对于ＡＣＳꎬ推迟手术可能严重威胁患者的生命安全ꎮ因此ꎬ开发快速起效的氯吡格雷注射剂型ꎬ可以有效填补ＡＣＳ急诊手术用药方面的空白ꎬ其临床价值显而易见ꎬ具有广阔的开发前景ꎮ多年来ꎬ全球范围内对氯吡格雷注射剂的研究十分活跃ꎬ本文所综述的研究为氯吡格雷注射剂型的开发提供了丰富的研究案例ꎮ但是ꎬ目前国内外尚无氯吡格雷注射剂型获准上市ꎬ大部分研究还处于临床前或临床Ⅰ期阶段ꎬ制备稳定性良好和副作用低的氯吡格雷的静脉注射剂仍面临较大挑战ꎮ随着相关研究的继续深入进行ꎬ新技术和新方法的日臻完善ꎬ相信氯吡格雷注射剂的开发会迎来新的突破ꎮ参考文献:[１]㊀ＤＡＮＳＥＴＴＥＰＭꎬＲＯＳＩＪꎬＢＥＲＴＨＯＧꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０ｃａｔａｌｙｚｅｂｏｔｈｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｗａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｏａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｅｒｅａｓｐａｒａｏｘｏｎａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｒｔｈｉｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｓｏｍｅｒ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(２):３４８－３５６. [２]ＳＡＶＩＰꎬＰＥＲＥＩＬＬＯＪꎬＵＺＡＢＩＡＧＡＭꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓꎬ２０００ꎬ８４(５):８９１－８９６.[３]ＰＲＩＣＥＭＪꎬＡＮＧＩＯＬＩＬＬＯＤＪꎬＴＥＩＲＳＴＥＩＮＰＳꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃ￣ｔｉｖｉｔｙａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒ￣ｖｅｎｔｉｏｎ:ａｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＧａｕｇｉｎｇＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｗｉｔｈａＶｅｒｉｆｙＮｏｗＰ２Ｙ１２ａｓｓａｙ:ＩｍｐａｃｔｏｎＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＳａｆｅｔｙ(ＧＲＡＶＩＴＡＳ)ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１１ꎬ１２４(１０):１１３２－１１３７. [４]胡君茹ꎬ姜华ꎬ刘效栓.阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的研究进展[Ｊ].中国药房ꎬ２０１３ꎬ２４(８):７５０－７５３.[５]ＦＤＡ.Ａｐｐｒｏｖｅｄｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｓ:ＰＬＡＶＩＸ(ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅｔａｂ￣ｌｅｔｓ)[ＥＢ/ＯＬ].(１９９７－１１－１７)[２０２１－１０－２０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/ｐｒｅ９６/０２０８３９＿ｓ０００.ｐｄｆ. [６]国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告２０１９[Ｍ].北京:科学出版社ꎬ２０２０.[７]ＣＡＮＮＯＮＣＰ.Ｗｈａｔｉｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｔｉｍｉｎｇｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ?[Ｊ].Ｃｒｉｔｉｃａｌｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ４(１):４６－５０.[８]ＬＥＰÄＮＴＡＬＯＡꎬＶＩＲＴＡＮＥＮＫＳꎬＨＥＩＫＫＩＬÄＪꎬｅｔａｌ.Ｌｉｍｉｔｅｄｅａｒｌｙａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｅｆｆｅｃｔｏｆ３００ｍｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｓｐｉ￣ｒｉｎｔｈｅｒａｐｙｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２００４ꎬ２５(６):４７６－４８３.