胆碱受体的研究进展
胆碱受体的研究进展
摘要：胆碱受体分为毒蕈碱样乙酰胆碱受体和烟碱样乙酰胆碱受体，来自不同的遗传基因,所形成的受体蛋白结构分属于两类不同的受体家族。其各自结构与机制都不同，研究其机制与结构对治疗各种疾病都有着重大的意义
关键词：胆碱受体 ； 结构 ； 机制
胆碱受体,最初根据其对天然生物碱毒蕈碱(muscarine)和烟碱(nicotine)的药理学反应特性不同,被分为毒蕈碱样乙酰胆碱受体(muscarinicacetylcholinereceptor,mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinicacetylcholinereceptor,nAChR)[1]。直到80年代,随着分子生物学研究技术的发展,才从根本上认识到mAChR与nAChR是来自不同的遗传基因,所形成的受体蛋白结构分属于两类不同的受体家族[2]。随着近年来对胆碱受体的深入研究，科学家发现胆碱受体与很多疾病有关联，因此，研究胆碱受体的结构与功能，对于开发其高选择性的激动剂或拮抗剂对于治疗阿尔兹海默病、帕金森病、重症肌无力、哮喘、心肌及胃肠道平滑肌功能紊乱等疾患大有裨益。本文将就胆碱受体的研究进展做一简要综述
一、毒蕈碱样乙酰胆碱受体
1、mAChR的结构
mAChR属G-蛋白偶联的、由第二传导信息介导的受体家族。在中枢神经系统,参与运动控制,体温、血压调节和学习、记忆等过程;在外周组织,调节平滑肌收缩、腺体分泌及心率和心肌收缩力等功能。M受体是由460～590个氨基酸组成的一种单链跨膜糖蛋白,分子量大约为51～66Da,属于G蛋白偶联受体超家族。单链糖蛋白跨膜7次(TM1～7),形成3个细胞外环(o1～o3)、7个A螺旋疏水区域和3个细胞内环(i1～i3),其氨基端位于细胞外侧,羧基端位于细胞内侧。7个A螺旋跨膜区呈束状排列,中间形成类空腔状结构,该结构的狭窄区即为受体与配体的结合位点,与配体结合有关的跨膜螺旋为TM3、TM5、TM6、TM7。M受体各亚型基因序列具有高度的同源性,结构也非常相似,差异较大的为连接TM5与TM6的i3环,研究发现,位于i3环氨基端的Tyr254是决定其与G蛋白结合的关键,M受体就是在此与G蛋白结合而引起生物效应的[3]。
2、M受体的调节机理
M受体可以通过不同的生化机理产生作用。ACh等激动剂和M受体结合,使受体活化使细胞膜上钙离子通道开放,钙离子流入细胞内,与一种专一性蛋白,钙调蛋白结合,然后激活钙调蛋白依存的蛋白激酶。在ATP的存在下,激活的蛋白激酶可催化专一底物蛋白的磷酸化,从而使底物蛋白失活或活化,最后通过一定的反应步骤引起靶细胞的生理、药理效应。钙离子十曾被假设作为第二信使,从膜表面向内传递信息。磷脂酞肌醇占磷脂总量的2~10肠,M受体激活时,使其代谢周转增加,分解为磷酸肌醉和l2一二酞基甘油,之后丙以比激话前更快的速度合成。磷脂疏肌醇代谢周转的增加与激动剂浓度曲线很一致,阿托品能阻滞这种作用。磷脂酞肌醇的变化发生在钙离子进入细胞之前或独立于钙离子,因此,RM允hell认为是细胞内钙离子浓度增加的原因[5]。他又提出不同于磷脂酞肌醇的多磷酸肌醇磷脂(磷脂酞肌醇一4一磷酸及磷脂酞一4,5一二磷酸)在受体作用机理中更加重要[6],它的两个水解产物三磷酸肌醇和1,2一二酞基甘油都是第二信使,三磷酸肌醇本身能引起钙离子的增加,再产生生理反应,所以钙离子实际上己降级为第三信使。1,2一二酞基甘油既是肌醇磷脂代谢周期的成员,又能激活蛋白激酶c引起细胞反应。M受体激动后也可引起cGMP增加,最大可增加200倍,药物引起或抑制cGMP增加的EC50。也和它们抑制〔3H〕QNB结合的Ki值相近,说明受体与鸟普酸环化酶偶联。神经递质引起cGMP增加的高峰是0.5一l分钟内。很快被3,,5,一环核普酸磷酸二醋酶水解或运出细胞外。cGMP通过激活有关的蛋白激酶,引起内源性蛋白的磷酸化,产生相应的生理反应。在中枢神经系统,离子导入cGMP能模拟ACh对皮质神经元的M样作用。一部分M受体被一部分M受体被激活后,可以经鸟核普酸结合蛋白,抑制腺普酸环化酶,使cAMP的生成减少。M受体的性质可受离子、核普酸、核普酸结合蛋白及药物的影响。含MgZ下、MnZ\的缓冲液使受体处于高亲和性状态,尤其是心脏的M受体。相反,含EDTA的缓冲液使受体处于低亲和性状态。GppNHp等明显增加M:受体和〔3H〕QNB的结合,减少〔3H〕CD(激动剂)的结合。GTP类会引起心脏M受体构象变化,选择性地减少H型受体的亲和性,或者使H型变为L型。加拉明(gallamine)等药物作用于受体表面,产生别构效应,抑制配体与受体的结合,这是由于加拉明是一种非竞争性变构抑制剂,导致受体发生“负协同效应”。对氯汞基苯甲酸盐是改变M受体性质的又一例子[9]。受体与有关的蛋白之间也有交互作用,一种蛋白质的构象会影响其他蛋白质的构象及功能状态。有关蛋白质在与受体亚单位形成复合物时,以三种方式影响受体:¹作为结合部位的辅助性成分,影响配体的结合,受体亚型不同,与其缔合的蛋白不同,并可被配体所识别。配体引起有关蛋白,包括受体的构象变化。受体的构象变化引起有关蛋白的构象变化,受体不同构象间的平衡受有关蛋白的约束[10]。
二、烟碱样乙酰胆碱受体
