炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用(一)

炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用(一)
【关键词】胆碱能抗炎通路；乙酰胆碱；炎症反应
炎症是机体对损伤性伤害的一种防御性反应。

炎症反应主要由激活的巨噬细胞，单核细胞及其他免疫细胞所介导，适度的炎症反应对人体是有益的。

但是当炎症过程中机体自身的调节能力失调，就会导致炎症的失控，使其发生级联的放大效应，导致更严重的自身损伤。

例如创伤、大面积烧伤、大手术等强烈的刺激使机体产生过量的炎性因子，造成机体调节失衡，进而发展为全身炎症反应综合征或多器官功能障碍综合征（MODS）。

多年来人们一直在探索控制炎症的方法，以抑制炎症对机体的伤害，取得了很多成果。

但是在以往的研究中人们把视线大部分都放在了体液因素对炎症的影响，对神经系统的抗炎作用了解甚少。

随着对神经系统研究的深入，人们发现神经系统在炎症的发生发展中具有强大的调控作用，其中以迷走神经及其分泌的递质乙酰胆碱（ACh）所构成的胆碱能抗炎通路的研究最令人瞩目。

1胆碱能抗炎通路（，CAP）〔1〕的提出
20世纪初人们已经认识到了神经内分泌免疫网络在机体内环境稳定中的作用。

随着大量炎性因子、细胞因子及趋化因子的发现，人们在内分泌调节功能方面又有了新的认识。

但是对于神经系统对免疫调节方面的了解仍局限在下丘脑垂体肾上腺皮质轴上，而对神经系统直接调节免疫细胞的功能仍缺乏证据。

Tracey等〔2〕研究发现副交感神经主要的神经递质ACh在体外能有效地抑制巨噬细胞释放等促炎因子，刺激传出迷走神经可有效地抑制脓毒症或全身炎症反应综合征的发展。

Borovikova在2000年Nature发表的文章中首次提出了“胆碱能抗炎通路”的概念，为我们了解神经抗炎带来了新的思路。

1.1胆碱能抗炎通路的定义
胆碱能抗炎通路〔3〕主要指当有致病菌侵入人体时,人体感受器感受到环境的变化后,引起神经的冲动增加,然后传到神经中枢，经过中枢神经对冲动的信号整合与分析后,激活迷走神经，引起外周迷走神经末梢释放抗炎递质ACh,随后ACh与免疫细胞上有a7亚单位的N型ACh 的受体(a7nAChR)〔4〕结合，通过细胞内信号转导来抑制促炎因子的生成和释放，最终抑制局部或全身的炎症反应。

胆碱能抗炎通路相对于体液调节来说具有快速、直接的抗炎特点，有相当重要的临床应用和研究价值。

1.2胆碱能抗炎通路的主要神经递质ACh
1.2.1ACh的分泌与降解
在外周，ACh主要由交感神经的节前纤维、副交感神经节前和节后纤维释放，它是维持基本生命活动的最重要递质之一。

绝大部分Ach是在胆碱能神经末梢胞质内，在胆碱乙酰基转移酶(chAT)的催化下，由胆碱和乙酰辅酶A(AcCoA)合成。

合成的ACh80％存在于突触囊泡内。

静息状态下囊泡自发地释放一定量ACh以维持局部电紧张。

而当动作电位使神经末梢去极化时，囊泡释放的ACh量于瞬间增加5个数量级。

ACh被释出后在突触间隙极快达到引起终板电位的阈值，当激活突触后受体后，又在毫秒级时间内被胆碱酯酶水解。

1.2.2乙酰胆碱酯酶（AChE）
AChE是动物体内一种重要的酶,主要分布在神经细胞、神经肌接头、红细胞、血小板、巨核细胞等细胞中。

在中枢及外周神经系统中,AChE的主要功能是催化水解阳离子ACh，参与维持胆碱能系统的生理功能。

研究表明,机体内各组织中的AChE具有相似的分子结构和免疫学性质,它们常与生物膜结合在一起,环境的pH值及底物浓度的变化对与膜结合的AChE活性影响很大〔5，6〕。

Machemer等〔7〕于1994年提出,摄入CO后导致机体缺氧从而使神经变性,AChE活性降低。

这样就减少了AChE对ACh的降解，使其作用更加持久。

1.2.3ACh的抗炎机制〔8〕
ACh通过毒蕈碱型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）发挥作用。

这些受体的亚型（M
型）和亚单位（N型）的RNA存在于大量的淋巴细胞和其他免疫或可产生细胞因子的非免疫细胞上；这些细胞很多也能生成和释放ACh。

ACh能够抑制炎症反应时促炎介质的释放，包括、白介素（IL）等。

主要由巨噬细胞和活化的T细胞产生，是局部和全身炎症反应所必需的调节因子。

已有学者在体外实验中观察到ACh或其他拟胆碱药可抑制内毒素刺激引起的巨噬细胞大量释放但ACh加入前后的表达无明显变化。

用抗人单克隆抗体标记巨噬细胞，可观察到ACh抑制转录后蛋白质的合成，说明ACh的抗炎靶点是作用于蛋白水平，而非转录水平。

白介素是细胞损伤或感染时介导急性时相反应的一类多肽，具有广泛的免疫学活性。

研究表明,ACh可抑制由内毒素刺激巨噬细胞所产生的致炎细胞因子，，的释放，但并不抑制抗炎细胞因子的释放。

应用标记辅酶R和寡核苷酸探针技术检测，发现内毒素刺激巨噬细胞2h后，和表达明显增加；加入ACh后，，
蛋白质的合成明显降低，但两者mRNA的表达并未减少，提示ACh可能也是通过转录后机制抑制和的释放。

