去势抵抗性前列腺癌免疫治疗的研究进展
主堡塑屋处型苤查！Ｑ！！至！！旦笙堑鲞箜！！翅￡！ｉ！』型塑！：堡！！！坚尘塑！！！！：！尘：堑：堕！：！！去势抵抗性前列腺癌免疫治疗的研究进展马琪陈俊丰虞碧霞程跃去势抵抗性前列腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）是前列腺癌诊治中的重点和难点。目前，新型内分泌治疗、免疫治疗、化疗、靶向治疗等多种方法应用于ＣＲＰＣ的治疗¨Ｊ。由于前列腺内缺乏输人淋巴管道、无Ｔ细胞巢形成，且文献报道Ｔ细胞缺陷的小鼠不发生前列腺癌，因此既往前列腺被认为是一个“免疫特赦”器官，不适合免疫治疗嵋Ｊ。但近年来，该观念发生了很大改变。２０１０年ＤＣｓ疫苗Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ的上市，极大地推动了ＣＲＰＣ免疫治疗的进展。可以预期，免疫治疗将成为ＣＲＰＣ综合治疗的重要手段之一－３Ｊ。本文对ＣＲＰＣ免疫治疗现状及进展综述如下。一、前列腺癌免疫治疗的相关依据在前列腺炎和前列腺癌中均有抗原特异性淋巴细胞存在。对前列腺癌患者，标本中有肿瘤浸润性淋巴细胞（ｔｕｍｏｒ・ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ＴＩＬ）者的１０年生存率高于无ＴＩＬ者，前列腺癌组织中存在主要组织相容复合物（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）Ｉ类分子表达下调和免疫抑制性细胞因子的表达，均提示前列腺癌存在细胞介导的免疫反应Ｈ。。特别是近年的研究发现雄激素剥夺治疗能够增加宿主体内的淋巴细胞水平，有利于抗原特异性Ｔ细胞的活化，这意味着在前列腺癌内分泌治疗的机制中有免疫因素参与‘５｜。二、ＣＲＰＣ的免疫治疗方法（一）基于细胞治疗技术的前列腺癌疫苗１．基于自体ＤＣｓ技术的前列腺癌治疗性疫苗：Ｓｉｐｕｌｅｕ．ｃｅｌ－Ｔ是第１种用于实体瘤治疗的自体ＤＣｓ疫苗。由于Ｄｅｓ是一种最有效的抗原递呈细胞（ＡＰＣｓ），使ＤＣｓ疫苗成为前列腺癌免疫治疗中的首选方式之一ｍ１。Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ．Ｔ采集自体ＤＣｓ，同时也包括单核细胞、巨噬细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞等，在体外以含有人前列腺酸性磷酸酶（ＰＡＰ）的融合蛋白ＰＡ２０２４修饰，从而增加了ＤＣｓ对前列腺抗原的识别和递呈能力¨１。在Ｉ期和Ⅱ期临床试验中，２５％～５０％的ＣＲＰＣ患者在接受Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ治疗后出现ＰＳＡ下降旧Ｊ。随后进行的Ｄ９９０１、Ｄ９９０２和前列腺癌免疫治疗试验（ＩＭＰＡＣＴ）等３个大规模的Ⅲ期临床试验均证实Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ－Ｔ能够延长无症ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６７０２．２０１５．１２．基金项目：国家自然科学基金（８１２７２８２８）；宁波市自然科学基金（２０１２Ａ６１０１９７）作者单位：３１５０１０宁波市第一医院泌尿肾病中心（马琪、程跃），泌尿与生殖系疾病转化医学研究实验室（陈俊丰、虞碧霞）通信作者：程跃，Ｅｍａｉｌ：Ｙｕｅ．Ｃｈｅｎｇ＠ｅｙｏｕ．ｃｏｍ．综述．状或轻微症状ＣＲＰＣ患者的总体生存率９。“１。基于这些结果，２０１０年美国食品与药品管理局批准了Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ在临床应用。除Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ外，另一种进入临床试验的自体ＤＣｓ疫苗ＤＣｖａｘ—Ｐｒｏｓｔａｔｅ也表现出了一定效果，与Ｓｉｐｕｌｕｃｅｌ—Ｔ不同的是，其所递呈的抗原不是ＰＡＰ而是前列腺膜特异性抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｍｅｍｂｒａｎｅ
ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＭＳＡ）‘１…ｏ