nAChR属于离子通道偶联的受体家族,主要通过对膜电位的调节而进行信息传导。近年Lorenzon等[8]认为,nAChR活性也受G-蛋白的调控。nAChR又分为外周型和中枢型,中枢型nAChR包括神经节nAChR和脑nAChR。又分为N1受体和N2受体。外周型nAChR包括成熟型nAChR和胚胎型nAChR[9]。
1、nAChR的分子结构
nAChR蛋白是由5个亚单位组成,以五角形排列,中央形成一个离子通道。主要调控细胞内外Na+,K+和Ca2+的流动。构成nAChR的每一个亚单位都含有4个跨膜螺旋结构,分别称为M1,M2,M3和M4。每个亚单位的M2跨膜区都位于内侧,构成离子通道的内衬面。因为M2螺旋上含有较多的酸性氨基酸残基,使通道形成负性电位,吸引正性离子,所以nAChR通道是一选择性的阳离子通道。在哺乳动物中,最先被纯化和克隆出的是外周型nAChR(神经肌肉接头),它由(1)215个亚单位组成。然而,随后用同样的方法研究中枢nAChR,无论在神经节还是在脑组织中,仅发现有和两类亚单位。迄今为止,在中枢神经系统(CNS)中已发现和克隆出8个亚单位(2～9)和4个亚单位(2～5)。中枢nAChR,一般认为是由2个亚单位和3个亚单位组合而成。所有的亚单位的氨基酸序列上的第192和193位都是半胱氨酸(Cys),而所有亚单位的氨基酸序列的相同位置上都不含Cys〔3〕。分子物理学研究证明,这个部位恰是烟碱的结合位点。所以目前公认,nAChR上的亚单位是激动剂的结合亚单位,亚单位被称为结构亚单位。目前,从人脑组织中也已克隆出2～5,7,2和4亚单位。Seguela等〔4〕发现,鸡、大鼠和人的中枢nAChR的相同亚单位的遗传基因编码有高度同源性,大于70%的氨基酸序列是完全一致的[10]。
而近年来的研究则发现,许多免疫细胞表面也表达不同程度的nAChR,接受神经信号调控细胞因子的释放。
2、nAChR的药理作用机理 2.1、外周型nAChR，也称肌肉型nAChR,大量存在于神经肌肉接头的突触后膜表面。其主要功能是将神经冲动转化为肌肉的收缩活动。受体发育中有一个亚基转换的必须阶段,即由胚胎型nAChR(α2βγ)转化为成熟型nAChR(α2β)。胚胎型nAChR的γ慢通道具有电导小、开放时间长的特点。在神经肌肉接头和突触发育成熟以后,持续表达的型慢通道会使细胞内Ca2+超载,导致细胞内Ca2+依赖的蛋白激酶持续激活,破坏细胞的正常代谢,最终引起肌肉收缩,即临床上的“慢通道综合征”。成年后,受体主要表达成熟型ξnAChR,大量表达于突触后膜表面。只有眼外肌上仍能发现少量γ亚基的存在(20%肌纤维),其特殊之处在于一个肌纤维细胞可由多个神经末梢支配,形成的运动终板面积较小,形态简单,可分布于肌纤维的全长。有研究认为,眼外肌γ亚基的表达可能与一些重症肌无力患者首发和突出的眼部症状相关。在衰老及病理情况下也能检测到γ亚基的表达。Gomes等[6]报道,老年大鼠萎缩的腓肠肌中能检测到γ亚基的表达,其原因可能是部分肌纤维发生了非损伤性的退行性失神经改变。病理条件如神经损伤、肌肉长期制动或肌肉废用时,亚基均会再次表达。肌肉型nAChR的突变是大部分先天性肌无力的病因。1、1尤其是亚基的突变都可以引起先天性肌无力的发生。1亚基中Ach结合位点附近的突变常引起对Ach的高亲和性,使通道重复开启,引起肌无力症状的细胞毒性伤害;亚基的胞外结构域单个氨基酸残基的突变可导致受体对Ach的低亲和性和通道开启速率的降低,阻碍神经传递。后天性重症肌无力(MG)即获得性自身免疫性重症肌无力,一般认为是由于病毒感染胸腺上皮细胞使之成为上皮样细胞,其表面出现新的抗原决定簇,促使机体产生细胞和体液免疫应答反应。这种新的抗原决定簇与nAchR结构相似,从而发生自身免疫反应,导致nAchR数量减少或功能不全。景少巍等[7]发现重症肌无力患者血清中AchR抗体阳性率达464%。
2.2中枢型nAchR中枢型nAchR中只发现α和β两种亚基的存在,分别有8个α亚基(α2~α9)和4个β亚基(β2~β5)。一般认为,中枢nAchR是由2个α亚基和3个β亚基构成。不同α亚基和β亚基可以构成数种nAChR,且功能不同,药理学特征也不一样。仅α7或α8就可形成一个同源五聚体的nAChR,并有功能表达。但α5和β3亚基被认为是“孤儿受体”,因其不能形成独立的功能性通道,只能与其他功能性α和β组合形成完整的受体。中枢nAChR主要分布在下列皮层区域:灰质、基底神经节、丘脑、海马、视网膜以及视叶。它对于神经节传导及控制外周神经系统和中枢神经系统的功能十分重要,在脑中参与多种复杂的识别功能,如注意力、学习、记忆巩固、唤醒、感觉接受以及控制自主活动、痛觉、体温调节等。不同的受体亚型其神经系统功能不同, α3(α5) β4亚型调节神经传导、α3和β2的基因缺失则诱导了一种与降低神经节传导相关的表型、α4β2亚型控制痛觉、含α4亚型的nAChR控制脑内多巴能神经元释放多巴胺、含α7的亚型控制谷氨酸的释放等。nAChR与许多神经系统疾病有关。研究较多的有,神经变性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)、帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)、癫痫、神经分裂症等。AD患者神经元nAChR水平降低;胆碱能神经和谷氨酸兴奋性神经元的相互作用及其对中枢抑制性神经递质GABA的抑制作用是癫痫发病的可能机制;精神分裂症患者nAChR水平较高;PD的发生率与吸烟成瘾密切相关,其可能机制尚无一致意见。