1.3胆碱能抗炎通路的“效应器”a7nAChR〔9，10〕
nAChRs是配体门控五聚体的离子通道，属于神经递质受体大家族，这一家族的成员还包括GABAA、氨基乙酸和受体。

每一个nAChR都含有5种形似或相同的受体，它们围绕中央离子通道排列，中央离子通道的开放受ACh、烟碱及其他受体激动剂的控制。

目前研究表明，a7AChR是炎症反应的效应点，在调控炎症因子产生过程中起到关键性作用。

a7AChR 的结构和分布特点以及被激动剂激活后胞内发生的信号转导机制决定了胆碱能抗炎通路调节炎症的高度特异性。

已有实验证实了人类巨噬细胞表达a7AChR，并且在动物实验中显示，干扰了a7AChR的生成或将大鼠a7AChR敲除后，不管是电刺激还是应用a7AchR都无法抑制等炎性因子的释放〔3〕。

由此证实a7AChR在胆碱能抗炎通路中是不可缺少的分子。

2胆碱能抗炎通路的作用机制
目前认为胆碱能抗炎通路主要通过以下几方面发挥作用：①抑制致炎因子的产生与释放；②抑制单核细胞和中性粒细胞的杀伤功能；③抑制核因子（）的活化；④阻止T细胞的分化与成熟。

2.1胆碱能抗炎通路的分子机制
免疫系统和神经系统共同构成了一个复杂的调节网络，保护机体对外界伤害做出防御性反应，维持机体自身内环境的稳定。

胆碱能抗炎通路就是一种神经免疫调节轴，当机体感受到外界损伤因素后在刺激迷走神经的同时也激活了免疫系统，然后经过中枢对免疫信号的分析与整合，传递给各个神经团，进而激活迷走神经，促使其神经末梢释放抗炎递质ACh，ACh与免疫细胞上a7AChR结合，通过细胞内信号转导，阻止导致脓毒症和内毒素血症的致炎介质的合成与释放，来调节炎症反应。

研究证明，ACh是副交感神经分泌的主要神经递质，可作用于LPS处理的巨噬细胞进而抑制，，，等致炎因子的释放，但是不影响抗炎因子的释放〔11，12〕。

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慢性肺源性心脏病的健康教育指导

慢性肺源性心脏病的健康教育指导【概念】慢性肺源性心脏病简称慢性心脏病，时由于肺组织、肺血管或胸廓的慢性病变引起肺组织结构和（或）功能异常，产生肺循环阻力增加，肺动脉压力增高，使右心室扩张和（或）肥厚，伴或不伴有右心功能衰竭的心脏病，并排除先天性心脏病和左心病变引起者。

【病因】按原发病的不同部位，病因分为三类，主要由支气管、肺疾病；胸廓运动障碍性疾病；肺血管疾病等引起。

其中以慢性阻塞性肺疾病最为多见，占80%~ 90%。

各种原因导致肺功能和结构的不可逆改变，发生反复的气道感染和低氧血症，导致一系列体液因子和肺血管的变化，使肺血管阻力增加，肺动脉血管的结构重塑，产生肺动脉高压，发展成慢性肺心病。

【临床表现】临床上除原有肺、胸疾病的各种症状和体征外，主要是逐步出现肺、心功能衰竭以及其他器官损害的征象。

肺、心功能代偿期时出现咳嗽、咳痰、气促，活动后可有心悸、呼吸困难、乏力和劳动耐力下降，急性感染时上述症状加重，可有不同程度的发绀和肺气肿体征；肺心功能失代偿期时出现呼吸衰竭、右心衰竭，少数病人可出现肺水肿及全心衰竭。

【实验室及其他辅助检查】X线检查除肺、胸基础疾病及急性肺部感染的特征外，尚可有肺动脉高压征；心电图检查主要表现为右心室肥大的改变，也可见右束支传导阻滞及低电压图形；超声心动图检查通过测定右心窒流出道内径、右心室内径、右心室前壁的厚度、左、右心室内径比值、右肺动脉内径或肺动脉干及右心房等指标增大，为诊断慢性肺心病提供依据。

根据病人有慢性支气管炎、肺气肿、其他胸肺疾病或肺血管病史，并已引起肺动脉高压、右心室增大或右心功能不全，其表现为：P2>A2、颈静脉怒张、肝大压痛、肝颈静脉反流征阳性、下肢水肿及体静脉压升高等，心电图、X线胸片、超声心动图有右心增大肥厚的征象即可作出诊断。

【治疗原则】肺心病急性加重期应积极控制感染；通畅呼吸道，改善呼吸功能；纠正缺氧和二氧化碳潴留；控制呼吸衰竭和心积极处理并发症。

非甾体抗炎药物镇痛机制研究进展

非甾体抗炎药物镇痛机制研究进展【摘要】疼痛（Pain）不仅会在精神上给患者带来不愉快，还会给患者造成生理功能上的紊乱，被称为“第五生命体征”，每年都会造成巨大的经济和社会负担，因此对镇痛类药物的研究就显得格外重要。