[９]ＷＩＶＩＯＴＴＳＤꎬＡＮＴＭＡＮＥＭ.Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ:ａｎｅｗｃｈａｐｔｅｒｉｎａｆａｓｔ－ｍｏｖｉｎｇｓｔｏｒｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００４ꎬ１０９(２５):３０６４－３０６７. [１０]ＶＯＮＢＥＣＫＥＲＡＴＨＮꎬＴＡＵＢＥＲＴＤꎬＰＯＧＡＴＳＡ－ＭＵＲＲＡＹＧꎬｅｔａｌ.Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎꎬｍｅｔａｂｏｌｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆ３００－ꎬ６００－ꎬａｎｄ９００－ｍｇｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＩＳＡＲ－ＣＨＯＩＣＥ(ＩｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙＳｔｅｎｔｉｎｇａｎｄＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＲｅｇｉｍｅｎ:ＣｈｏｏｓｅＢｅｔｗｅｅｎ３ＨｉｇｈＯｒａｌＤｏｓｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＥｆｆｅｃｔ)Ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００５ꎬ１１２(１９):２９４６－２９５０.[１１]ＹＵＳＵＦＳꎬＭＥＨＴＡＳＲꎬＺＨＡＯＦꎬｅｔａｌ.Ｅａｒｌｙａｎｄｌａｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａ￣ｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ１０７(７):９６６－９７２.[１２]ＭＥＨＴＡＳＲꎬＹＵＳＵＦＳꎬＰＥＴＥＲＳＲＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄａｓｐｉｒｉｎｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ:ｔｈｅＰＣＩ－ＣＵＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２００１ꎬ３５８(９２８１):５２７－５３３.[１３]ＢＨＡＴＴＤＬꎬＳＴＯＮＥＧＷꎬＭＡＨＡＦＦＥＹＫＷꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｎｇｒｅｌｏｒｄｕｒｉｎｇＰＣＩｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６８(１４):１３０３－１３１３.[１４]ＲＯＬＬＩＮＩＦꎬＦＲＡＮＣＨＩＦꎬＴＥＬＬＯ－ＭＯＮＴＯＬＩＵＡꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｄｙｎａｍｉｃＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣａｎｇｒｅｌｏｒｏｎＰｌａｔｅｌｅｔＰ２Ｙ１２Ｒｅｃｅｐｔｏｒ–Ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＰｒａｓｕｇｒｅｌ－ＴｒｅａｔｅｄＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡＣＣ:Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４２６－４３４.[１５]ＳＣＨＮＥＩＤＥＲＤＪꎬＡＧＡＲＷＡＬＺꎬＳＥＥＣＨＥＲＡＮＮꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ￣ｎａｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃａｎｇｒｅｌｏｒａｎｄｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ[Ｊ].ＪＡＣＣ:ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓꎬ２０１４ꎬ７(４):４３５－４４２.[１６]ＨＵＡＮＧＪＪ.Ｓｔａｂｌｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅｆｏｒｏｒａｌａｎｄｐａｒｅｎｔｅｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ:ＵＳ２０１６１５２７９８４８[Ｐ].２０１８－２－６.