2.3、非神经元型nAChR2000年,Borovikova等[8]通过对动物模型和人外周血巨噬细胞培养的研究发现,刺激外周迷走神经及应用胆碱能递质Ach或拟胆碱药物烟碱能抑制内毒素血症导致的全身炎症反应综合征,显著降低细胞因子如TNF-α、IL-β、IL-6等的释放,并将之命名为“胆碱能抗炎通路”。他们的进一步研究发现,nAChR的α7亚基是此通路的主要成分, α银环蛇毒素则是其特异性拮抗剂。对α7亚基基因敲除小鼠进行迷走神经电刺激,这种炎症抑制作用不会发生。Saeed等[10]发现人血管内皮细胞也表达α7nAChR,胆碱能激动剂烟碱和CAP55能抑制内皮细胞黏附分子的表达,减少内皮细胞活化,抑制白细胞移位和聚集,减轻炎症反应。胆碱能抗炎通路的定义阐述了神经系统对免疫系统的调节作用,为nAChR的功能研究开辟了一个崭新的领域。此后,许多学者对这一抗炎通路进行了深入的研究。nAChR研究的发展方向鉴于nAChR在上述肌肉、神经以及炎症反应中的作用,人们针对此受体提出了各种治疗措施,具有积极的临床意义。对外周型nAChR的临床研究较多的是重症肌无力的治疗。由于后天性重症肌无力的主要病因是自身抗体的形成,因此自身抗体的合成抑制、清除以及受体的保护是治疗的主要目标。目前的临床治疗方法中,抗胆碱酯酶、γ球蛋白、血浆置换均为此病理机制的针对性措施。而未来的方向则集中于更具针对性的基因水平上的研究,如致病基因的鉴定。中枢型nAChR的临床应用研究,主要是对AD、PD、癫痫等疾病的临床治疗。PD的发病与AChR的减少有密切关系,特异性nAChR激动剂既能改善PD的临床症状,还具有长期的神经保护作用(抑制氧化应激等作用)。一种安全的此类药物研究将是PD治疗潜在的方向。而在癫痫的发病机制研究中,许多研究表明,nAChR的功能增强是其发病机制之一。但由于nAChR亚型及功能的复杂性,基于抗nAChR的安全有效的抗癫痫药物尚须进一步研究。胆碱能抗炎通路概念的提出为nAChR的临床应用研究提出了新的方向。卡巴胆碱是一种胆碱能激动剂,同时具有M受体和N受体兴奋作用。胡森等[12]研究发现,卡巴胆碱肠内注射能显著减轻肠缺血再灌注损伤引起的肠麻痹、肠黏膜炎症反应和病理损害,降低动物血和组织中TNFα含量。由于卡巴胆碱同时具有扩张血管、促进胃肠运动和抑制促炎细胞因子释放的多种作用,因此可以多靶点地干预肠缺血再灌注损伤的基本病理环节。鉴于烟碱的毒性及卡巴胆碱M样促动作用,卡巴胆碱更有可能成为拮抗全身炎症反应综合征和MODS的临床药物[11]。
逼尿肌不稳定与神经受体关系的研究进展
第２２卷第１期
２００９年１月 医学研究生学报
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅｓ ・８７・
Ｖ０ｌ＿２２ Ｎｏ．１
Ｊａｎ．２００９
・综 述・
逼尿肌不稳定与神经受体关系的研究进展
李淑雯综述， 吴清和审校
（广州中医药大学中药学院，广东广州５１０００６）
摘要：膀胱收缩与舒张功能异常与逼尿肌不稳定关系密切。随着对调节膀胱功能的神经系统的研究不断深入， 认识到在病理状态下，神经受体对膀胱舒缩机制的影响主要涉及胆碱能神经受体、肾上腺素能神经受体、非肾上腺 素能非胆碱能神经受体的变化。其中对逼尿肌收缩功能起调节作用的受体主要有胆碱受体（Ｍ受体）、嘌呤受体 （Ｐ受体），调节其舒张功能的受体主要为肾上腺素受体（Ｂ受体）。阐明这些新机制将为临床治疗和开发新药提供 研究方向。 关键词：膀胱；逼尿肌不稳定；神经受体 中图分类号： Ｒ３９２．１１ 文献标识码：Ａ 文章编号： １００８・８１９９（２００９）０ｌ－００８７－０４
Ｕｐｄａｔｅｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｗｉｔｈ ｎｅｒｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ＬＩ Ｓｈｕ－ｗｅｎ ｒｅｖｉｅｉｖｉｎｇ．ＷＵ Ｑｉｎｇ－ｈｅ ｃｈｅｃｋｉｎｇ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ
５ １０００６，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒａｃｔ ａｎｄ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｉＳ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｔｒｕｓｏｒ ｉｎｓｔａｂｉｌｉ—
ｔｙ．Ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ｄｅｅｐｅｒ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ
金雀花碱药理作用研究进展