目前在临床上人们普遍使的镇痛药物主要为用阿片类的镇痛药物和非甾体抗炎药。

其中，阿片类镇痛药物尽管具有强效的镇痛效果，但其呼吸抑制、恶心呕吐等副作用让人望而生畏。

非甾体类抗炎药物具有较好的抗炎镇痛效果，是目前应用最广泛的抗炎镇痛药物之一。

目前，对非甾体类抗炎药物镇痛机制的研究，多集中于对环氧化酶的抑制作用，对其机制的探讨仍需深入。

本文通过对非甾体类抗炎药物多种镇痛机制的整理及总结，为临床上更好地应用非甾体抗炎药物并开发出更多高效低毒的镇痛药物奠定良好的理论基础。

【关键词】非甾体类抗炎药物；镇痛机制；环氧合酶抑制剂；体液免疫Research Progress on analgesic mechanism of non steroidal anti-inflammatory drugs[Abstract]Pain, the fifth Vital Sign, brings unpleasure to patients as well as the disorders of physiological function, leading to a huge of burden on economy and society. Therefore, the research on Analgesic is crucial. At present, opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs are the most widely used analgesic drugs. Among them, opioids have excellent effects, however, the side effects such as respiratory depression, nausea and vomiting are daunting. NSAIDs have a better effect on analgesic, it’s the most widely used medicine on inflammation pain. At present, most of the researches on the analgesic mechanism of NSAIDs mainly focus on the inhibition of cyclooxygenase, and the study of the mechanism still needs to be further studied. In this review, various analgesic mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drugs were summarized to lay a good theoretical foundation for better clinical application of them and the development of more high-efficiency and low-toxicity analgesic drugs..[Key words] non steroidal anti-inflammatory drugs; Analgesic mechanism; Cyclooxygenase inhibitor; humoral immunity非甾体抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有明确的抗炎、镇痛的作用。

中药药理学知识点总结

第一节中药四气（性）的现代研究•不1．请写出中药药理、中药的概念，中药药理研究的内容简答题•中药药理概念：在中医药理论指导下，运用现代科学方法研究中药与机体间相互作用及其作用规律的一门学科。

•中药概念：是指在中医药理论指导下，用于预防、治疗疾病的各种物质（植物、动物和矿物等）。

•研究内容：•药效学：研究药物对机体的作用及作用机理。

•药动学：研究机体对药物的作用（包括中药在机体内的吸收、分布、转化和排泄的规律）。

1、中药四性的现代研究/中药四性的药理作用：温热药：对机体功能的病理性衰退起兴奋性作用，提高中枢神经系统的兴奋性，促进呼吸循环及新陈代谢活动，调节内分泌腺功能，增加体内产热。

寒凉药：与温热药相反，对机体的病理性亢进起抑制作用,并且多具有抗感染和抗肿瘤的作用。

第二节中药五味的现代研究1、成分药理作用辛味药主要含挥发油，其次为苷类和生物碱解热、兴奋胃肠道平滑肌，扩张冠脉、抗心肌缺血、抗心绞痛等作用酸味药单酸味药主要含有机酸成分，单涩味药主要含鞣质，酸涩药也含大量鞣质止血、止泻、治疗烧伤、促进胃溃疡愈合甘味药以氨基酸、糖类、蛋白质、苷类等机体代谢所需的营养成分为主补充营养、强壮人体，增强和调节机体免疫功能，提高抗病能力苦味药以生物碱和苷类成分为多，是苦寒药“苦”、“寒”的来源泻下、抗菌、抗炎、解热、利胆、止血、抗肿瘤咸味药碘、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等无机盐成分泻下、利尿、治疗甲状腺肿2、四气和五味的关系四性是药物作用在人体后产生的效应；五味是中药固有的性质，是产生作用（四性）的物质基础，其本质是中药的化学成分，是中药具有各种药理作用的基础。

五味是成分，四性是作用。

五味是四性的基础。

“因有五味，故有四性”3、中药药理作用的特点（1）中药作用的两重性：指中药对机体既可产生治疗作用，又可产生不良反应；中药由于成分的复杂性导致治疗作用的多效性。

（多效性、成分）（2）中药作用的差异性：指的是中药药理实验由于影响因素多而重现性差。

支气管哮喘的治疗措施

支气管哮喘的治疗措施尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明，但目前的治疗方法，只要能够规范地长期治疗，绝大多数患者能够使哮喘症状能得到理想的控制，减少复发乃至不发作，与正常人一样生活、工作和学习。

为使哮喘诊断治疗工作规范化，1994年在美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下，共有17个国家的301多位专家组成小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略（GINA）。

中华医学会呼吸分会也于1993年和1997年议定和修订了中国的哮喘防治指南，促进了防治水平的提高。

一、成功的哮喘治疗的目标：1、尽可能控制症状，包括夜间症状。

2、改善活动能力和生活质量。

3、使肺功能接近最佳状态。

4、预防发作及加剧。

5、提高自我认识和处理急性加重的能力，减少急诊或住院。

6、避免影响其它医疗问题。

7、避免了药物的副作用。

8、预防哮喘引起死亡。

上述治疗的目标的意义在于强调：①应该积极地治疗，争取完全控制症状。

②保护和维持尽可能正常的肺功能。

③避免或减少药物的不良反应。

为了达到上述目标，关键是有合理的治疗方案和坚持长期治疗。

吸入疗法是达到较好疗效和减少不良反应的重要措施。

二、药物治疗：治疗哮喘药物因其均具有平喘作用，常称为平喘药，临床上根据他们作用的主要方面又将其分为：（一）支气管舒张药：此类药除主要作用为舒张支气管，控制哮喘的急性症状。