２．基于全细胞技术的前列腺癌治疗性疫苗：Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ和ＤＣｖａｘ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ等疫苗使用患者自体ＤＣｓ，因而具有无法批量制备、实验室技术设备要求高等缺点，取材于前列腺癌细胞系的全细胞疫苗则可以避免上述缺点。疫苗ＧＶＡＸ使用前列腺癌细胞系ＬＮＣａＰ和ＰＣ３，经过基因修饰后，使其表达粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）。ＧＭ．ＣＳＦ是最强的ＤＣｓ活化因子，因而有利于ＤＣｓ在体内的局部聚集和活化。增强对前列腺癌抗原的识别和递呈¨…。在Ｉ期和Ⅱ期临床试验中，ＧＶＡＸ能够降低血ＰＳＡ水平，延缓ＰＳＡ再上升时间¨４。“。两项Ⅲ期临床试验（ＶＩＴＡＬ－ｌ和ＶＩＴＡＬ－２）分别使用ＧＶＡＸ治疗有疼痛症状和无疼痛症状的ＣＲＰＣ患者，并以多西他赛联合泼尼松化疗方案作为对照组，在ＶＩＴＡＬ－２试验中，ＧＶＡＸ组的中位生存期为１２．２个月，而对照组为１４．１个月；在ＶＩＴＡＬ．１试验中，ＧＶＡＸ组也因无法达到主要研究终点而提前终止旧Ｊ。由于这两项Ⅲ期临床试验的失败，目前对ＧＶＡＸ的研究主要集中在与其他免疫治疗制剂（如易普利姆玛）的联合应用中０１６－１７］。３．ＤＣｓ疫苗与全细胞疫苗治疗ＣＲＰＣ的机制：ＤＣｓ疫苗与全细胞疫苗是ＣＲＰＣ免疫治疗中相对成熟的技术，尤其是ＤＣｓ疫苗。两者虽然都是以细胞作为载体来激活人体的免疫系统，但两者的治疗机制完全不同。ＤＣｓ疫苗采集自人外周血单核细胞，在体外培养，并负荷与前列腺癌相关的特异性抗原，待ＤＣｓ培养成熟，抗原经ＭＨＣ分子递呈到细胞表面后再回输至体内。在体内，ＤＣｓ将抗原信息经ＭＨＣ分子与Ｔ细胞表面的Ｔ细胞受体结合，形成第一信号通路，而协同刺激分子Ｂ７也与Ｔ细胞的ＣＤ船结合，形成第二信号通路，这两条信号通路同时启动后，ＤＣｓ递呈的抗原信息即能被Ｔ细胞识别并激活¨“，激活的Ｔ细胞再进一步向免疫系统发出针对前列腺癌相关抗原的攻击信号，使免疫系统能够针对带有前列腺癌相关抗原的癌细胞进行攻击。而全细胞疫苗则使用前列腺癌细胞株作为免疫原。全细胞抗原理论上携带所有的肿瘤相关抗原（ＴＡＡｓ），能够将所有的ＴＡＡｓ信号传递给免疫系统。然而，由于全细胞自身的免疫原性太弱，因此需要转染ＧＭ—ＣＳＦ分子，通过ＧＭ—ＣＳＦ在局部的分泌促进机体对全细胞ＴＡＡｓ的识别¨…。
万方数据生堡鳖垦丛叠盘查！！！！生！！旦筮！！鲞筮！！塑垦！堕』塑翌！：旦！！！里ｂ竺！Ｑ！！：ｙ！！：堑：盟！：！兰（二）基于病毒载体技术的前列腺癌疫苗利用病毒载体可以诱导Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫，使机体产生类似自然感染病毒的免疫反应。目前研究较成熟的病毒载体为ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ，又称为ＰＳＡ—ＴＲＩＣＯＭ。ＰＲＯＳＴ－ＶＡＣ—ＶＦ含有两种独立的病毒疫苗载体：重组的痘病毒疫苗，用于促发Ｔ细胞反应；重组的禽痘病毒，用于维持Ｔ细胞的抗肿瘤免疫。这两种病毒载体均经过基因重组，能够表达全长的ＰＳＡ以及３个协同刺激分子：Ｂ７－１、ＣＤ。和ＣＤ。，其中Ｂ７。１用以强化Ｔ细胞激活，ＣＤ，。和ＣＤ。是细胞间黏附因子，能够加强ＡＰＣｓ与Ｔ细胞间的连接。２０１。联合使用这两种病毒疫苗的目的是避免使用一种疫苗后体内产生的抗病毒免疫所导致的治疗失效。将ＰＲＯＳＴＶＡＣ．ＶＦ注射给患者后，能够使病毒在局部直接感染ＡＰＣｓ或体细胞（如上皮细胞或纤维细胞），导致细胞坏死，坏死的细胞碎屑（含ＰＳＡ抗原）进一步被ＡＰＣｓ摄取，并通过ＭＨＣ限制途径，在协同刺激分子的共同作用下，将抗原递呈给效应Ｔ细胞，Ｔ细胞激活后，能够杀灭表达ＰＳＡ的肿瘤细胞。在Ｉ期和Ⅱ期的临床试验中，ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ表现出良好的耐受性及对ＣＲＰＣ患者有延长总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ｏｓ）的作用Ｌ２”“，与对照组比较，使用ＰＲＯＳＴＶＡＣ．ＶＦ的患者中位生存期延长了８．５个月，治疗结束后３年，治疗组的生存率达３０％，而对照组仅为１７％［２１Ｊ。基于这个良好的结果，目前ＰＲＯＳＴＶＡＣ—ＶＦ正在进行Ⅲ期临床试验ｍＪ。（三）基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗近年来，Ｔ细胞上ＣＴＩＡ４受体功能的发现是抗肿瘤免疫治疗领域中最重要的发现之一。目前认为，ＡＰＣｓ向Ｔ细胞递呈抗原是一个双信号传导的过程，信号通路１即Ｔ细胞受体与ＡＰＣｓ的抗原肽．ＭＨＣ复合物的识别，信号通路２即Ｔ细胞上的ＣＤ勰与ＡＰＣｓ的协同刺激分子Ｂ７的识别。