蛇毒的毒性毒理
蛇毒的药用价值
蛇毒的药用价值
蛇毒有很高的药用价值，据药理研究证明，蛇毒中含有促凝、纤溶、抗癌、镇痛等方面的药理功能成分。能阻止中风，脑血栓的形成，还能治疗闭塞性脉痉管炎、冠心病、多发性大动脉炎、肢端动脉痉挛、视网膜动脉静脉阻塞等病症；蛇毒对缓解晚期癌症病人的症状亦有一定的作用，尤其是镇痛作用。把蛇毒制成各种抗蛇毒血清，用于治疗各种毒蛇咬伤，蛇毒具有很强的毒理作用，因而引起国内外医药界人士的普遍重视，并进行了诸多研究，攻关工作，至今已取得了可喜成绩。近年来，蛇毒研究工作已经成为医学界和生物学界的重要研究课题之一。
蛇毒具有以下药用价值：
一、镇痛作用
眼镜蛇毒（Naja naja atra venom）呈淡黄色粉末状，研制的眼镜蛇毒注射液已用于临床，对三叉神经痛，坐骨神经痛，恶性肿瘤痛，风湿关节痛，偏头痛，带状疱疹等疼痛为主要症状的疾病具有良好的镇痛作用，且无成瘾性。
二、降低血压、止血、抗凝、抗癌作用
蝮蛇毒（Agkistrodon halys venom）呈黄色粉状，从蝮蛇毒中分离得到一种活性肽，能阻断血管紧张素的转化，从而降低人体血管紧张素的增压活性，可用于防治肾性高血压及长时间压迫肾动脉所致的血压升高。从蝮蛇毒中已成功地提取到抗凝成分,并生产出质量更佳的"蝮蛇抗栓酶"，广泛用于治疗多种血栓病。可达抗凝，溶解血栓，降低血脂，扩张血管，改善微循环等多种作用。此药对急性脑梗塞，死脑血栓的治疗具有特效作用，还可治疗其后遗症，如偏瘫，心绞痛，心肌梗塞，雪塞性静脉炎，大动脉综合症，肾病综合症等20余种疾病。蝮蛇毒配合化学疗法，治疗骨肉瘤患者，使患者的存活时间明显延长。用蛇毒胶囊治疗各种癌症，有使肿块缩小，延长癌症病人的生存期等显著疗效。蝮蛇的原毒与分离毒对抑制肿瘤的研究。结果表明抑制率高达30--87.1%。
五步蛇毒（Agkistrodon acutus venom）呈白色粉状，五步蛇毒中有降压活性非常明显的组分，可开发成一种新的降压药。五步蛇毒经提炼加工后，用于戒毒疗效显著，显效率达90%。
中国十大毒蛇
中国十大毒蛇
总录:银环蛇、眼镜王蛇、舟山眼镜蛇、原矛头蝮、白唇竹叶青、白眉蝮、灰蓝扁尾海蛇、圆斑蝰、金环蛇和尖吻蝮。
1：银环蛇：
银环蛇（Bungarus multicinctus），俗称过基峡、白节黑、金钱白花蛇、银甲带、银包铁等。毒性极强，为陆地第四大毒蛇。分布区域：中国华中、华南、西南地区和台湾，以及缅甸、老挝。银环蛇具有α-、β-bungarotoxin两种神经毒素，患者被咬时不会感到疼痛，反而想睡。轻微中毒时身体局部产生麻痹现象，若是毒素作用于神经肌肉交接位置，则会阻绝神经传导路线，致使横纹肌无法正常收缩，导致呼吸麻痹，作用时间约40分钟至2小时，或长达24小时。在抗蛇毒血清应用以前，银环蛇咬伤死亡率极高，可以用神经性抗毒蛇血清治疗，但仍十分危险。银环蛇咬伤诊断要点：