[１７]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎａｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｏｒｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｓａｌｔ:ＷＯ００１０５３４Ａ１[Ｐ].２０００－３－２.[１８]ＳＡＮＯＦＩꎬＢＯＵＬＯＵＭＩＥＣꎬＢＲＥＵＬＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔａｂｌｅｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＷＯ１９９６ＦＲ０１７０６[Ｐ].１９９７－０５－１５. [１９]ＣＯＬＬＥＴＪ－ＰꎬＦＵＮＣＫ－ＢＲＥＮＴＡＮＯＣꎬＰＲＡＴＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ(ＭＤＣＯ－１５７)ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｒａｌｃｌｏｐｉ￣ｄｏｇｒｅｌ:ｔｈｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒＡＭＰＨＯＲＥｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ１６(１):４３－５３.[２０]ＭＯＳＨＥＲＧＬꎬＷＥＤＥＬＲＬꎬＪＯＨＮＳＯＮＫＴꎬｅｔａｌ.Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉ￣ｎｉｎｇｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｓｕｌｆｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ:ＵＳ２０１５００２５２４３[Ｐ].２０１５－０１－２２.[２１]杨鹏飞ꎬ陈卫东.纳米乳提高难溶性药物生物利用度的研究进展[Ｊ].中国药学杂志ꎬ２０１３ꎬ４８(１５):１２３８－１２４４.[２２]ＡＬＥＭＡＮＣꎬＢＲＥＵＬＴ.Ｐｏｌｙｏｘｙｌ６０ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌｆｒｅｅｎａｎｏｓｏｍａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ:Ｐｈａｒｍａ￣ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬｓａｆｅｔｙꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１０ꎬ１０(３):３２５－３３０.[２３]ＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＬＩＳＭꎬＡＨＭＡＤＭＵꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｓｏｍａｌＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢｉｓａｎｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｔｏＡｍｂｉｓｏｍｅ ｆｏｒｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１０ꎬ３９７(１/２):１０３－１０８.[２４]ＡＬＩＳＭꎬＳＨＥＩＫＨＳꎬＡＨＭＡＤＡꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅ－ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＰｈａｓｅＩＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｙｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＬｉｐｉｄＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎ:ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙＩｎ￣ｊｅｃｔｅｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｕｌｔｓｉｎＦａｓｔｅｒＯｎｓｅｔｏｆＡｃｔｉｏｎａｎｄＤｏｓｅ－Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＣｌｉｎＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３(１):１０３９.[２５]ＲＥＩＳＴＭꎬＲＯＹ－ＤＥＶＯＳＭꎬＭＯＮＴＳＥＮＹＪ－Ｐꎬｅｔａｌ.