在没有信号２的情况下，Ｔ细胞免疫将表现为耐受而非激活。在Ｔ细胞激活后，会上调ＣＴＬＡ４的表达，ＣＴＬＡ＿４能够与Ｂ７结合，从而竞争性地抑制ＣＤ：。与Ｂ７的结合，导致第２信号通路的阻断和Ｔ细胞激活的抑制，是一种Ｔ细胞活化的主要负性反馈因子旧１。ｃＴＬＡ４主要用于避免Ｔ细胞过度激活所致的自体免疫性疾病，阻断ｃＴＬＡ＿４能够有效增强抗肿瘤免疫的效果。易普利姆玛是一种ｃＴＬＡ４的单克隆抗体，２０１１年美国食品与药品管理局批准了易普利姆玛治疗转移性黑色素瘤。在Ⅲ期临床试验中，对于多西他赛化疗后的ＣＲＰＣ，易普利姆玛组与对照组比较ＯＳ并未延长，但是无进展生存期（ＰＦＳ）较对照组明显延长Ⅲ１。除ＣＴＬＡ４外，ＰＤＩ／ＰＤＬＩ是近年发现的另一免疫检查节点Ⅲ１。与ＣＴＬＡ．－４／Ｂ７作用于Ｔ细胞激活阶段、抑制Ｔ细胞的激活不同，ＰＤｌ／ＰＤＬＩ作用于Ｔ细胞发挥效应的阶段。ＰＤＬＩ是一种膜表面分子，是Ｔ细胞表面分子ＰＤＩ的配体，可与Ｔ细胞表面的ＰＤｌ结合。当激活的Ｔ细胞要发挥效应对肿瘤细胞进行攻击时，由于肿瘤细胞自身能够表达ＰＤＬｌ，随着ＦＤＬＩ与ＰＤｌ的结合，可以启动负性抑制信号，使激活的Ｔ细胞受到抑制，无法有效发挥杀灭肿瘤细胞的效应。通・９５９・过单克隆抗体阻断ＰＤｌ或者ＰＤＬｌ后，肿瘤细胞表达的ＰＤＬｌ则无法再结合Ｔ细胞上的ＰＤｌ，从而使Ｔ细胞得以重新发挥抗肿瘤效应ＢⅫｊ。在一项的临床试验中，１８％的ｔＮ，细胞肺癌、２８％的转移性黑色素瘤、２７％的肾癌患者获得了客观缓解，但结直肠癌与ＣＲＰＣ患者中未能观察到相应效果㈨。
（四）其他ＣＲＰＣ免疫治疗方法包括ＧＭ－ＣＳＦ的系统给药治疗、干扰素和肿瘤坏死因子的局部给药治疗、表达ＰＳＡ的ＤＮＡ疫苗、重组ＰＳＡ肽疫苗等ｍ。引，针对不同免疫治疗的联合使用目前也在进行各种临床试验心９Ｉ。嵌合抗原受体Ｔ细胞技术在血液系统肿瘤治疗中已经展现出良好的前景，目前也在进行治疗实体瘤的研究啪。“。有学者已分别针对ＰＭＳＡ和前列腺干细胞特异性抗原（ＰＳＣＡ）制备了嵌合抗原受体Ｔ细胞，并在动物实验中展现出了良好的靶向性和抑制肿瘤生长作用【３“，有望成为ＣＲＰＣ免疫治疗的新方法。三、ＣＲＰＣ免疫治疗中存在的挑战尽管ＣＲＰＣ的免疫治疗近年来有较迅速的发展，但其仍难以被称为“完全成熟”的治疗方法，在以下几个方面依然需要深入研究：①完善质量控制流程、促进细胞制备环节的标准化。使用细胞治疗技术进行免疫治疗时，细胞制备是基于个体的，不同个体间、同一个体的不同周期问，细胞制备都可能存在一定差异。因此，在免疫细胞制备过程中，标准化操作、系统性质控非常重要。②在疗效评估方面，免疫治疗不能套用传统的基于化疗的疗效评估标准，肿瘤标志物的下降不能反应治疗无效。在针对Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ—Ｔ的临床试验中，尽管一些患者治疗后ＰＳＡ上升，但０ｓ仍然得到了改善＂“。一些反应免疫功能的指标同样不能体现预后，反映免疫功能有所改善的指标并不意味着预后就获得了改善＂”。因此，建立临床实用的免疫治疗疗效评估体系仍需探索。③免疫治疗的不良反应应值得重视。基于细胞治疗的免疫治疗通常不良反应轻微、患者耐受良好。例如Ｓｉｐｅｕｌｅｕｃｅｌ．Ｔ的不良反应通常表现为寒战、发热等输血样反应怫ｊ。而基于免疫抑制点的制剂如易普利姆玛和Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ等，除传统抗体类药物所具有的不良反应外，还可能因为系统性的免疫激活造成严重的免疫相关不良反应，如腹泻、皮疹、乏力等＂５１。在一项使用易普利姆玛治疗黑色素瘤的研究中，与药物相关的病死率达到２．１％【３…。而新型细胞治疗技术如嵌合抗原受体Ｔ细胞技术则可能因细胞因子短期内大量释放，造成机体系统性的炎症反应。在一项针对白血病的嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗中，高达２７％的患者由于细胞因子大量释放入血所致的炎性反应，需要人住重症监护室并予以机械通气支持¨“。提示在对ＣＲＰＣ进行探索性免疫治疗的同时，必须高度重视不同类型免疫治疗可能带来的不良反应。目前，包括细胞疫苗治疗、病毒疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗等都已进入临床试验中，嵌合抗原受体Ｔ细胞等新型免疫治疗技术也在积极地进行临床前研究。尽管如此，ＣＲＰＣ的免疫治疗依旧存在效率低下、疗效有限、疗效评估
CRPC
醋酸阿比特龙组rPFS比安慰剂组延长1倍
100
无进展或死亡生存 (%)
80 60 40 20 0 醋酸阿比特龙：中位16.5个月 泼尼松：中位8.3个月