伤口微痒或麻木。牙痕呈“品”字形，针尖样大小，有撕裂伤。局部无红肿疼痛（仅咬时有轻微痛）。重者咽部异物感或身嘶、失声。重者全肌肉疼痛，动则加剧。 主要症状:伤时稍有疼痛，伤口可出血少许，伤后10分钟左右，伤周有蚊咬样感觉，或微痒 ，并有麻木感，可向心端蔓延。局部不红不肿或微肿。 早期，患者无明显全身症状，一般伤后1-4小时出现神经系统症状，一旦出现，则 发展迅速，病势凶猛，很快进入昏迷危症。开始时先有头昏眼花、畏光、胸闷气 促、四肢乏力、咽喉不适。急救措施：防止毒液扩散和吸收 被毒蛇咬伤后，不要惊慌失措，奔跑走动，这样会促使毒液快速向全身扩散。伤者应立即坐下或卧下，自行或呼唤别人来帮助，迅速用可以找到的鞋带、裤带之类的绳子绑扎伤口的近心端，如果手指被咬伤可绑扎指根；手掌或前臂被咬伤可绑扎肘关节上；脚趾被咬伤可绑扎趾根部；足部或小腿被咬伤可绑扎膝关节下；大腿被咬伤可绑扎大腿根部。绑扎的目的仅在于阻断毒液经静脉和淋巴回流入心，而不妨碍动脉血的供应，与止血的目的不同。故绑扎无需过紧，它的松紧度掌握在能够使被绑扎的下部肢体动脉搏动稍微减弱为宜。绑扎后每隔30分钟左右松解—次，每次1—2分钟，以免影响血液循环造成组织坏死。迅速排除毒液： 立即用凉开水、泉水、肥皂水或1:5000高猛醒钾溶液冲洗伤口及周围皮肤，以洗掉伤口外表毒液。如果伤口内有毒牙残留，应迅速用小刀或碎玻璃片等其他尖锐物挑出，使用前最好用火烧一下消毒。以牙痕为中心作十字切开，深至皮下，然后用手从肢体的近心端向伤口方向及伤口周围反复挤压，促使毒液从切开的伤口排出体外，边挤压边用清水冲洗伤口，冲洗挤压排毒须持续20一30分钟。此后如果随身带有茶杯可对伤口作拔火罐处理，先在茶杯内点燃一小团纸，然后迅速将杯口扣在伤口上，使杯口紧贴伤口周围皮肤，利用杯内产生的负压吸出毒液。如无茶杯，也可用嘴吮吸伤口排毒，但吮吸者的口腔、嘴唇必须无破损、无龋齿，否则有中毒的危险。吸出的毒液随即吐掉，吸后要用清水漱口。
长白山地区虎斑游蛇的排毒及观察
Ｊｉ
长白山地区虎斑游蛇的｝｛乍毒及观察
●陈众黄俭陶秋萍（吉林省蚕业科学研究院吉林吉林１３２０１２）
虎斑游蛇（Ｒｈｏｂｄｏｐｈｉｓ ｔｉｇｒｉｎａ ｌａｔｅｒａｌｉｓ）地方名野 鸡脖子、竹竿青、红毛松，主要分布在吉林省永吉、桦
甸、蛟河、舒兰、磐石、通化及延边等地。
据报道，人们一直认为，虎斑游蛇属无毒蛇，至今
未发现有毒牙和排毒器官。但在扑蛇和养蛇的实践
中，却发现其在脑后的颈部发现排毒现象，观察如下：
１９８９年夏季，北大湖镇一位扑蛇者捋扑到虎斑游
蛇，从蛇袋里用摄子夹蛇统计条数。在夹蛇的过程中，
突然从蛇袋口甩出一束毒液，甩在夹蛇者的眼里，刺
激流泪。同时还甩进另一人的口里，感到有股苦涩味。
当时认为是蛇的毒液，但不清楚从蛇体的何处喷出。
１９９０年夏季，同样发现其排毒现象，为了搞清楚虎斑
游蛇排毒的部位及器官，做了以下观察：
１ 内容
１。１虎斑游蛇是否有毒及排毒的部位。
１．２排毒方式、毒的特点及人工取毒方法。