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2018, 6(4), 90-96 Published Online November 2018 in Hans. /journal/hjmce https:///10.12677/hjmce.2018.64013
文章引用: 季宇彬, 张晓璐, 刘洋, 杨斯伦, 刘颖杰. 金雀花碱药理作用研究进展[J]. 药物化学, 2018, 6(4): 90-96. DOI: 10.12677/hjmce.2018.64013
Research Progress in Pharmacological Effects of Cytisine Yubin Ji1, Xiaolu Zhang1, Yang Liu2, Silun Yang1, Yingjie Liu1* 1Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin Heilongjiang 2Center of Static Distribution, The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin Heilongjiang Received: Oct. 12th, 2018; accepted: Oct. 29th, 2018; published: Nov. 6th, 2018 Abstract Based on the reports of studies on cytisine in China and abroad in recent years, the research progress on the pharmacological effects and pharmacokinetics of cytisine are summarized. Cyti-sine has the pharmacological effects on smoking cessation, enhancing myocardial contractility, sti-mulating respiration, enhancing locomotor activity, improving cognitive function, anti-depression, analgesic, anti-tumor and so on. It is a drug with great application value and broad development prospects. Keywords Cytisine, Pharmacological Effects, Pharmacokinetics 金雀花碱药理作用研究进展 季宇彬1，张晓璐1，刘 洋2，杨斯伦1，刘颖杰1* 1哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江 哈尔滨 2哈尔滨医科大学附属第二医院静配中心，黑龙江 哈尔滨 收稿日期：2018年10月12日；录用日期：2018年10月29日；发布日期：2018年11月6日 摘 要 以近年来国内外研究金雀花碱的报道为基础，对金雀花碱的药理作用及药代动力学研究进展进行综述。*通讯作者。 季宇彬 等
治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展
治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展
摘要：本文将对当前治疗老年痴呆症（AD）的主流方法进行简要介绍，并重点阐述治疗AD药物中所含有的抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性成分及其构效关系。随着中药制剂工业的发展，越来越多的中草药被发现含有治疗AD的有效成分，本文也将对本类中药中所含的有效成分进行分析[1]。
关键词：老年痴呆症（AD）； AchEI； 中药； 构效关系
21世纪是人类生命科学发生重大革命及进展的时代，人类期望在21世纪中对一些重大疾病有所突破。由于人口急剧增加，人类面临的一个巨大挑战是老年痴呆症的发病及治疗问题。老年痴呆症（AD）亦称阿尔茨海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、辨认等方面的障碍，常发生于50岁以上的老年人。目前全世界患病人数已超过1800万。我国患病人数约有500万，是世界上患病人数最多的国家；而在美国，AD继心、脑血管疾病、癌症之后，居成人死因的第四位，因此被称为“2l世纪病”。