HR=0.53 95%CI=0.45-0.62 P<0.0001
0
6
12
18
24
30
36
自随机化起时间 (月)
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
安慰剂 (生理盐水) +BSC
次要终点： • 至首次骨骼相关事件时间 • 至总ALP进展时间 • 总ALP缓解 • 总ALP正常化 • 至PSA进展时间 • 安全性 • 生活质量
分层因素： • 总ALP：<220 U/L vs. 220 U/L • 双膦酸盐使用：是 vs. 否 • 既往多西他赛：是 vs. 否
所有临床终点均获得改善
醋酸阿比特龙 中位(月) 次要终点 至麻醉剂使用时间 (癌症相关疼痛) 至开始化疗时间 至ECOG PS恶化之间 至PSA进展时间 探索性终点 NR 26.5 12.3 11.1 23.7 16.8 10.9 5.6 0.71(0.59-0.85) 0.61(0.51-0.72) 0.83(0.72-0.94) 0.50(0.43-0.58) 0.0002 <0.0001 0.0052 <0.0001 泼尼松 中位(月) HR(95%CI) P值
3/4级
2 1 3 4 3 0 7 6 3
所有级别
35 24 13 14 8 7 18 5 5
3/4级
2 2 2 3 2 0 4 1 1
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在治疗中，激素治疗和化疗是比较常用的方法，其中化疗可用于治疗抵抗性前列腺癌。
然而，化疗抵抗性对于前列腺癌来说是一个常见且难以处理的问题，因此研究去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制具有重要的意义。
近年来，许多研究表明，化疗抵抗是由多个因素共同影响引起的。
其中最重要的是复杂的信号通路以及在药物代谢和转运中的变化。
此外，DNA损伤修复和自噬等细胞生物学进程也可以影响化疗的效果。
固定用于治疗前列腺癌的化疗药物包括多个类别，如顺铂、紫杉醇类、土霉素类和多西紫杉醇。
然而，当这些药物开始具有耐药性时，治疗难以实现，因此研究抵抗前列腺癌的化疗药物是很重要的。
在治疗前列腺癌的化疗中，信号转导通路被证明对治疗反应具有重要影响。
通过合适的信号转导通路，前列腺癌细胞可以更容易地适应化疗环境，并且前列腺癌细胞也可以通过多种方式抑制药物诱导的凋亡。
另一个影响药物耐受性的因素是与药代谢相关的基因变异。
细胞可以通过表达不同基因型中不同的代谢酶来影响化疗药物的吸收和转运。
这些酶包括组蛋白脱乙酰酶、NAT2和MDR1等。
DNA损伤修复也与改善前列腺癌细胞的化疗耐药性有关。
细胞有多个途径来对DNA损伤响应，尤其是在前列腺癌中，这些途径对于药物的毒性非常重要。
通过诱导DNA修复，癌细胞可能会减少化疗对其的杀伤作用。
自噬是细胞自我降解的过程，这在前列腺癌中也可能发挥作用。
自噬通过清除细胞器和蛋白质来维持细胞稳态。
然而，当细胞对化疗产生了抗药性时，它们可以通过增加自噬途径中特定基因的表达来适应环境。
总之，去势抵抗性前列腺癌的化疗药物耐受性是一个复杂的问题，涉及多种机制和信号通路。
然而，对这些机制的研究可以为发展更有效的治疗方案提供指导。
目前，基于上述机制的治疗方案正在不断开发并在基础研究和临床实践中取得了一定成果。
转移性去势抵抗性前列腺癌药物治疗进展
・
２ ０ １ ４年 ９ 月第 １ ９卷 第 ９期
综
述 ・
转 移 性 去 势抵 抗 性 前 列腺 癌 药 物 治疗 进 展
刘 琪 ， 刘 明， 朱 刚 ， 万 奔
（ 卫 生 部北 京 医 院 ， 北京 １ ０ ０ ７ ３ ０ ）
摘要 ： 晚期 前 列 腺 癌 经 内 分 泌 治 疗 后 多 数 进 展 为 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ ｍＣ Ｒ Ｐ Ｃ ） 。近 几 年 ， ｍＣ Ｒ Ｐ Ｃ的治疗药 物不断涌 出，
（ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ａ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ － ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，
ａ Ｔａ ｘ ｏ ｔ ｅ ｒ ｅ — Ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ Ｒｅ ｇ ｉ ｍｅ ｎ ） 研 究 围绕 多 西他 赛