2次/周），应该配合长期规律应用吸入激素。

此类药物有数十个品种，可分成三代。

①第一代：非选择性的β2激动剂，如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等，因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。

②第二代：选择性短效的β2激动剂，如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和酚丙喘宁（fenoterol）等，作用时间4～6小时，对心血管系统的副作用明显减少。

③第三代：新一代长效的选择性β2激动剂，如（salmeterol）、福米特罗（Formoterol）和丙卡特罗（procaterol）等。

葛根素及其衍生物抗炎、抗痛风作用研究进展

葛根素及其衍生物抗炎、抗痛风作用研究进展该文综述了葛根素及其衍生物在抗炎、抗痛风方面的研究进展。

葛根素可通过影响免疫细胞、炎性因子、信号通路等方式起到抗炎作用；同时可通过抑制黄嘌呤氧化酶、促进尿酸排泄降低血清尿酸水平，达到抗痛风作用。

虽然与临床使用的别嘌醇相比，其体内降尿酸水平活性较低，但葛根素能增强机体总抗氧化和清除氧自由基的能力，且抗炎作用较强，因此预测，以葛根素为先导化合物，对其结构进行修饰或改造以期寻找活性好、副作用小的新型抗痛风药物将是一个有一定前景的研究方向。

标签：葛根素；葛根素衍生物；抗炎；抗痛风；黄嘌呤氧化酶抑制剂[Abstract] The research progress of puerarin and its derivatives in anti-inflammatory and anti-gout activities was reviewed in this paper. Puerarin possesses anti-inflammatory activity by affecting immunocyte，inflammation cytokines and signaling pathway. Puerarin also has anti-gout activity through inhibition of xanthine oxidase，promoting the excretion of uric acid to reduce serum uric acid level. Although its ability in reducing uric acid level was lower than that of allopurinol in clinical application，puerarin can also enhance the total antioxidant and free radical scavenging with stronger anti-inflammatory effect，so it will be a promising research direction to find new drugs with better anti-gout activity and less side effects by modifying the chemical structure of puerarin.[Key words] puerarin；puerarin derivatives；anti-inflammatory；anti-gout；xanthine oxidase inhibitor葛根素是從豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取得到的一种异黄酮类化合物，是其主要有效成分。

药理学CNS概论

7、内阿片肽
• 已确定的阿片受体包括μ、δ、 κ三种受体。每种受体又有不同的亚型。
中枢神经系统药理
全麻药镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行性疾病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药中枢兴奋药
中枢兴奋：失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥中枢抑制：镇静、抑郁、催眠、昏迷等
神经递质
（neurotransmitter）由突触前神经元合成，经突触间隙扩散到突触后神经元并特异性的作用于突触后神经元上的受体而传递信息。
神经调质
（neuromodulator）神经系统中还有一类化学物质由神经元产生，作用于特定受体，但并非在神经元之间直接起到传递信息的作用，而是调节信息传递效率，增强或减弱递质的效应。
3、多巴胺DA
已知的DA通道包括黑质-纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑-皮质通路和结节-漏斗通路。现已克隆到5种多巴胺受体，都是 G-蛋白偶联受体。D1、D5称为D1样受体，激活后升高细胞内cAMP水平；而D2、D3、 D4称为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP 水平。氯丙嗪可阻断D2样受体而产生抗精神病作用。
??ab2?其受体有两种类型32?全麻药镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行性疾病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药中枢兴奋药
第系统（CNS）在机体的生理活动中起主导、协调作用，功能复杂。其基本功能单位是神经元。作用于CNS的药物主要是通过影响中枢不同部位的递质和受体发挥作用。
1、乙酰胆碱Ach：
CNS中M受体主要是M1型，Ach兴奋M1受体，造成神经元的慢兴奋现象。少数部位有M2型受体分布。N受体在CNS 的主要功能是在突触前易化其他神经递质的释放。

基于网络药理学和分子对接技术研究八珍益智方治疗阿尔茨海默病的潜在作用机制

2、分子对接方法
我们将采用Autodock Vina软件进行分子对接模拟。首先，我们需要将八珍益智方的各药物成分转化为三维结构，并分别与Aβ和tau蛋白进行对接。通过计算药物成分与靶点蛋白的结合能、氢键数目、疏水相互作用等参数，评估药物成分与靶点蛋白的结合能力和亲疏水性。
3、结果分析
根据分子对接结果，我们将筛选出与Aβ和tau蛋白结合力较强、亲疏水性较好的药物成分。这些药物成分可能具有较强的生物活性，能够有效地干预AD的发病过程。此外，我们还将分析各药物成分之间的相互作用，进一步揭示八珍益智方的治疗机理。
三、复方苁蓉益智胶囊治疗阿尔茨海默病的作用机制
复方苁蓉益智胶囊主要由肉苁蓉、益智仁、三七、黄精等多种中药组成，其中肉苁蓉主要成分为苯丙素类化合物和多糖，具有改善学习记忆和抗衰老的作用；益智仁主要成分为挥发油和多种微量元素，可改善智力障碍和情绪障碍；三七具有抗炎、抗氧化、抗衰老等作用；黄精则具有提高免疫力、抗疲劳等作用。此外，复方苁蓉益智胶囊的多种活性成分可以相互作用，形成协同效应，更全面有效地治疗阿尔茨海默病。
具有改善学习记忆、抗氧化、抗炎等多种药理作用，对阿尔茨海默病的治疗具有潜在价值。本次演示将基于GCMS技术和网络药理学，探讨益智仁挥发油治疗阿尔茨海默病的作用机制。
益智仁为姜科植物益智的果实，是一种天然的中药材，具有补肾固精、温脾止泻、益气安神等多种功效。近年来，研究发现益智仁挥发油中含有多种活性成分，如樟脑、龙脑、乙酸龙脑酯等，具有药理作用。GCMS技术是一种高效、灵敏的分析方法，可用于益智仁挥发油的成分分析和药理作用研究。
八珍益智方是一种传统的中药方剂，由人参、茯苓、白术、甘草、熟地黄、当归、白芍、川芎等药物组成。本方具有补气养血、益智安神等功效，常用于治疗老年痴呆、记忆力减退等病症。近年来，越来越多的研究表明，八珍益智方对 AD的治疗具有潜在价值。因此，本次演示将从网络药理学和分子对接技术两个方面，对八珍益智方治疗AD的作用机制进行深入探讨。