Ｖｅｒｙｓｌｏｗｃｈｉｒａｌｉｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｒａｔｓ:ａｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎ￣ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ[Ｊ].ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓꎬ２０００ꎬ２８(１２):１４０５－１４１０.[２６]ＡＧＲＡＷＡＬＨꎬＫＡＵＬＮꎬＰＡＲＡＤＫＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＳｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｄｉｃａｔｉｎｇＨＰＴＬＣｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｐｈａｔｅａｓｂｕｌｋｄｒｕｇａｎｄｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ[Ｊ].Ｔａｌａｎｔａꎬ２００３ꎬ６１(５):５８１－５８９. [２７]ＡＵＧＵＳＴＩＪＮＳＰꎬＢＲＥＷＳＴＥＲＭＥ.Ｓｏｌｖｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｅ￣ｌｅｃｔｉｏｎｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ[Ｍ/ＯＬ].ＮｅｗＹｏｒｋ:Ｓｐｒｉｎｇｅｒꎬ２００７.[２８]ＭＥＲＩＳＫＯ－ＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＥＭꎬＬＩＶＥＲＳＩＤＧＥＧＧ.Ｄｒｕｇｎａｎｏｐａｒ￣ｔｉｃｌｅｓ:ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２００８ꎬ３６(１):４３－４８.[２９]纪倩ꎬ陈敬华.纳米乳的研究进展及应用[Ｊ].今日药学ꎬ２０１７ꎬ２７(１２):８５９－８６４.[３０]ＪＡＭＢＨＥＫＡＲＳＳꎬＢＲＥＥＮＰ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｓＩＩ:ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔꎬａｎｄｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｅｆ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(２):３６３－３６８.[３１]涂家生ꎬ孙春萌ꎬ孙平平.氯吡格雷的注射剂型㊁制备方法及用途:２０１９１０９８５９８２.７[Ｐ].２０２０－０４－２４.[３２]ＳＡＬＡＡＭＬＥꎬＤＥＡＮＤꎬＢＲＡＹＴＬ.Ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ４－ｓｔａｒｍｉｃｅｌｌｅｓ[Ｊ].Ｐｏｌｙｍｅｒꎬ２００６ꎬ４７(１):３１０－３１８.。
吡格雷的功能主治
吡格雷的功能主治1. 吡格雷的简介吡格雷是一种常用的药物，属于血小板聚集抑制剂。
它主要通过抑制血小板凝聚来防止血栓形成。
吡格雷经口服后迅速被吸收，并在体内迅速转化为活性代谢产物，起到抗血栓作用。
2. 吡格雷的主要功能吡格雷具有以下主要功能： - 抗血小板聚集：吡格雷能抑制血小板的凝聚，防止血栓形成。
- 防止动脉粥样硬化：吡格雷可减少动脉粥样硬化斑块的形成，保护血管的健康。
- 防治冠心病：吡格雷常用于冠心病的治疗，可降低心脏疾病的风险。
- 防止心肌梗死：吡格雷能够减少血栓导致心肌梗死的发生。
- 预防脑血管疾病：吡格雷可以减轻或预防脑血管疾病的发生，如中风。
- 减少血栓性事件风险：吡格雷可降低心血管疾病患者发生血栓性事件的风险。
3. 吡格雷的适应症吡格雷适用于以下情况：- 冠状动脉粥样硬化的治疗：吡格雷是常用于冠心病、心肌梗死、不稳定性心绞痛等冠脉血管疾病的治疗药物。
- 外周动脉疾病的治疗：吡格雷常用于外周动脉疾病的治疗，如闭塞性血管炎、动脉硬化等。
- 防止脑血管疾病的发生：吡格雷对预防脑血管疾病（如缺血性中风）具有一定的作用。
- 血管内支架植入后的抗血栓治疗：吡格雷常用于血管内支架植入术后的抗血栓治疗。
-心脏手术患者的抗血栓治疗：吡格雷在心脏手术患者术后常用于抗血栓治疗。
4. 吡格雷的用法和剂量吡格雷的用法和剂量需要在医生的指导下进行，一般的推荐用法和剂量如下：- 冠脉血管疾病：一般为每日口服75毫克，连续用药数年。
- 脑血管疾病：一般为每日口服75毫克，连续用药数年。
- 血管内支架植入术后：在植入术后立即口服300毫克的负载剂量，然后每日口服75毫克，连续用药数年。
- 心脏手术患者：在手术前口服300毫克的负载剂量，然后每日口服75毫克，连续用药数年。