到９ ． ９ ２ ／ １ ０万人 ， 死亡率达到 ４ ． １ ９ ／ １ Ｏ万 人 ， 位 居 男 性 恶性 肿 瘤第 ９位 ［ 】 ］ 。 目前 ， 内分 泌 治 疗 已成 为 非
卡 巴他 赛 （ Ｃ ａ ｂ ａ ｚ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ １ ） 是第 三 代紫 杉 烷类 药 物 。
药物通 过 与微 管蛋 白结合 ， 促进 微 管 组 装 ， 抑 制 细 胞
（ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｄ ｅ ｐ ｒ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， ＡＤ Ｔ） 是 有 效 的 。前 列腺 癌伴 骨 转移 的 患者通 常 在 ２ ４ ￣４ ８个 月治疗 后 出 现疾 病 进 展 ， 进 展 为 转 移 性 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌
卡巴他赛治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展
Ⅲ期临床实验
尽管缺少专门的关于卡巴他赛治疗ＣＲＰＣ的Ⅱ 期临床实验报道，但先前关于多西紫杉醇耐药型前 列腺癌细胞株接受本药处理的临床前实验【１４１及本 药治疗其他实体瘤的Ｉ／Ⅱ期实验¨６’”。都为其第 Ⅲ期临床实验奠定了基础。２０１０，ｄｅ Ｂｏｎｏ等㈣ｏ在 Ｌａｎｃｅｔ上报道了一项本药联合泼尼松治疗多西紫杉 醇治疗后进展性ＣＲＰＣ的随机、双盲、开放、多中心、 阳性对照ＩｌＩ期临床实验（ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ
ｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ，
ＣＲＰＣ患者生存率方面的作用，获得ＦＤＡ批准上 市旧Ｊ。本文现就卡巴他赛治疗ＣＲＣＰ的研究情况作
一赛属紫杉烷类抗肿瘤药物，通过用从红 豆杉中萃取的前体半合成而来。卡巴他赛是多西紫 杉醇的二甲氧基衍生物，通过对后者两个羟基的甲 氧基化，消除了其对多药耐药基因ＭＤＲｌ编码Ｐ一 糖蛋白（Ｐ—ｇｐ）的亲和力，而该蛋白介导的多药耐 药被认为是肿瘤细胞抵抗传统紫杉烷类化疗药物的 经典机制¨”。通过该修饰，使其在对多西紫杉醇耐 药的ＣＲＣＰ患者依然有效。。１。的同时，也更易通过血 脑屏障¨２１。后者对本药的药理学影响还不明确。 作为紫杉烷类药物，卡巴他赛与其他紫杉烷类 药物作用机制类似，都是通过结合微管蛋白。在促进 微管双聚体装配成微管的同时，通过阻止微管的去 多聚化过程抑制微管分解，从而增加微管的稳定性． 抑制癌细胞的有丝分裂，阻滞肿瘤细胞于Ｇ２／Ｍ期， 促进其凋亡‘圳。在Ｂｉｓｓｅｒｙ等【１４ ｏ报道的本药一项临 床前实验中，本药也显示出对多种传统化疗药物（如 蒽环类、长春花碱类及多西紫杉醇类药物）不敏感肿 瘤细胞模型（包括Ｐ３８８／ＤＯＸ、Ｐ３８８／ＴＸＴ、Ｐ３８８／ ＶＣＲ、ＨＬ６０／ＴＡＸ、Ｃａｌｃｌ８／ＴｘＴ和ＫＢＶＩ等）的抗癌 活性。
国际泌尿系统杂志２０１２年７月第３２卷第４期Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＵｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ
ASCO-GU2023丨戴波教授：前列腺癌研究进展盘点
ASCO-GU2023丨戴波教授：前列腺癌研究进展盘点原创2023-02-20 10:57·肿瘤瞭望2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于当地时间2月16日在美国旧金山拉开帷幕。
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）以及早期/局限性前列腺癌领域均涌现了众多创新治疗研究，涵盖雄激素剥夺疗法（ADT）、新型内分泌治疗（NHT）、PARP抑制剂（PARPi）、免疫治疗、核素疗法、局部治疗等。
《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院戴波教授盘点如下。
mHSPC领域在mHSPC领域，新型内分泌治疗（NHT）的三药联合方案继续成为今年大会的焦点之一。
去年ASCO-GU和NEJM同步报道3期ARASENS研究的第一次中期分析结果，相较于ADT＋多西他赛，达罗他胺＋ADT＋多西他赛可显著降低mHSPC患者32.5%的死亡风险（HR 0.68，P＜0.0001）。