三基培训考试康复科学基本知识

三基培训考试康复科学基本知识(总分：242.00，做题时间：60分钟)一、名词解释(总题数：19，分数：19.00)1.联合反应（分数：1.00）__________________________________________________________________________________________ 正确答案：(联合反应是指偏瘫时，即使受累侧完全不能产生随意收缩，但当非受累侧肌肉用力收缩时，其兴奋可波及受累侧而引起受累侧肌肉的收缩。

这种反应是与随意运动不同的异常反射活动，表现为肌肉活动失去意识控制，并伴随痉挛出现。

)解析：2.共同运动（分数：1.00）__________________________________________________________________________________________ 正确答案：(是指偏瘫患者期望完成某项活动时所引发的一种组合活动。

但它们是定型的，无论从事哪种活动，参与活动的肌肉及肌肉反应的强度都是相同的，没有选择性运动。

也就是说是由意志诱发而又不随意志改变的一种固定的运动模式，即屈肌共同运动和伸肌共同运动模式。

)解析：3.脑性瘫痪（分数：1.00）__________________________________________________________________________________________ 正确答案：(小儿脑性瘫痪简称脑瘫，是指在出生前、出生时或出生后1个月内，因损伤或病变而致大脑发育障碍，以非进展性中枢性运动障碍和姿势异常为主要表现的临床综合征。

)解析：4.脊髓损伤（分数：1.00）__________________________________________________________________________________________ 正确答案：(脊髓损伤是由于外伤、疾病和先天性因素，导致神经损伤平面以下的感觉和运动功能部分或全部障碍，使患者丧失部分或全部活动能力、生活自理能力和工作能力的神经损伤，是康复治疗的主要对象之一。