5. 注意事项在使用吡格雷时，需要注意以下事项：- 医生指导下使用：对于吡格雷的使用，应该在医生的指导下进行，遵循医生的建议和处方。
冠心病抗栓药物新进展
冠心病抗栓药物新进展朱建兵;张俊峰【摘要】抗血栓药物主要分为抗血小板和抗凝两大类.近年来,新型抗血栓药物不断涌现,且相应的临床试验陆续公布,将冠心病的抗栓治疗引入了新的时代.继氯吡格雷之后,新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛、依诺格雷相继问世;血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、蛋白酶激活受体-1抑制剂逐步走向临床;新型抗凝药物比伐卢定、磺达肝癸钠、利伐沙班的成熟等都为冠心病患者的抗栓治疗提供了新的选择.【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】4页(P163-166)【关键词】抗栓药物;冠心病;急性冠脉综合征【作者】朱建兵;张俊峰【作者单位】201999 上海交通大学医学院附属第三人民医院心脏科;201999 上海交通大学医学院附属第三人民医院心脏科【正文语种】中文动脉粥样硬化斑块的破裂、继发血栓形成是绝大多数急性心血管事件发生、发展的主要病理生理基础。
因此，抗栓治疗是冠心病防治的重要基石。
血小板和凝血酶是血栓形成过程中的两个关键因子。
根据抗栓作用分别称为抗血小板药物和抗凝药物。
1.1 血小板P2Y12受体拮抗剂1.1.1 普拉格雷（prasugrel）普拉格雷与目前常用的氯吡格雷的代谢途径相似，均为肝脏细胞色素P450（CYP450）酶依赖途径代谢，但活性产物转化率远高于氯吡格雷。
同时，普拉格雷的活化速度更快，作用更持久。
大规模随机、多中心、双盲临床研究TRITON-TIMI 38证实，普拉格雷组主要终点事件（心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）发生率、靶血管血运重建率及支架内血栓形成均低于氯吡格雷组［1］。
相比氯吡格雷，普拉格雷大出血发生率也明显升高，因此，对于高龄、出血性疾病、卒中病史、血小板减少等高出血风险患者应慎用。
1.1.2 替格瑞洛（ticagrelor）不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛不需要经过肝脏CYP450酶依赖途径代谢，口服吸收后可迅速直接起效。
利伐沙班在髂静脉支架术后血栓预防疗效
利伐沙班在髂静脉支架术后血栓预防疗效索飞飞;宋燕;苗仁英;付一群;郎玉昶;齐超然【摘要】目的比较利伐沙班与华法林联合阿司匹林在髂静脉支架置入后预防血栓的效果差异,探讨利伐沙班在髂静脉支架内血栓预防的应用价值.方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2014年1月—2016年6月期间就诊髂静脉受压综合征并置入支架患者61例,按治疗方式分为利伐沙班组(治疗组,37例)和华法林+阿司匹林组(对照组,24例).两组术后均给予相同活血、消肿药物应用,穿弹力袜,住院期间均给予低分子肝素100 U·kg-1,q12h,预防血栓,出院后治疗组调整为利伐沙班20 mg,qd,对照组调整华法林达标(INR2-3)后出院给予华法林+阿司匹林应用,维持INR2-3.抗凝时长6个月,分别于术后1个月、3个月、6个月、1年、2年行彩超或静脉造影检查观察支架通畅情况.记录出血事件.结果 61例获得随访,随访2年对照组支架内血栓发生率16.21％,治疗组为12.50％(P>0.05).对照组总出血率45.90％,治疗组为33.33％(P>0.05),对照组和治疗组小出血率分别为24.32％和33.33％(P>0.05),颅内等严重出血发生率分别为21.60％和0％(P<0.05).合并急性深静脉血栓静脉临床严重程度(VCSS)评分比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论利伐沙班未增加总体出血的风险,能降低颅内等严重出血风险,未增加支架内血栓的发生率,且显著改善合并急性期血栓患者预后.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)006【总页数】5页(P753-757)【关键词】利伐沙班;髂静脉受压综合征;支架内血栓【作者】索飞飞;宋燕;苗仁英;付一群;郎玉昶;齐超然【作者单位】郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052;郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052;郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052;郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052;郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052;郑州大学第一附属医院大血管外科,郑州 450052【正文语种】中文【中图分类】R972.2髂静脉受压综合征(iliac vein compression syndrome，IVCS)又称为 Cockett 综合征(Cockett syndrome，CS)或 May-Thurner 综合征(May-Thurnersyndrome，MYS)，是指由于右髂动脉与腰椎及腰骶关节所构成解剖变异导致左髂静脉和(或)部分下腔静脉受压，引起的所属静脉回流障碍性疾病，少有右髂静脉受压报道。