１。３将虎斑游蛇与白眉蝮 ｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎｂｌｏｍｈｏｆｆｉｉ
ｕｓｓｕｒｅｎｓｉｓ Ｅｍｅｌｉａｎｏｖ）及黑眉蝮 ｉｓｔｒｏｄｏｎ ｓａｘａｒｉｌｉｓ
ｓａｘａｔｉｌｉｓ（Ｅｍｅｌｉａｎｏｖ）］同栖—个人工蛇园，是否互相伤害。
２ 方法
２．１用尼龙网圈一个饲养观察园。观察园高
１．５ｍ、长２ｍ、宽２ｍ，共放进５０条虎斑游蛇。
２．２虎斑游蛇性温顺，极少主动咬伤人。但当遇
敌受惊发怒时，昂头挺颈或作“乙”状弯曲，膨扁（横
展）颈部及体之前部，并作攻击姿态。当头部向下勾摆
动时，就甩出一股白浆，经鉴定为毒液。
２．３将未放毒的虎斑游蛇，用摄子夹住蛇的头部
向下压使蛇头往下勾时，发现在蛇的头部后（即颈部）
出现乳白色的液体从颈部排毒孔排出。从而弄清楚了
取毒液的部位和方式。 ２．４将虎斑游蛇、白眉蝮及黑眉蝮各２０条，放在
人工圈成的蛇园一起饲养。虎斑游蛇活跃，蝮蛇不喜
活动，饲养６个月，未发现互相咬伤和死亡现象。
几种有争议无毒蛇概述及其毒性研究
218学术论丛
几种有争议无毒蛇概述及其毒性研究
罗泽寰
华南师范大学附属中学
摘要：游蛇科物种即为传统意义上的无毒蛇，但此种蛇类咬伤中毒事件却时有发生，逐渐引起了人们的广泛关注。本论
文从不同方面对此种蛇类及其毒性进行阐述，希望可以为今后
毒理学、生物学研究及蛇毒防治提供一定参考。
关键词：游蛇；毒蛇；蛇毒；后毒牙
0 前言
传统意义上的毒蛇，即为眼镜蛇科与蝰蛇科物种。游蛇科
物种即为传统意义上的无毒蛇(游蛇科colubridae意义为无毒蛇
科)。长期以来，人们一直认为毒蛇与无毒蛇的区别在于前者
有沟牙或管牙及毒腺，而把游蛇科中的部分仅有增大的上颌牙
(既无管，又无沟)的物种视为无毒蛇。但我国近年来发生多起
“无毒蛇”咬伤人引起中毒的事件，为我们敲响了警钟。了解
此种蛇类产毒机理、毒素作用机理尤为重要，目前有研究从解
剖学及毒理学角度进行了阐释，但尚无明确定论。本论文对几
种有争议无毒蛇相关研究进行综述，期望为以后此方向毒理学、
生理学研究提供参考。1 传统意义上的毒蛇与蛇毒
我国地大物博，目前已发现的蛇类多达200余种。中国境
内传统意义上的十大毒蛇(银环蛇、眼镜王蛇、舟山眼镜蛇、
原矛头蝮、白唇竹叶青、白眉蝮、灰蓝扁尾海蛇、圆斑蝰、金
环蛇、尖吻蝮)全部隶属眼镜蛇科及蝰蛇科。传统意义上毒蛇
的定义是：能够分泌毒液，并有特化的能够注射毒液的牙齿结
构的蛇类。眼镜蛇属拥有前沟牙，蝰蛇科拥有管牙。前沟牙、
管牙位于上颌前端，呈中空结构，是高度特化的、用来注射毒
液的毒牙。
英国《牛津生物化学与分子生物学词典》中将毒素定义
为：通过生物途径产生的具有各种特定毒性的化合物。学术
界通常将有毒动物毒腺产生的毒液中含有特定生物学活性的
化合物分子皆称为毒素。蛇毒是复杂混合物，主要成分蛋白
质(75%~90%)及多肽类毒素，其中有生物活性的主要部分为
各种酶。蛋白水解酶、蛇毒金属蛋白酶、蛇毒磷脂酶分别对