目前世界上对AD有效的治疗手段有：1、基因疗法：在进一步明确遗传因素、发病机理的基础上，可使用基因疗法导入正常基因或用不同神经生长因子基因来治疗病变；2、针灸疗法：可分为体针、穴位注射以及针药并用三种方式；3、药物疗法：药物设计的作用点是对抗脑代谢异常的环节和损伤脑细胞的因素。正在使用及试验的药物有：胆碱酯酶抑制剂、防止神经纤维微管蛋白缠结药物、抗β淀粉样蛋白沉积药、抗氧化剂、非甾体类抗炎制剂、激素替代疗法、蛋白水解酶抑制剂等[2]。作为AD治疗的一线药物，目前临床上使用的胆碱酯酶抑制剂主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）。其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止内源性胆碱的降解，从而延长乙酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，增强胆碱能神经递质的作用，从而提高AD患者的胆碱神经功能。所以对AchEI及其机理的研究成为抗AD药物研究中最活跃的领域。目前已经上市的胆碱酯酶抑制剂有5种，分别是他克林(Tarcfine)、多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galanthamine)和石杉碱甲(HuperzineA)[3]。
胆汁酸膜受体TGR5在胆道疾病中的研究进展
.胆汁酸膜受体ＴＧＲ５在胆道疾病中的研究进展
陈思平１，２，韩 丽１，２，舒 鹏２，代 鑫２，程 龙２１西南交通大学医学院，成都６１００３１；２西部战区总医院全军普外中心，成都６１００８３摘要：ＴＧＲ５是一种胆汁酸激活的Ｇ蛋白偶联受体，在胆道系统生理及病理过程中发挥着重要作用。本文简述了在正常生理情况下，ＴＧＲ５在肝脏及胆管中的正常表达情况，及发挥调节胆汁酸分泌、代谢，细胞保护作用等功能。归纳了在病理生理情况下，ＴＧＲ５表达及功能的变化通过炎症反应、细胞增殖、凋亡等途径来影响疾病的发生与发展的机制。ＴＧＲ５可能是未来治疗胆道疾病的潜在靶点。关键词：胆道疾病；胆酸类；受体，Ｇ－蛋白偶联基金项目：四川省青年科技基金（２０１６ＪＱ００２３）
ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５ｉｎｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓＣＨＥＮＳｉｐｉｎｇ１，２，ＨＡＮＬｉ１，２，ＳＨＵＰｅｎｇ２，ＤＡＩＸｉｎ２，ＣＨＥＮＧＬｏｎｇ２．（１．ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００３１，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙＣｅｎｔｅｒｏｆＰＬＡ，ＴｈｅＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｅｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００８３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮＧＬｏｎｇ，ｔｍｍｕｌｏｎｇ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－０３８２－８２１２）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴＧＲ５ｉｓａｂｉｌｅａｃｉｄ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｔｈｅｂｉｌｉａｒｙｓｙｓｔｅｍ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴＧＲ５ｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄｂｉｌｅｄｕｃｔｕｎｄｅｒｎｏｒｍａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｌｓｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴＧＲ５ｕｎｄｅｒｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴＧＲ５ｉｎａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＴＧＲ５ｍａｙｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＢｉｌｉａｒｙＴｒａｃｔＤｉｓｅａｓｅｓ；ＣｈｏｌｉｃＡｃｉｄｓ；Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＣｏｕｐｌｅｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＴｈｅＹｏｕｔｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１６ＪＱ００２３）
药物在认知障碍改善中的研究进展
药物在认知障碍改善中的研究进展
一、引言
近年来，随着人口老龄化和慢性疾病的增加，认知障碍问题日益受到重视。认知障碍是一种常见问题，严重影响了患者的生活质量，也给社会带来了巨大负担。因此，寻找有效的药物治疗手段成为当前研究的热点之一。本文将就药物在认知障碍改善中的研究进展进行探讨。
二、认知障碍的定义与分类