中医方药对阿尔茨海默病NF-κB信号通路调控的研究进展

ʌ述评ɔ中医方药对阿尔茨海默病NF-κB 信号通路调控的研究进展彭㊀超,张㊀艳,米彩云,王虎平ә(甘肃中医药大学,兰州㊀730000)㊀㊀摘要:阿尔茨海默病(alzheimer's disease ,AD )作为一种老年性神经退行性疾病,已成为严重威胁老年人健康甚至生命的第四大杀手㊂NF-κB (nuclear factor kappa-B ,NF-κB )信号通路是经典的炎症和氧化应激通路,在AD 中广泛存在和激活㊂本文对近10年来中药复方和单味药及其提取物通过对NF-κB 信号通路调控来防治AD 的文献进行回顾,发现中医方药能通过对该通路的调节,从抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁保护神经元㊁改善学习记忆㊁减轻Aβ沉积等机制来防治AD ,这为中医在AD 临床防治方面及药物开发层面提供了思路参考㊂㊀㊀关键词:阿尔茨海默病;NF-κB 信号通路;中医方药㊀㊀中图分类号:R749.1+6㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)10-1675-05Research Progress on The Regulation of NF-κB Signal Pathway in Alzheimer'sDisease by Chinese MedicinePENG Chao ,ZHANG Yan ,MI Cai-yun ,WANG Hu-ping ә(Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China)㊀㊀Abstract :Alzheimer 's disease (AD ),as a senile neurodegenerative disease ,has become the fourth killer that seriously threatens the health and even lives of the elderly.NF-κB (Nuclear factor kappa-B ,NF-κB )signaling pathway is a classic inflammation and oxidative stress pathway ,which is widely present and activated in AD.This article reviews the literature on the prevention and treatment of AD by traditional Chinese medicine compound and single medicine and their extracts through the regulation of the NF-κB signaling pathway in the past ten years.It is found that traditional Chinese medicine prescriptions can regulate the pathway from anti-inflammatory ,anti-oxidative stress ,and anti-apoptosis.Protecting neurons ,improving learning and memory ,reducing Aβdeposition and other mechanisms to prevent and treat AD ,which provides a reference for Chinese medicine in clinical prevention and treatment of AD and drug development.㊀㊀Key words :Alzheimer's disease ;NF-κB signaling pathway ;Chinese medicine prescription作者简介:彭㊀超(1992-),男,四川达州人,在读硕士研究生,从事中医复方物质基础及作用机理研究㊂ә通讯作者:王虎平(1980-),男,兰州人,副教授,硕士研究生导师,从事中医复方物质基础及作用机理研究,Tel :151****7898,E-mail :305313487@ ㊂㊀㊀阿尔茨海默病是一种以记忆和认知能力逐渐丧失㊁运动能力减退等为主要临床表现的神经退行性疾病[1,2]㊂据相关报告预估,全世界患病人数将于2050年达到1.315亿[3]㊂随着我国老年化进程的加快,2020年我国患病人数将达到1450万,并以每10年500万的数量递增[4],将造成严重的社会医疗和经济负担㊂AD 的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid ,Aβ)在神经元细胞间形成的聚集体和高磷酸化Tau (microtubule-associated protein ,Tau )蛋白在神经细胞内形成的纤维缠结,以及突触和神经元的丢失[5],其发病机制复杂,常由Aβ沉积㊁Tau 蛋白异常磷酸化㊁神经元凋亡㊁自由基损伤㊁免疫异常㊁基因突变㊁胆碱能损伤㊁金属离子代谢紊乱㊁内分泌失调等多种因素诱发[6,7]㊂目前的临床治疗多以乙酰胆碱酯抑制剂(acetylcholinesterase inhibtor ,AChEI )和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)等为主[8],但对于AD 进程无法起到抑制效果,并带来严重的副作用㊂因此,深入探寻AD 的病因病机㊁治则治法和靶向新药刻不容缓㊂近年研究表明,NF-κB 信号通路与AD 患者脑内Aβ的形成以及神经炎症和氧化应激反应等有着密切关系㊂而中药单体和复方已被证明具有降低Aβ的沉积[9],减轻神经炎症反应[10],保护AD 患者脑内突触和神经元细胞[11]等多重作用㊂因此,深入探究中医方药如何调控NF-κB 信号通路防治AD 已成为研究热点㊂1㊀NF-κB 信号通路在AD 中的角色NF-κb 是正常大脑中的多种神经元基因靶点,参与很多生物学效应,包括细胞生长㊁神经传递㊁氧化还原信号㊁免疫炎症和基因调控等[12],它在突触可塑性以及大脑学习和记忆中也起着重要作用[13,14]㊂在AD 脑内弥漫性β-淀粉样斑块附近的神经元核内,NF-κB 免疫反应性增强㊂Aβ肽是老年斑块的主要成分,具有刺激NF-κB活性的作用,而NF-κB抑制剂能减少β淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor,β-APP)的生成以及β-位点APP裂解酶1 (beta-site app-cleaving