氯吡格雷抵抗的研究
ＰＩ ＣＲ Ｃ — Ｕ Ｅ研究证 明联合 氯吡格 雷和阿 司匹林治疗 促 进炎症 因子 的表 达 。
与单独使用阿司匹林治疗相比， 可使缺血事件的发生率下 ４ Ｃ Ｒ的检 测方法 降３％ ｊ 但即使采取标准治疗后， １ 。 急性和亚急性支架内 目前 研究 氯吡 格 雷抵 抗 主 要 是 通 过检 测 血 小 板 聚
２ ｍｏ ＬＡ Ｐ作为激 动剂 的血小 板 聚集 抑制 率 （ 础 应蛋 白（ Ｒ ） ０ｉ ｌ Ｄ ｘ ／ 基 Ｃ Ｐ 水平 ， 并且降低血小板释放 的致炎差值 ） ０ ≤１％视为 如 Ｃ ４ 、 Ｄ ２ （ 择 素 ） Ｄ ０是一 种潜 在 血管 炎 Ｄ ０ Ｃ ６ Ｐ Ｐ选 。Ｃ ４ 存 在药物 抵抗 ，０ 一３ ％ 为 反应 不 完 全 ， ０ 为药 症 的刺激 物 ， 以增 加 血小 板 一白细 胞 相互 作 用 ， 加 １％ ０ ＞３ ％ 可 增 物反应 良好 。颜 红 兵 等 … 与 Ｂｒ ｇｎ等 则 将 ｃ ａｒ ａ ａ Ｒ定 组织 因子 的表 达 。而 Ｐ选择 素 也 是 冠心 病 病 理过 程 中
・
３８ ・ ４
Ｊｕｎ ｌｆＣｉｉ ｌ ｎ ｘｅ ｍ ｎａ Ｍｅ ｉｎ ｏ． ｏｒａ ｏ ｌ ｃ ｄＥｐｒ ｅｔｌ ｄ ｉｅＶ１ ｎ ａａ ｉ ｃ ９
，
Ｎｏ ５ Ｍ ａ ． ０１ ． ｒ２ ０
氯 吡 格 雷 抵 抗 的 研 究
陈丰 彭俊 王祥贵（ 赣州市人民医院心血管内科
血栓
高危病人 ， 具有较高的终点事件（ 心血管死亡 ， 再梗死或 制作用， 促进 ｃ Ｍ 依赖和 Ｐ Ｅ 刺激的舒血管物质刺 Ａ Ｐ Ｇ１ 严重 出血 等 ） 发生 率 。氯 吡格 雷抵抗 现象 目前 已成 为临 激 磷 酸蛋 白 （ Ａ Ｐ 的磷酸化 ， 制纤维 蛋 白原 受体 （ Ｖ Ｓ） 抑 糖 床关注的焦点 ， 因此 ， 识别和预防氯 吡格雷抵抗具有重 蛋 白 Ｇ ＰⅡｂ Ｉａ 活 化进 而抑 制 血 小 板 的聚 集 。此 外 ， ／ｌ ） Ｉ 要 临床意义 。 氯 吡格 雷 还 能 阻 断 Ａ Ｐ释 放 后 引起 的 血 小 板 活化 扩 Ｄ １ Ｃ Ｒ的定 义 增 ， 而抑制其 他激 动剂诱 导 的血小 板 凝集 。该 药可 降 从 目前 已经 有很 多 基础 及 临床 研 究证 实 氯 吡格 雷 抵 低血小板选择蛋白（ 一 Ｐ 选择素， Ｄ ２ ） Ｃ ６ ｐ 的表达 ， 表明其 抗 的存在。但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致 可 以抑 制血 小板 的活 化 。 氯毗 格 雷 对 血栓 素 Ａ 前列 ２、 性 的标 准 ， 不 同 的研 究 中采 用 的标 准 都 是 经 验 性 定 环 素合成 及磷脂 酶 活性没有 影 响 。 在 义 。国外 多数研 究文 献将 Ｃ Ｒ定 义 为 ， 使用 ５ｉ ｏ Ｌ或 ｍ ｌ ｘ ／ 其次 ， 于行 Ｐ Ｉ 对 Ｃ 的患 者 ， 吡格 雷可 以降低 Ｃ反 氯
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，近年来在临床应用中受到了广泛关注。
其独特的药理作用和临床效果使其成为治疗静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的重要药物之一。
本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行介绍，以便读者更全面地了解这一药物的功效、安全性和未来发展方向。
一、替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种口服直接凝血酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制凝血酶的活性，从而阻断血栓形成。
与传统的维生素K拮抗剂和肝素类药物相比，替格瑞洛不需要进行常规的国际标准化比值（INR）监测，也不受食物和其他药物的影响，治疗起来更加方便。
二、替格瑞洛在静脉血栓栓塞症治疗中的研究进展替格瑞洛在静脉血栓栓塞症的预防和治疗方面取得了显著的疗效。
临床研究表明，与华法林相比，替格瑞洛能够显著减少静脉血栓再发和死亡率，同时还能减少出血风险。
替格瑞洛还具有更快的药效作用和更短的半衰期，使其在实际应用中更受医生和患者的青睐。