本次ASCO-GU大会报道了根据肿瘤负荷（根据CHAARTED标准，高瘤荷定义为：内脏转移和/或≥4个骨转移，其中≥1个超出脊柱/骨盆）和疾病风险（根据LATITUDE标准，高危定义为存在≥2个危险因素：Gleason评分≥8，≥3个骨转移，存在可测量的内脏转移）的亚组分析：无论是新诊断（HR 0.71）还是复发疾病（HR 0.61），高瘤荷（HR 0.69）还是低瘤荷（HR 0.68），高危（HR 0.71）还是低危（0.62）疾病的患者，OS获益程度一致。
3期PEACE-1研究是另一项备受关注的NHT三药联合临床试验。
既往已经报道，在标准疗法（SOC，ADT±多西他赛）基础上联合阿比特龙可显著改善OS（HR 0.82；P=0.03），但主要获益人群为高瘤荷患者（OS HR=0.72，P=0.019），而低瘤荷（OS HR=0.83，P=0.66）患者获益不显著。
去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展
•综述•抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展，张能，陈书练，罗旭（遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000）摘要：内分泌治疗是晚期前列腺癌（PCa）的首选治疗方式，但相当一部分患者经内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
PCa CRPC段后雄激素（AR）信号轴的程挥重要作用，以AR信号轴为作用内分泌治疗药物的特点,主要包括细胞色素酶选择性抑制剂（阿比特龙、Orteronel、Galeterone）和AR 拮抗剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、Apalutamide、Darolutamide）。
阿比特龙和恩杂鲁胺是内分泌治疗药物的主要代表，二者可有效抑制AR信号轴的活性，延长患者的生存期并改善其预后。
阿比特龙和恩杂鲁胺耐药机制的及耐药基因检测为选择用药提的思路，对相关耐药基因的疗耐药性、提物反应性的方法。
阿比特龙和恩杂鲁胺提前用于激素敏感型PCa的疗效良好,但提前用药后一旦出现耐药，将为患者的后续治疗提挑战。
近年来多种内分疗药物并用于CRPC疗男现出良好的抗性及耐受性，选择合适药物、通过检测耐药基因耐药性、纟良反应及制定对应措施用药的重关键词：前列腺癌；抗性;雄激素；内分疗;阿比特龙;恩杂鲁胺doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.35.022中图分类号:R737.25文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）35-0079-04前列腺癌（PCa）性常见的恶性内分物的首选治疗。
在内分疗段,绝大多数患者可达到、血清前列腺特异性抗原（PSA）、骨、尿路梗阻和状、体力状况改善等治疗，但经过18-24月的治疗，患者多为抗性前列腺癌（CRPC）1］。
目前，关于PCa为CRPC 的机制主要包括雄激素（AR）依赖机制、AR旁路信号、AR机制、雄激激活酶下调及各种假说，包括自噬、PCa干细胞、DNA损伤缺陷等，其机制始终AR o内分疗药物的特AR号轴为作用，以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，在CRPC的治疗较好疗效。
去势抵抗性前列腺癌化疗研究进展
18中国处方药 第17卷 第1期·综述·前列腺癌是男性特有的恶性肿瘤，主要发病群体是55岁以上的中老年男性，发达国家的中老年男性恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率最高，而我国的前列腺癌的发病率近年来呈现出上升趋势[1-2]。
前列腺癌的早期阶段常无症状，病情逐渐进展，肿瘤逐渐长大，患者出现转移症状、压迫症状等较为明显的症状时，已经处于中晚期[3]。
同时，患者缺乏健康意识、筛查方式限制等也导致前列腺癌难以早期诊断，从而导致治疗也较为棘手。
1 去势抵抗性前列腺癌概述通过内分泌治疗或抗雄激素治疗等方式阻断肾上腺素产生的雄激素，能控制并改善多数患者的病情，但是，经过缓解期（缓解期的中位时间为14～30个月）后，多数患者会产生雄激素受体突变，同时肿瘤细胞自行合成雄激素的能力提高，突变后的雄激素受体对雄激素更敏感，此时患者血清睾酮处于去势水平，但由肿瘤细胞分泌的雄激素仍促进病情发展，此阶段称为去势抵抗阶段，发展为CRPC[4]。