enzyme1,BACE-1)的产生[15],这表明β-APP和BACE-1可能是NF-κB的基因靶标㊂β-APP通过2种分泌酶活性进行蛋白水解,产生致病性Aβ㊂N端的裂解是由BACE介导,而c端的膜内裂解是由早老素(presenilin,PS)γ-分泌酶复合物介导,此过程中NF-κB信号通路的激活是其重要原因[16]㊂此外,致病性Aβ的聚集体能引起神经元细胞的氧化应激和炎症反应的增强,使其活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)㊁炎症因子TNF-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)㊁IL-1β(interleukin-1β,IL-1β)㊁IL-6等大量释放㊂一些促氧化基因包括环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX2)㊁诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和几种脂氧合酶的表达也增加,而ROS通过上游激酶或磷酸酶直接或间接影响NF-κB亚基或是其抑制蛋白(Iκb),对一些生物分子进行破坏,从而使神经元损伤㊁突触功能障碍等[17],且这些细胞因子反过来可以作用于神经元和星形胶质细胞,诱导更多细胞因子和趋化因子的表达,导致炎症循环[18],这些炎症反应㊁氧化应激㊁突触功能障碍㊁神经元的丢失等加重了AD的进程[19],而NF-κB信号通路在其中扮演了重要角色㊂2㊀中医方药对AD NF-κB信号通路调控的研究2.1㊀中医复方对AD NF-κB信号通路调控的研究(表1)在中医复方干预AD的实验研究中发现,七福饮可调控AGEs(advanced glycation end products, AGEs)/RAGE(advanced glycation end product receptor,RAGE)/NF-κB通路,降低模型大鼠海马内AGEs㊁下调皮层和海马中其受体RAGE和NF-κB的表达,降低IL-1β水平而减轻神经炎症[20];黄连解毒汤(HJD)可提高AD模型大鼠脑内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,抑制IκB/NF-κB信号通路活化,改善脑内氧化应激以及炎症状态[21];苓桂术甘汤可以降低AD模型大鼠脑内海马与皮质区的3种主要细胞因子(IL-1β㊁IL-6与TNF-α)的表达,抑制NF-κB信号通路[22];中成药天芪益智颗粒能抑制AD 模型大鼠脑内p38/NF-κB信号通路激活,降低促炎因子COX-2㊁iNOS的表达,减轻AD大鼠神经炎性反应[23]㊂此外临床实验研究也发现,中药复方薯蓣丸浓缩汤剂能降低AD患者外周血中IL-1β㊁NF-κB以及血清中微小核糖核酸-146a(miR-146a)㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p的表达,降低炎症反应改善患者生活质量[24,25]㊂可见,部分中医复方可以通过调控NF-κB信号通路,进而减轻炎症反应和氧化应激状态,实现对AD的防治作用㊂表1㊀中医复方对AD的NF-κB信号通路调控研究中药复方功效㊀㊀㊀效应分子㊀㊀㊀七福饮补益气血,健脾安神AGEs㊁RAGE㊁NF-κB㊁IL-1β薯蓣丸调理脾胃,益气和营IL-1β㊁NF-κB㊁miR-146a㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p 黄连解毒汤泻火解毒SOD㊁MDA㊁IκB㊁NF-κB苓桂术甘汤温阳化饮,健脾利湿IL-1β㊁IL-6与TNF-α㊁RAGE天芪益智颗粒益气活血p38-NF-κB㊁COX-2㊁iNOS改良三甲散补肾填髓,化痰逐瘀NF-κB㊁Aβ㊁NGF脑灵汤补肾益气填髓,活血开窍祛痰NF-κB㊁IκB补阳还五汤补气㊁活血㊁通络NF-κB p65㊁RAGE㊁LRP㊀㊀刘学凤[26]等根据全国名老中医王灿晖经验,使用改良三甲散的含药脑脊液处理AD模型细胞,发现其有效降低NF-κB的表达;此外改良三甲散还能改善AD模型大鼠学习记忆能力,降低Aβ表达,促进神经生长因子NGF(nerve growth factor,NGF)的表达[27];李玲[28]等使用何明大经验方脑灵汤灌胃干预AD大鼠模型,发现脑灵汤能有效降低NF-κB 和增强IκB的表达,改善AD大鼠学习记忆能力㊂由此可知,中医复方具有改善学习记忆能力㊁减轻Aβ沉积并改善AD症状的作用㊂费洪新等[29]使用补阳还五汤治疗AD小鼠模型发现,补阳还五汤能维持AD小鼠神经元细胞的形态,且明显降低NF-κB p65蛋白水平;刘斌[30]也发现,补阳还五汤对APP/PS1双转基因小鼠大脑中NF-κB p65蛋白有明显的抑制作用,且减弱低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)的表达,改善海马组织血管内皮细胞的形态㊂因此,中医方药通过NF-κB信号通路,达到保护神经元细胞的作用被证实㊂2.2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究(表2)2.2.1㊀清热类药物㊀荸荠又名通天草,具有清热解毒㊁利尿㊁降逆的功效㊂通天草提取物能抑制AD模型大鼠脑内NF-κB/IκB通路的表达,诱导谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和T-SOD活性,抑制MDA生成和炎症因子IL-1㊁IL-6和TNF-α的分泌[31],保护AD模型大鼠的神经元细胞,降低血液和脑组织免疫炎性,抑制脑内氧化应激反应[32,33]㊂表2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究中药单体或有效成分功效㊀㊀效应分子㊀㊀㊀通天草清热解毒,利尿,降逆GSH-Px㊁T-SOD㊁MDA㊁IL-1㊁IL-6㊁TNF-α㊁NF-κB㊁IκB青蒿清透虚热,凉血除蒸,解暑,截疟IKBα㊁NF-κB P65㊁IL-10mRNA㊁p-NF-k B P65㊁p-IKBα㊁COX-2,iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA牡丹皮清热凉血,活血散瘀,退虚热NF-κB㊁TNF-α㊁IL-1β姜黄破血行气,通经止痛APP㊁TLR4㊁NF-k B p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO㊁Caspase3川芎行气开郁,祛风燥湿,活血止痛RAGE㊁IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6㊁ERK1/2㊁p38㊁IκB丹参活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,除烦安神NF-κB㊁caspase-3㊁Akt㊁Aβ红景天健脾益气,清肺止咳,活血化瘀NF-κB㊁iNOS㊁RAGE黄芪补气升阳,固表止汗,利水消肿,托毒排脓,敛疮生肌IκB-a㊁NF-κB㊁caspase-3细辛解表散寒,祛风止痛,通窍,温肺化饮IL-1β㊁TNF-α㊁BDNF㊁NF-κB㊁ERK㊁p38㊁JNK 