不同的细胞组织有破环作用。蛇毒按作用效应分为：血液循
环毒素、肌肉毒素、心脏毒素、细胞毒素。不同蛇由于所含
蛇毒及其生化效应
生物学教学２０１１年（第３６卷）第６期 蛇毒及其生化效应 刘德明 （山西省大同大学浑源师范分校０３７４００） ・６５・ 摘要毒蛇产生的毒液通称蛇毒，蛇毒种类繁多，结构复杂，中毒后的作用方式和反应都不同。本文对蛇毒成分、毒理作用、蛇 毒的应用和采集等作简要介绍。 关键词蛇毒蛇毒成分蛇毒的生化效应蛇毒的采集 １蛇毒的性质 蛇毒是毒蛇的毒腺中分泌出来的一类含有多种酶 类的毒性蛋白质，是毒蛇咬伤后引起中毒的物质。新 鲜的蛇毒为略带腥味的蛋清样粘稠液体，呈黄色、淡黄 色、绿色、甚至无色。新鲜的蛇毒呈中性或弱酸性反 应，久置可变为碱性。蛇毒含水约５０％一７５％，密度为 １．０３～１．０８之间。新鲜毒液接触空气会产生泡沫，室 温下放置２４ｈ易腐败变质，丧失毒性，冰箱中可保存１５ ～３０ｄ，经过真空干燥或冷却干燥处理后的蛇毒在室温 下可保存２Ｏ～３０年，但毒性强度和一些酶的活性会不 同程度降低。蛇毒经紫外线照射或加热后毒性会剧减 甚至消失，凡能使蛋白质变性的强酸、强碱及重金属盐 类均能破坏蛇毒的结构，蛇毒还易受氧化剂、还原剂、 蛋白质水解酶等的分解破坏从而失去毒性，经甲醛处 理后的蛇毒也会丧失毒性，但抗原的免疫原性仍能保 留。 ２蛇毒的成分及毒理作用 蛇毒的主要成分是有毒蛋白质、酶和多肽，此外还 含有小分子肽、氨基酸、碳水化合物、月 类、核苷酸、胺 类及金属离子等。蛇毒的特点是成分复杂，不同的蛇 种，亚种，甚至同一种蛇不同季节所分泌的蛇毒毒素成 分也有差异。目前已知的蛇毒主要有神经毒素、心脏 毒素、凝血毒素、溶血毒素和细胞毒素等。 ２．１ 血液循环毒素及毒理作用 蝰蛇、蝮蛇、五步蛇 等分泌的毒素属于血循毒素，这类毒素会造成咬伤处 肿胀，发硬，流血不止，剧痛，皮肤呈紫黑色。经６～８ｈ ４天然雌核发育鱼类的卵子发生 与许多两性融合生殖鱼类一样，天然雌核发育鱼 类的卵子发生都要经历原始性细胞一卵原细胞一初级 卵母细胞一次级卵母细胞的过程，不同的是天然雌核 发育鱼类的卵细胞在减数分裂Ｉ时受到抑制，产生的 卵子具有和母本完全相同的染色体组成。 ５天然雌核发育鱼类的受精生物学 天然雌核发育的鱼类卵子含有发育成一个完整个 体所需的全部遗传信息，但其卵子在没有精子参与下 仍不能启动发育过程，只有当两性亲缘种的精子进入 激活卵子后，才能开始胚胎发育过程。因此，在天然水 体中，雌核发育鱼类一般都与某一两性亲缘种同地共 居，并利用两性亲缘种的雄鱼提供精子，繁殖后代。精 卵受精时，一般认为雌、雄原核并不融合，父本染色体 不能掺人到合子中，精子的唯一作用是刺激卵子发育， 整个个体发育所需的遗传信息均来自雌核，所产生的 后代与母本相似，形成单性的雌性群体。但是，卵子对 精核的抑制并不是稳定不变的。例如，在三倍体银鲫 中，某些外界条件的改变可使银鲫卵受精过程表现为 两性融合生殖。