认知障碍是指由各种病理因素所引起的，包括注意、记忆、学习、语言、感知、思维等认知功能的部分或全面的受损。根据临床表现和病因，认知障碍可以分为脑外伤后认知障碍、阿尔茨海默病、血管性认知障碍、帕金森病相关认知障碍等多种类型。
三、药物治疗认知障碍的研究进展
1. 胆碱能系统药物
胆碱能系统在认知功能中扮演着重要角色，因此对其进行干预被认为是改善认知功能的有效手段。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）是一类常用的治疗阿尔茨海默病的药物，主要通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱水平来改善认知功能。临床研究表明，AChEIs可以显著改善阿尔茨海默病患者的认知功能。此外，新型的胆碱能受体激动剂也正在研究中，有望成为未来治疗认知障碍的新选择。
2. NMDA受体拮抗剂
N-甲基-D-天冬酰胺酸（NMDA）受体在神经元活性调节中扮演着重要角色，因此NMDA受体拮抗剂被认为是一种治疗认知障碍的潜在药物。米连特（Memantine）是一种广泛应用于治疗阿尔茨海默病的NMDA受体拮抗剂。研究表明，米连特可以改善阿尔茨海默病患者的认知功能，并且具有较好的耐受性。未来还有许多新型NMDA受体拮抗剂正在研发中，有望带来更好的治疗效果。
3. 抗氧化剂
抗氧化剂在治疗认知障碍中的作用越来越受到重视。研究表明，氧化应激是导致认知障碍的重要原因之一，抗氧化剂可以减轻氧化损伤，改善认知功能。例如，维生素E、维生素C等抗氧化剂在改善认知功能方面显示出显著效果。此外，豆蔻酸、姜黄素等天然抗氧化剂也备受关注，有望成为治疗认知障碍的新药物。
山莨菪碱的药理和临床应用研究进展
８００ 《求医问药）＇Ｉ＇￣￣Ｂ：ＦｑＳｅｅｋＭｅｄｉｃａｌＡｎｄ ＡｓｋＴｈｅＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２年第１０卷 第６期
本研究显示实验组的 动能改善的总有效率明显比对照组的高，证明 美托洛尔能有效治疗因冠心病、扩张性｜ 肌病、高血压性心脏病等原因引 起的慢性充血性心力衰竭，可明显地改善患者的心功能，提高患者的生活 质量。 参考文献 【ｌ】祝善俊．心力衰竭基础与临床【Ｍ］．北京：人民军医出版社，２００ｌ；４０７． ｆ２】 华琪．李静．０受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用【Ｊ】．中国实用内科 志，２０１ ０，３０（５） ２０５． 【３】 李隆贵．Ｄ受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭临床试验的启示【Ｊ】．中华心 血管病杂志，２００４，３２（３）；５８９ 【４】 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国心 肌病诊断与治疗建议工作组．心肌病诊断与治疗建议ＩＹ］．中华心血管 病杂志．２００７，３８（１）：５－９．
山莨菪碱的药理和临床应用研究进展 金宏 （浙江省永康市骨科医院浙江永康３２１３００） 【摘要】山莨菪碱和阿托品都属于Ｍ胆碱的受体拮抗剂。但是，和阿托品对比．山莨菪碱的药理作用稍微弱．毒副作用也比较低，所以被广泛 地应用于临床与基础研究之中。本文主耍地介绍了近年来山莨菪碱的药理作用和临床应用等方面的进展。 【关键词】山莨菪碱；Ｍ受体拮抗剂；药理；临床应用 【中图分类号】Ｒ９６９．４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—２５２３（２０１２）０６—０８００—０２ 山莨菪碱主要是从茄科类植物一唐古特山莨菪根里提取出的一种 生物碱。它在药理学上和阿托品等都属于Ｍ胆碱的受体拮抗剂。但是，和阿 托品对比，山莨着碱的药理作用稍微的弱一点，毒副作用也比较低一点，所 以被广泛地应用于临床与基础的研究之中。我国主要用它来治疗一些平滑 肌痉挛、中毒性休克以及一些血管性的疾病，例如，脑血栓、血管神经陛头 痛、脑血管痉挛以及血栓闭塞性脉管炎，还包括各种神经痛和眩晕病，以及 一些眼底的疾患，例如，中心性的视网膜炎、视网膜动脉血栓等。因为山莨 菪碱的天然来源很少，所以目前所使用的大多是合成品。随着人们对山莨 菪碱的作用机制的进一步研究，山莨著碱的临床应用范围在不断扩大。本 文阐述了山莨菪碱的药理和临床应用的研究进展。 １ 山茛菪碱的药理研究进展 和莨菪烷类的生物碱对比，山莨菪碱的６应者Ｂ连接着羟基，大大地增加 了自身分子的极性，所以山莨菪碱的脂溶性比较弱，很难透过血脑的屏障， 因此。中枢的相关作用非常弱，四周的作用却十分明显。也正是因为这样， 山莨若碱药理的作用应用范围很广泛，除了对Ｍ胆碱受体的阻断作用之外， 还对某些非暇体的阻断具有明显作用。下面主要讲述的是山莨菪碱的药 理研究进展． １ １钙拮抗作用 当缺血或者缺氧问题对细胞造成不可逆转的伤害时，细胞里会有很多 钙离子聚集。在此过程中，山莨着嘲河 陕速有效地抑制解决。因异丙肾上 腺素诱发的心肌钙突然增加问题，而且当浴液里山莨菪碱的浓度达到０． １ｍｇ／ｍＬ的时候，会起到钙拮抗作用。 １．