蛇床子燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳TLR4㊁TRAF6㊁NF-κB㊁ROS㊁NF-κB吴茱萸散寒止痛,降逆止呕,助阳止泻HMGB1㊁TLR4㊁NF-κB远志安神益智,祛痰,消肿IκBα㊁NF-κB㊀㊀青蒿具有清透虚热㊁凉血除蒸㊁解暑截疟等功效,其所含的青蒿素和青蒿琥酯相继被证实能保护神经元细胞,改善AD大鼠学习记忆能力[34,35]㊂王海英等[36]通过建立AD细胞模型,发现青蒿素能使细胞内IKBα㊁NF-κB P65蛋白以及抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高,COX-2㊁iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA的表达降低;郑云秋等[37]也发现,青蒿素能显著提高脂多糖活化小胶质细胞中NF-κB㊁IKBα的表达,降低iNOS㊁COX-2的表达,说明青蒿素能调控NF-κB信号通路,减轻炎症反应㊂牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀㊁退虚热的功效㊂丹皮酚为牡丹皮的主要活性成分,在治疗AD 模型大鼠的实验研究中发现,丹皮酚可下调脑组织中NF-κB㊁TNF-α和IL-1β等表达,从而减轻神经炎症反应,达到保护神经元的作用[38]㊂2.2.2㊀活血类药物㊀郁金又名姜黄,具有破血㊁行气㊁通经㊁止痛之功效,其所含姜黄素具有减轻Aβ聚集㊁抗金属螯合以及促进损伤神经修复等功能[39]㊂李凡[40]用姜黄素腹腔注射治疗AD模型大鼠,结果显示与模型组比较,治疗组APP㊁TLR4㊁NF-κB p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO含量和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)3活性均明显降低,因此姜黄素对AD大鼠的认知功能保护机制,可能是通过干预TLR4/NF-κB信号通路实现的㊂川芎具有行气开郁㊁祛风燥湿㊁活血止痛等功效㊂川芎提取物川芎嗪被证实能显著降低AD模型大鼠中RAGE基因表达,抑制ERK1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK)㊁p38㊁IκB的磷酸化,降低IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6等炎性因子水平,从而改善AD大鼠脑内炎症[41]㊂丹参具有活血调经㊁祛瘀止痛㊁凉血消痈㊁除烦安神的功效㊂丹参提取物丹参酮ⅡA(TanⅡA)能降低AD模型大鼠脑中NF-κB与caspase-3的表达水平,上调Akt蛋白表达,减少Aβ的生成,起到神经保护作用[42]㊂2.2.3㊀补益类药物㊀红景天具有健脾益气㊁清肺止咳㊁活血化瘀之功效㊂在治疗AD中,红景天有很好的神经营养和神经保护㊁改善认知能力下降等多种神经生物学作用[43]㊂实验研究发现,红景天苷能降低海马组织中NF-κB㊁iNOS及RAGE的表达,通过抗氧化达到治疗AD的作用[44]㊂黄芪具有补气升阳㊁固表止汗㊁利水消肿㊁托毒排脓㊁敛疮生肌的功效㊂高立威[45]使用黄芪提取物对AD模型大鼠干预治疗,发现黄芪提取物能提高AD大鼠海马区IkBα的含量;单铁强[46]也同样证明,黄芪提取物能提高IκBa的表达,减少游离NF-κB含量,并抑制caspase-3的表达,从而抑制神经细胞的凋亡㊂2.2.4㊀祛风散寒温阳类药物㊀细辛具有解表散寒㊁祛风止痛㊁通窍㊁温肺化饮的功效㊂在实验研究中,细辛及其提取物也被证实具有改善AD大鼠的认知缺陷㊁记忆障碍和突出可塑性等作用[47,48]㊂何潆[49]使用β-细辛醚干预Aβ1-42诱导的星形胶质细胞活化所致PC12细胞损伤,结果显示β-细辛醚能有效抑制NF-κB的活性,降低IL-1β㊁TNF-α减轻PC12细胞损伤㊂蛇床子具有燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳之功㊂利用蛇床子素腹腔注射干预AD模型大鼠,结果显示蛇床子素能明显抑制TLR4㊁TRAF6和NF-κB的表达[50]㊂Liao等[51]也证明,蛇床子素能够抑制LPS 刺激大鼠脑内NF-κB的活化和ROS的释放,从而减轻炎症和氧化应激反应,达到改善大鼠学习记忆能力的作用㊂吴茱萸具有散寒止痛㊁降逆止呕㊁助阳止泻的功效㊂孙文蕾[52]利用吴茱萸碱治疗AD模型大鼠发现,吴茱萸碱能下调HMGB1(high mobility group protein,HMGB1)㊁TLR4及NF-κB蛋白表达,从而抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路,改善AD大鼠的学习记忆能力㊂2.2.5㊀其他类药物㊀远志具有安神益智㊁祛痰㊁消肿的功效,其所含的远志皂苷也被证实在AD 中具有促进神经干细胞增殖㊁减轻Aβ损伤㊁抗氧化㊁减轻tau蛋白过度磷酸化㊁保护神经胆碱能系统的作用[53]㊂黄作义[54]用远志干预AD模型大鼠,发现远志能够通过抑制IκBa降解而减轻AD症状㊂3　总结与展望综上所述,中医方药通过调节NF-κB信号通路达到以下可能机制:一是改善脑内炎症,减轻Aβ沉积及相关蛋白的表达,发挥抗氧化抗炎症的作用;二是通过抑制Aβ神经毒性保护神经元,并促进已损伤神经元的修复;三是促进神经干细胞增殖达到抗凋亡的效用,改善学习记忆和认知功能㊂从临床选方用药分析,中医方药治疗AD多以填精益髓㊁补益气血㊁调补五脏加以化痰逐瘀祛邪之法防治AD,如改良三甲散㊁七福饮㊁姜黄㊁红景天㊁黄芪等,并根据辨证配伍以清热类药物如青蒿㊁通天草㊁丹皮,或配以祛风散寒温阳类药物如红景天㊁蛇床子㊁吴茱萸等,以兹疗效㊂因此,基于NF-κB信号通路,运用中医药治疗AD已成为可行的思路方法,其视角在中医理论及现代分子生物学的集合下更为宽广,且包容性更丰富,操作性更强㊂但其深入机制和以该通路为靶标的具体治疗策略以及临床实践价值,仍需诸位同仁共同探讨,相信未来中医药于AD的治疗应用,可绽中医之光,以救苍黎之患㊂参考文献:[1]㊀KEUCK L.Slicing the cortex to study mental illness:AloisAlzheimer's pictures of equivalence[J].Prog Brain Res,2017,233:25-51.[2]㊀MATTSON M P.Pathways towards and away from Alzheimer'sdisease[J].Nature,2016,430(7000):631-639.[3]㊀张玲,黄娅琴,卢波,等.阿尔茨海默病发病机制及其免疫治疗的研究进展[J].现代实用医学,2019,31(2):147-148. 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