另外，雌核还可以接受来自异源父本 的一套染色体，结果子代为异源四倍体 Ｊ。 ６天然雌核发育的应用 ． 天然雌核发育鱼类中，鲫鱼的许多不同地方种群， 如黑龙江方正银鲫、江西彭泽鲫和滇池高背鲫等等，都 具有较大的经济意义，在天然的水体中产量也较高。 在相同生长条件下，它们的主要经济性状均优于普通 鲫鱼，可以作为养殖对象进行驯化和选育。在鲫鱼的 育种实践中，有学者发现异源精子对银鲫雌核发育子 代的生物学效应（异精雌核发育）后，用兴国红鲤的精 子刺激银鲫卵雌核发育，不但获得了全雌的子代，而且 进一步发现了促生长效应，培育出了具有优良经济性 状的子代——异育银鲫 ｊ。异育银鲫既有银鲫的全 部形态特征，又具有鲤鱼生长速度快的特点，其生长速 度比亲本银鲫平均快３０％以上。因此，异育银鲫很快 在全国推广养殖，推动了鲫鱼养殖业的迅速发展，并由 此开拓了雌核发育鱼类的育种实践。 主要参考文献 ［１］吴清江，桂建芳．１９９９．鱼类遗传育种工程．上海：上海科学技术 出版社，３９～４３ ［２］Ｚｈｏｕ Ｌ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｇｕｉ ＪＦ．２０００．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｇｏｎｏｃｈｏｒｉｔｉｃ ｒｅ． ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｇｙｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ｓｉｌｖｅｒ ｅｒｕｅｉａｎ唧（Ｃａｒａｓｓｉｕｓ ａｕｒａｔｕｓ ｇｏｂｅ－ ／／ｏ Ｂｌｏｃｈ）８５ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ＲＡＰＤ ａｓｓａｙｓ．Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕ— ｔｉｏｎ，５１：４９８～５０６ ［３］杨林，桂建芳．２００２．银鲫生殖方式多样性的转铁蛋白和同工 酶标记的遗传分析．实验生物学报，３５（４）：２６３～２６９ ［４］桂建芳，梁绍昌，朱蓝菲，等．１９９２．异育银鲫人工繁育群体中复 合四倍体的发现及育种潜力，科学通报，３７（７）：６４６—６４８ ［５］蒋一畦，粱绍昌，陈本德，等．１９８３．异源精子在银鲫雌核发育子 代中的生物学效应．水生生物学集刊，
蛇伤中毒的类型和临床表现
世界已知毒蛇约500余种。分布在我国的毒蛇目前已知有49种。但对人体危害较大、经常造
成蛇伤的毒蛇主要有10种。它们是眼镜蛇科的眼镜蛇、眼镜王蛇、银环蛇、金环蛇；海蛇科
的海蛇；蝰蛇科的蝰蛇及蝮蛇科的蝮蛇、尖吻蝮（五步蛇）、竹叶青、烙铁头（龟壳花蛇）等。
蛇毒中主要有毒成分有神经毒、心脏毒、细胞毒、出血毒、促凝血成分及抗凝血成分蛋白质、