三、替格瑞洛在非瓣膜性房颤的治疗中的研究进展替格瑞洛在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中也取得了良好的效果。
大规模临床试验表明，替格瑞洛能够在降低血栓栓塞风险的同时减少出血风险，具有较好的安全性和耐受性。
并且替格瑞洛不需要长期的INR监测，给患者带来了更便捷的治疗体验。
替格瑞洛已成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的首选药物之一。
五、替格瑞洛在临床应用中的局限性和挑战虽然替格瑞洛在静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的治疗中取得了显著的研究进展，但其在临床应用中仍存在一些局限性和挑战。
替格瑞洛在肾功能不全的患者中的应用仍存在一定的风险，需要患者进行定期监测。
在特定的手术和创伤情况下，替格瑞洛的应用也需要谨慎。
未来需要进一步的临床研究和观察，以全面评估替格瑞洛在不同人群和情况下的应用效果和安全性。
可降解支架现状及研究进展
·综 述 Ｇｅｎｅｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ· 可降解支架现状及研究进展
郭 俊， 沈下贤， 张必利， 朱嘉琦， 赵仙先
Hale Waihona Puke 【摘要】可降解支架自２０世纪９０年代起已有很多研究报道，但至今仅有２种研究较全面的支架 获得了欧盟ＣＥ合格证。目前的可降解支架主要以聚乳酸、镁、酪氨酸等为基础材料，相对普通药物洗脱 支架有诸多优势，可显著降低血栓形成及再狭窄概率，但仍然面临一些问题需要攻克。本文就可降解支 架在冠状动脉介入治疗中的应用现状及相关研究进展作一简要综述。
２可降解支架临床应用效果 目前针对可降解支架治疗效果进行了大量研
究。一项针对Ｉｇａｋｉ—Ｔａｍａｉ支架长达１０年的随访研 究显示，５０例患者中失访２例，心源性死亡１例，非 心源性死亡６例，心肌梗死４例；１、５、１０年靶病变血 运重建（ＴＬＲ）事件发生率分别为１６％、１８％、２８％， ２例明确为支架内血栓形成…。这表明Ｉｇａｋｉ—Ｔａｍａｉ 支架安全有效。然而该支架需要加热对比剂使球囊 扩张（可能造成血管壁损伤），且需要使用８ Ｆ导管， 导致其退市。迄今尚无可降解支架获得美国食品药 品监督管理局（ＦＤＡ）批准，但ＢＶＳ支架和ＤＥＳｏｌｖｅ 支架已获得欧盟ＣＥ合格证书。ＢＶＳ支架系列研究 包括ＡＢＳＯＲＢ Ｃｏｈｏｒｔ Ａ、ＡＢＳＯＲＢ Ｃｏｈｏｒｔ Ｂ、ＡＢＳＯＲＢ ＥＸＴＥＮＤ等研究。ＡＢＳＯＲＢ Ｃｏｈｏｒｔ Ａ研究评价了第 一代ＢＶＳ支架在单个新发冠状动脉病变中的应用，
ＡＭＳ．１支架（德国Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ公司）由９３％镁和 ７％其它稀有金属构成，支架厚度１６５斗ｍ。ＡＭＳ一２ 支架延长了支架降解时间和药物释放时间，支架 厚度降至１２０斗ｍ。第三代镁支架——药物洗脱可 吸收金属支架（ＤＲＥＡＭＳ）表面混合涂层含聚丙醇一 聚乳酸和紫杉醇，药物浓度为０．０７¨ｇ／ｍｍ２［６］。另一 种铁锰合金支架（Ｆｅ３５Ｍｎ）正在研究中，支架厚度 １３０斗ｍ［７］ｏ １．３其它可降解支架
抗支架内血栓的中药研究进展
抗支架内血栓的中药研究进展动脉狭窄在脑梗塞的发病及复发中起重要的作用,研究显示,动脉狭窄是进行性卒中的重要因素[1],动脉狭窄同侧脑梗塞的发病率高达90%～95%[2]。
动脉狭窄引起卒中的主要机理为栓塞,其次是由于血流动力学改变引起的脑梗塞[3]。
所以治疗动脉狭窄对于脑梗塞的预防有重要的意义。
目前颅内外动脉内支架植入术已经越来越多地应用于临床实践中,极大程度地预防了脑梗塞的发生与再发。
但术后支架内再狭窄( in-stent restenosis ,ISR) 已经成为限制该技术广泛应用的障碍[4]。
国内外都采用抗栓加抗凝即阿司匹林加氯吡格雷方案预防脑血管内支架成型术后支架内血栓,虽然有一定的预防作用,但也带来了一些严重副作用。
针对这种情况,一些学者发现传统中药在预防支架术后再狭窄方面具有疗效好,副作用少的优点。
本文现对抗支架内血栓的中药研究进展作一综述。
1 中药组方抗支架内血栓据笔者的临床经验,常用的益气药主要有黄芪、党参、山药等;活血药主要有川芎、赤芍、丹参、益母草、三七、白茅根、蒲黄等,其中三七、益母草、白茅根、蒲黄还有活血止血、利水消肿之功;化痰药主要有胆星、浙贝母、海藻等;理气药则多用气中之血药如郁金、延胡索等,即能理气,又可活血。
常用的中药复方有生脉散、补阳还五汤、血府逐瘀汤加减、四逆汤及抵挡汤加减等。
从中医学角度来看血管成形和支架置入术治疗属于外源性创伤,术后再狭窄则属瘀证范畴。
正是这种外源性创伤,加之支架术的耗气伤血,素体的正气亏虚,导致了本已消散的痰瘀的再次互结,形成了术后的再狭窄[5]。
现代药理学研究表明大量益气活血化瘀涤痰的中药及复方,通过多组分、多靶点、多途径的整合调节作用,有效的干预血管成形和支架置入术后并发症的发生。