２增加细胞膜的流动性 如果在标记ＤＰＨ的红细胞悬液里加上山莨菪碱，那么，稳态荧光的各 向异性与脂质的有序度会明显降低，这就说明，山莨菪碱是可以增加细胞 膜流动性的１“。此外。从山莨菪碱自身的分子结构也可以看出，山莨若碱的 分子有极性部位与非极性部位，如果带有正电荷的某些莨菪烷部分和细胞 膜表面的脂防酸静电相遇，那么该分子里的非极性苯环就会插入到细胞膜 磷脂的双分子层之中，这样就可以大大地增加细胞膜的流动 。 １．３降低一氧化氮的含量 —般感染性休克发生的原因是革兰阴性菌的脂多糖和血管的内皮细 胞相结合，产生大量的一氧化氮，导致血管的平滑肌通道扩张，平滑肌的舒 张使得患者血压降低，这样就很可能造成患者的中毒性休克￣ｆｇ＿￣ｌｌ压会持 续降倒 。但是，山莨菪碱能阻碍ＬＰＳ和血管内皮细胞的结合，起到抑制一 氧化碳释放的作用ｔ４。此外，山莨菪碱还可以抑制患者的肝损伤产生过量的 一氧化氮。但是关于山莨菪碱到底是通过哪种途径来抑制一氧化氮产生 的，至今还需要进一步研究。 １．４抗氧化作用 山莨若碱具有抗氧化与清除患者体内过氧化物的作用。在对长时间地 接触邻苯三酚的大鼠 肌研究里发现，山莨菪碱可以有效地抑制那些超氧 化物生成大量元邻苯三酚而引起的心肌功能损伤，并且对氧自由基导致的 心脏机能失调很有效 。 ２临床应用进展 随着对山莨若碱研究的不断深入，山莨若碱在临床的应用也更加广泛 了，它除了用作治疗疾病之外，还经常与其他的药物一起治疗疾病，并借此 来缓和某些药物的毒副作用，进而减轻患者的痛苦，提高临床治疗的水平。 下面主要是介绍近几年山莨菪碱疾在病治疗方面的临床应用进展。 ２．１治疗输液的外渗问题 在临床护理的日常工作中，输液的外渗问题一直都很难解决。近年来 尝试采用山莨若碱注射液进行外涂的方法，取得了显著的疗效。山莨菪碱 不仅可以解除血管的痉挛问题，还能提高细胞对与缺血、缺氧环境的耐力， 从而减少静脉炎和周围组织坏死 。不仅如此，他还可以和硫酸镁并用，改 善微循环，并促进患者水肿的重吸收，为其止痛。 ２．２治疗新生儿的硬肿症 新生儿的硬肿症—般是由寒冷、感染以及窒息等原因导致的皮肤或皮 下脂肪变硬变肿的一种危急重症，还可能引发其他脏器功能的衰 。但 是，经ｌ临床的研究发现，如果在常规的治疗基础之上，将山莨着碱的注射液 涂抹在硬肿处并加以按摩，对新生儿的硬肿治疗有显著的效果。其作用的 机制主要是因为其扩张血管的作用，可以解除微血管的痉挛问题，并改善 微循环，进而防止血管产生内凝血，这样就可以增加回 ｔＬ，的血量与搏出量， 增加患者的代谢，使其体温升高。 ２．３
乙酰胆碱运动生理学
乙酰胆碱运动生理学
乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是一种重要的神经递质，对神经系统的运动功能起着关键作用。乙酰胆碱运动生理学研究乙酰胆碱在运动过程中的调节机制，以及与运动障碍相关的乙酰胆碱失调。本文将以简体中文的形式，详细讨论乙酰胆碱在运动生理学中的重要性及其相关领域的研究进展。
乙酰胆碱是一种神经递质，存在于中枢神经系统和周围神经系统中。它通过神经元之间的突触传递信息，参与调节大脑和神经肌肉接头的功能。在运动生理学中，乙酰胆碱特别重要，因为它是肌肉收缩的信号分子。
乙酰胆碱能够通过两种不同的受体类型进行信号转导：胆碱能受体和肌肉毒梭毒素受体。胆碱能受体主要分为两类：甲基胆碱能受体（Muscarinic Acetylcholine Receptor，简称mAChR）和原胆碱能受体（Nicotinic Acetylcholine Receptor，简称nAChR）。mAChR分布在中枢神经系统和结构较稳定的周围组织中，如心脏、消化系统和呼吸系统中。nAChR分布在周围神经系统和肌肉中，能够直接激活肌肉细胞，引起肌肉收缩。
乙酰胆碱通过调节神经肌肉接头的功能，对人体的运动控制起着至关重要的作用。神经肌肉接头是神经和肌肉之间的突触连接点，是神经冲动传导到肌肉的关键区域。当神经冲动到达神经肌肉接头时，乙酰胆碱被释放，结合肌肉上的nAChR，导致肌肉收缩。这个过程被称为乙酰胆碱能神经传递。
除了在正常运动中的作用外，乙酰胆碱在一些运动障碍和神经肌肉疾病中也发挥重要作用。例如，帕金森病是一种慢性神经系统疾病，其特征是多巴胺神经元的退化和乙酰胆碱能神经元的功能失调。失调的乙酰胆碱释放可能导致肌肉无力和僵硬，进一步影响患者的运动能力。
此外，乙酰胆碱与记忆和学习的过程也有密切关系。乙酰胆碱能神经元广泛分布于大脑中，尤其是海马和杏仁核等与记忆和情绪调节相关的区域。乙酰胆碱的释放与大脑中突触可塑性和记忆形成有关，缺乏乙酰胆碱能神经元的功能可能导致认知功能障碍。 乙酰胆碱运动生理学领域的研究进展相当丰富。在基础研究方面，科学家们通过使用药物和基因改变等方法研究乙酰胆碱在不同组织和细胞中的作用机制。
重症肌无力相关抗体的研究进展
中国神经免疫学和神经病学杂志２０１４年３月第２１卷第２期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．２
重症肌无力相关抗体的研究进展
井峰 综述 黄旭升 审校