多肽类和多种酶组成。由毒蛇的毒腺所分泌，呈半透明粘稠状液体，微酸性。当毒蛇咬人后，
由毒腺分泌的蛇毒，经排毒导管、毒牙及伤口，沿淋巴及血液循环扩散至全身，引起一系列
中毒症状。
各种毒蛇的头部都有毒牙、排毒导管和毒腺。当毒蛇咬人时，借着包裹在毒腺外面的肌肉进
行收缩，迫使毒腺内的毒液经过排毒导管沿着毒牙的沟(管)道，注入被咬者的伤口内，再经
过淋巴和血液循环扩散，引起局部和全身中毒。
蛇毒的成分比较复杂，主要由毒性蛋白质，多肽类和多种酶类组成。其性质为无色、淡黄色、
金黄色或浅黄略带草绿色的透明粘稠液体，具有特殊腥味，含水量65-80％。新鲜时呈微酸
性。在室温时容易腐败变臭，放在冰箱里也会逐渐变质，如经过充分干燥后，密封或放在干
燥容器内，其毒性强度或抗原特性都不会改变，可长期保存，但将其加热后，则可发生絮状
沉淀，部分毒力即可丧失。在紫外线照射下，也使蛇毒失去毒力。蛇毒遇到重金属、乙醇、
酚类等也可发生沉淀而变质。蛇毒易受氧化剂(如高锰酸钾溶液、双氧水等)，还原剂(如亚硫
酸氢钠)、，强酸、强碱所破坏；还易受蛋白水解酶类(如胰蛋白酶、链激酶、木瓜酶、a一糜
蛋白酶等)所分解、破坏，从而使其失去毒力。
蛇毒对机体的作用比较复杂。按其有毒成分的毒理作用，可分为神经毒、血循毒和混合毒三
类。
一、神经毒类
银环蛇、金环蛇、海蛇等的蛇毒主要含神经毒。从各种蛇毒中提纯出来的神经毒，其主要作
用特点为阻断神经--肌肉接头的传导，引起横纹肌瘫痪，严重者可致外周性呼吸麻痹。这种
作用可分为两种类型：
(一)作用子运动终板的突触后膜部位 能抑制运动终板上的乙酰胆碱受体，但对神经末梢乙酰
蛇毒的原理
蛇毒的原理
蛇毒是蛇类动物体内分泌的毒液，具有强烈的毒性和破坏性。蛇毒的毒性主要来源于其成分中含有的蛋白质酶和毒素。蛇毒的作用原理主要包括溶血作用、神经毒性和凝血作用。
首先，蛇毒中的溶血酶能够破坏红细胞的细胞膜，导致红细胞溶解，从而引起溶血现象。溶血作用会导致血液中的红细胞数量减少，氧气运输能力下降，造成组织缺氧和器官功能障碍。
其次，蛇毒中的神经毒素能够影响神经传导，干扰神经信号的传递，导致神经功能紊乱和瘫痪。神经毒素的作用会引起肌肉麻痹、呼吸困难甚至呼吸衰竭，严重影响生命安全。
此外，蛇毒中的凝血酶能够破坏血液中的凝血因子，导致血液凝固功能下降，出现出血倾向。凝血作用的影响会导致出血和血栓形成，严重影响血液循环和器官功能。
综上所述，蛇毒的原理主要包括溶血作用、神经毒性和凝血作用。这些作用机制使得蛇毒具有强烈的毒性和破坏性，对人体健康造成严重威胁。因此，在处理蛇咬伤时，及时采取有效的抢救措施对于挽救生命至关重要。同时，加强对蛇类动物的了解和预防意识，可以有效减少蛇咬伤事件的发生，保障人民的生命安全。
药中一宝-蛇毒
'971FH13人与蛇的交往,历史悠久,关系十分密切,
而人对蛇的评价一直是毁誉参半。憎恶它的人,看见它那狰狞的面目,翻卷长吐的尖舌,不是退
避唯恐不及,就是捡起石头便打。克雷洛夫寓