病情一旦进展为CRPC，传统化疗的治疗效果就变得极差，传统化疗对CPRC的有效率仅为10%～20%，中位生存期多为1年左右[5]。
CRPC包括雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC，二线激素治疗仍有效）与激素抵抗性前列腺癌（HRPC，二线治疗激素无效）两种，对AIPC患者可仍采用二线激素治疗联合化疗的方案进行治疗，给予HRPC患者二线激素治疗无效，可采用化疗。
采用化疗的方法时，需注意化疗属全身治疗，杀灭癌细胞的同时也对正常细胞造成破坏，因此具有较大的副作用，同时也应注意患者对化疗药物的耐受性以及耐药性。
2 CPRC化疗药物2.1紫杉醇类紫杉醇类药物属于抗微管类药物，主要对有丝分裂期（M 期）发挥作用。
通常情况下，微管与微管蛋白二聚体处于动态平衡状态，此类药物的作用机制为破坏二者动态平衡，对微管蛋白的聚合发挥促进、诱导作用，对微管具有稳定作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，达到抗肿瘤的作用。
CRPC诊疗进展
单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。
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伊匹单抗（ipilimumab）
今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的 CA184-043 研究。 结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长 （4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组 中分别为11.2 个月与10.0 个月，虽然结果有利于ipilimumab， 但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。 ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC 的Ⅲ期临床研 究尚在进行中。
2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗
效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治 疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。
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Advanced prostate cancer: in the 2000s
局部治疗
PSA 复发 (ADT) 去势抵抗, M0
多西他赛 唑来磷酸盐
组尚未达到（P＝ 0.01），
2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。 2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作 为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。
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恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）
一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄
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PROSTVAC
以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 种 共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性 抗前列腺癌免疫反应。 Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活 性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存 期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P =0.0061）。 目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC
去势抵抗性前列腺癌内分泌治疗的研究进展
部 分学者对肠化 、 萎缩性 胃炎与 胃癌之 间的转 变关 系存
在不 同的看 法 ， 从形 态学和流行病学 的角度进行分析 ， 肠 化型
ｆ １ １ 中华人 民共 和国卫生 部 医政 司． 胃癌协会 胃癌诊 疗规 范（ ２ ０ ｌ １ 年 版） ［ ｃ Ｄ ］ ． 中国医学前沿杂志电子版 ， ２ ０ １ ２ ， ４ （ ５ ） ： ６ ２ － ７ １ ． ［ ２ ］ 张 书， 时昭红 ， 冯云霞． 微 米大 黄炭对 胃溃 疡大 鼠胃黏膜病理组 织 的影响 ［ Ｊ ］ ． 中国中西医结合消化杂志 ， ２ ０ １ ０ ， １ ８ （ ３ ） ： １ ５ ５ ・ １ ５ ７ ． ［ ３ ］ 吴蓓 ， 令 狐恩强 ， 杨杰 ， 等． 胃黏膜低级别上皮 内瘤变的临床病 理 及转 归［ Ｊ ］ ． 军 医进修学院学报 ， ２ ０ １ １ ， ３ ２ （ ６ ） ： ５ ９ ８ — ６ ０ ０ ． ［ ４ ］ Ｌ ｅ ｅ Ｃ Ｋ ， Ｃ ｈ ｕ ｎ ｇ Ｉ Ｋ ， ｅｅ Ｌ Ｓ Ｈ ，ｅ ｔ １ ａ ． Ｉ ｓ ｅ ｎ ｄ ｏ ｓ ｃ ｏ ｐ ｉ ｃ ｆ ｏ ｒ ｃ ｅ ｐ ｓ ｂ ｉ ｏ ｐ ｓ ｙ
ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｄ ｏ ｍ ｌ ａ ｎ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｄ ｉ ｖ ｅ ｓ ｒ ｅ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｂ Ｍ Ｃ Ｒ ｅ ｓ Ｎ ｏ ｔ ｅ ｓ ，
２ ０ ０ ９， ２： １ ８ ０ ．
癌 出现高发 的趋势 与伴有异型肠化 的萎缩性 胃炎呈现 出的高
齐齐哈尔 医学 院学报 ２ ０ １ ７ 午第 ３ ８ 卷第 塑
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AR AR-Vs在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展
AR AR-Vs在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展陈可安;应翔;邓刚【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2017(019)012【总页数】3页(P2364-2366)【作者】陈可安;应翔;邓刚【作者单位】310053 浙江中医药大学;310053 浙江中医药大学;310006 杭州市第一人民医院【正文语种】中文前列腺癌（Pca）是目前世界范围内最常见的男性恶性肿瘤之一。
据统计，在美国，2015年Pca新发病例达近220800例，同时当年的Pca死亡例数将近27540例［1］。
而在我国，2008年中国男性Pca发病率为11.00 /10万，0～74岁中国男性Pca发病累积率为0.70%［2］，占中国男性恶性肿瘤发病构成的3.33%［3］。
近年来，Pca在我国的发病率逐年上升，已列为我国泌尿系肿瘤的第三位［1］。
晚期Pca（APC）治疗在临床上是一难题，目前主要的治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT）。
但ADT并非治愈性治疗方法：治疗初期，患者疗效显著，但常在2～3年内产生抗性并最终发展为难治性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
而CRPC，被认为是一种高度晚期形式的Pca，通常会在2年内致死［4］。
雄激素受体（AR）及AR剪接变异体（AR-Vs）在CRPC的发生与发展过程中起重要作用。
本文就CRPC及其中AR和AR剪接变异体的研究进展加以综述。
1 CRPC1.1 CRPC诊断标准据2012年的欧洲泌尿外科学会（EAU）指南规定：CRPC的诊断应同时具备以下四点：（1）血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl、1.7nmol/L）。
（2）间隔两周连续3次前列腺特异抗原（PSA）升高，较基础值升高＞50%。
（3）抗雄激素治疗撤退＞4周；二线内分泌治疗期间前列腺特异性抗原（PSA）进展。
而根据《2014 版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》的意见，CRPC应符合以下两个调节：（1）血清睾酮量＜50ng/dl或1.7nmol/L。