摘要： 重症肌无力（ＭＧ）是一种由抗体介导，细胞免疫依赖，补体参与的获得性自身免疫性疾病，其病变主 要累及神经肌肉接头突触后膜的乙酰胆碱受体（ＡＣｈＲ），多数患者体内可检测到抗ＡＣｈＲ抗体。此外，神经肌肉 接头处非ＡＣｈＲ成分和骨骼肌相关蛋白也可成为自身免疫攻击的靶点。近年的研究已发现多种介导ＭＧ的新 型抗体。本文对ＭＧ相关抗体的研究进展进行综述。 关键词：重症肌无力；抗体；研究进展 中图分类号：Ｒ７４６．１ 文献标识码：Ａ文章编号：１００６—２９６３（２０１４）０２—０１２６—０４
重症肌无力（ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ，ＭＧ）是一种 典型的抗体介导的自身免疫性疾病。该病是目前
抗原、抗体最为明确的自身免疫性疾病之一，也是 神经肌肉接头传递障碍疾病中最常见的类型。
ＭＧ发病机制复杂，其最主要的病理机制为突触后
膜正常结构破坏，神经肌肉传递障碍。ＭＧ的发病 与抗体的产生密切相关，多数患者发病与抗乙酰胆
碱受体（ａｃｅｔｙｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＣｈＲ）抗体有关。 此外，也有研究证实终板非ＡＣｈＲ抗体［主要包括
抗骨骼肌特异性酪氨酸激酶（ｍｕｓｃｌｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｙｒｏ—
ｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＭＵＳＫ）抗体、抗低密度脂蛋白受体相 关蛋白４（１ｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ ４，ＬＲＰ４）抗体和抗乙酰胆碱酯酶（ｃｈｏｌｉｎ— ｅｓｔｅｒａｓｅ，ＡＣＨＥ）抗体等］和骨骼肌相关抗体［主要
包括抗肌联蛋白（ｔｉｔｉｎ）抗体、抗兰尼碱受体（ｒｙａｎ— ｏｄｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲｙＲ）抗体、抗Ｋｖ１．４抗体等］与
新烟碱类化合物的分子多样性研究进展
第３５卷第５期 ２０１３年１０月 世界农药 ＷＯ订ｄ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ・１７・
新烟碱类化合物的分子多样性研究进展
胡福临，巨修练
ｆ武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉４３００７０）
摘要：新烟碱类杀虫剂是近２０年来的明星，在世界范围内受到广泛欢迎。简要介绍昆虫烟碱乙酰胆碱受体分子多
样性，分析烟碱与新烟碱类化合物活性差异原因，并综述了烟碱乙酰胆碱受体与新烟碱类杀虫剂的相互作用研究进
展；通过分析新烟碱类化合物的分子多样性，以期开发出更加高效、安全的新烟碱类杀虫剂。 关键词：新烟碱类化合物；烟碱乙酰胆碱受体；分子多样性；杀虫剂
中图分类号：ＴＱ４５３．３；￥４８２．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—６４８５（２０１３）０５—００１７—０６
烟碱乙酰胆碱受￣＃（ｎｉｃｏｆｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，
ｎＡＣｈＲｓ）是配体一门控离子通道型受体。该受体是
一种糖蛋白，激活后使细胞对钠离子通透性激增、
兴奋和去极化，产生正常的生理活动。烟碱乙酰胆 碱受体属于半胱氨酸环受体家族【ｌ Ｊ。与脊椎动物的
烟碱乙酰胆碱受体相比，昆虫的烟碱乙酰胆碱受体
研究较少。然而，自拟除虫菊酯类杀虫剂上市后，
新烟碱类杀虫剂是全球市场上最重要的一类化学杀
虫剂。目前，该类杀虫剂在１２０多个国家登记注册， 对刺吸式害虫如蚜虫、叶蝉、粉虱和稻飞虱等刺吸
式口器害虫及鞘翅目、鳞翅目害虫有非常好的防治
效果。自２０世纪９０年代后，新烟碱类杀虫剂在农
作物保护和动物健康方面的突出发展，反映出该类 化合物的重要性【２Ｊ。新烟碱类杀虫剂的成功，加速
了对烟碱乙酰胆碱受体靶标的研究。本文对烟碱乙
酰胆碱受体分子的分子多样性、受体与杀虫剂相互
作用的方面研究进行介绍，详述了新烟碱类化合物 分子的分子多样性，以期开发更加高效、环境友好
型的杀虫剂。
１昆虫烟碱乙酰胆碱受体分子多样性
与脊椎动物ｎＡＣｈＲｓ相比，昆虫ｎＡＣｈＲｓ由于 种类较多，受体结构性差异较大【３Ｊ。昆虫乙酰胆碱
蛇α-神经毒素与乙酰胆碱受体
蛇α-神经毒素与乙酰胆碱受体
刘应兵;徐科
【期刊名称】《四川生理科学杂志》
【年(卷),期】1989(000)004
【摘 要】一、蛇α-神经毒素的理化性质迄今,从各种蛇粗毒中分离纯化出的神经毒素一般分为突触前和突触后两类。突触后神经毒素,即α-神经毒素,作用特点是选择性地与脊椎动物骨骼肌神经肌肉接头后膜中的乙酰胆碱受体结合,阻断接头传递。α-神经毒素主要存在于眼镜蛇科和海蛇科毒蛇
【总页数】5页(P9-13)
【作 者】刘应兵;徐科
【作者单位】[1]中国科学院上海生理研究所神经药理组;[2]中国科学院上海生理研究所神经药理组;华西医科大学生理教研室
【正文语种】中 文
【中图分类】R33
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