有人采用黄芪、党参、肉桂、桃仁等十味中药复方组成复方制剂,对新西兰白兔实验性血管成形术后再狭窄模型内膜增生时相变化的影响,通过益气温阳、活血化瘀辩证施治,并由诸药合用,补通兼施,阳气恢复,瘀消结散,气血畅达,脏腑功能恢复正常,既能抑制血栓的形成和发展,又能促进血栓的溶解,恢复正常的血流畅行,提示益气温阳、活血化瘀方可能通过抑制血管平滑肌细胞的增殖、内膜增生及细胞外基质分泌、沉积的作用,从而改善再狭窄的病理形态学变化,减轻血管内膜增厚及管腔狭窄[6]。
抗凝血药的分类及研发进展
抗凝血药的分类及研发进展抗凝药物是预防或治疗血栓性疾病的药物，如中风、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等。
然而，传统的抗凝药物存在较高的出血风险，需要经常监测和调整剂量。
开发疗效更好、安全性更高的新型抗凝剂是药物研发的重要方向。
在本文中，我们将一起学习不同类型抗凝剂的理论基础、已获批抗凝剂的适应症，以及目前处于临床试验阶段的抗凝剂。
内容提纲如下:引言：凝血和纤溶的机制第一部分: 间接凝血酶抑制剂肝素钠维生素K拮抗剂第二部分: 直接凝血酶抑制剂比伐卢定(bivalirudin)达比加群(Dabigatran)第三部分: Xa因子抑制剂伊诺肝素利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban）磺达肝癸钠（Fondaparinux）第四部分: 临床试验中的新型抗凝剂：XI因子抑制剂小分子化合物：Milvexian（Bristol-Myers Squibb和Johnson & Johnson联合开发)等。
单克隆抗体：阿贝西单抗（Abelacimab）等引言凝血和纤溶的机制是一个复杂的动态过程，涉及多种因素和途径。
凝血的主要目的，是在血管损伤部位形成稳定的凝块以止血。
纤溶的主要目的，是在损伤愈合时溶解凝块，恢复血流。
凝血和纤溶之间的平衡对于维持止血和预防血栓形成至关重要。
凝血过程可分为两种途径: 外在途径和内在途径。
外源性途径是由组织因子(tissue factor, TF)启动的，当内皮细胞受损时，组织因子暴露。
TF结合因子VIIa，激活因子X到Xa。
内源性凝血途径是机体在血管内部发生损伤时，通过激活凝血因子来形成血栓以止血的过程。
内源性凝血途径的启动是由于血管内皮细胞受损，释放出凝血因子XII，它与凝血因子XI和凝血因子IX形成复合物，进一步激活凝血因子X到Xa。
因子Xa将外源性途径与内源性途径连接起来。
凝血因子X与凝血因子V、磷脂质和钙离子共同作用，将凝血因子II（凝血酶原）转化为凝血酶。
利伐沙班临床研究与应用进展
利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。
本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。
一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。
凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。
与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。
二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。
多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。
2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。
研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。
3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。
利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。
临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。
4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。
三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。
2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。
3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。
4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。
四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。