言 和伊索寓言 之述!见蛇不打三分罪∀,就是很好的写照。
但是,蛇这个过去被人
厌恶的动物,如今却可为人
们所利用,蛇毒已成为医药、科研上的上乘珍品,有
些蛇干毒身价非凡,比黄金
贵十几倍甚至成百倍。比如1克青环海蛇干毒价值
7800美元,1克五步蛇干毒
价值467美元;用1克银环蛇毒制成针剂药物,价值可达1万元,因而被誉为!液
体黄金∀,可谓是当之不
愧。蛇毒身价胜过黄金,主
要是它的化学成分复杂,有
着很高的科研价值和医药
应用价值。近年来,由于科学技术的迅速发展,人们有
用挤压法、解剖术与电刺激
等先进技术层析、分离、提取与纯化结果表明了蛇毒
是一种成分极为复杂的蛋
白质和重要的生化物质,又
是生物工程学应用十分广泛的重要试剂。它一般均含
有10~15种酶、多种非酶
活性蛋白质或多肽素及少
量无机离子和其他有机物质,又因种类不同,蛇毒的
毒性组成和酶活性成分及
其功能也相应有别。比如,五步蛇毒的!去纤酶∀、浙江蝮蛇的!清栓酶∀、眼
镜蛇毒的!胆碱脂酶∀、金环蛇毒的L-AA氧化
酶、蝮蛇毒类凝血酶和舒缓激肽释放酶等。同时
它具有多种多样的生理机能与毒理作用。为此,蛇毒可以用来制备各种抗蛇毒血清,
用于治疗各种毒蛇咬伤。它宛如制备预防疫苗一样,将一定量的蛇毒注入马体内,经过一定的
时间免疫之后,抽取马血而制成血清,即可用于
毒蛇咬伤。例如人被银环蛇咬伤了,无论用!抗银环蛇毒血清∀于体内
或体外,都可直接中和
或沉淀银环蛇毒,迅速
控制或清除银环蛇毒对人体的毒性作用,是治
疗银环蛇咬伤的特效药
物。蛇毒经过加工制备
各种药物,均可作为临
床治疗多种危难顽疾杂
症,它在医药上的应用已越来越多地被人们重
视。蛇毒中的细胞素,能
抑制癌细胞的生长,可以用来治疗癌症。人们
利用眼镜蛇毒进行的临
蛇毒研究和应用概述
蛇毒研究和应用概述 陈康德 羊梅兰 杨渭川 陈文化(浙江省磐安县人民医院 322300) (浙江省磐安县卫生局 322300) 我国的蛇类资源十分丰富,全世界已知的10科2200多种蛇,我国就有7科175种,如果连同亚种在内,可达200多种。其中毒蛇约占四分之一,为48种,分别隶属于4科23属。我国的毒蛇种类虽多,分布也广,但其中具有剧毒而危害较大的不过10余种,即金环蛇、银环蛇、眼镜蛇、眼镜王蛇、圆斑蝰蛇、草原蝰蛇、蝮蛇、五步蛇、竹叶青蛇、烙铁头蛇、山烙铁头蛇。目前国内各专业的学者对蛇毒的研究和应用工作也主要集中在上述10余种毒蛇的蛇毒[1]。 蛇毒是从毒蛇的毒腺中分泌出来的一种毒液。新鲜毒液呈蛋清样粘稠液体,具有特殊的腥味。不同蛇种毒液的色泽亦异,如白色(五步蛇毒、圆斑蝰蛇毒)、灰白色(银环蛇毒)、淡黄色(眼镜蛇毒)、金黄色(蝮蛇毒、烙铁头蛇毒、眼镜王蛇毒、金环蛇毒)、黄绿色(竹叶青蛇毒)等。蛇毒加温至65℃以上容易破坏(眼镜蛇毒经100℃加热15min,仍能保持部分毒性,非经久煮,不能破坏),一般蛇毒置于常温下24h后就要腐败变质,丧失其毒性,而在冰箱中可保存15～30天。真空冰冻干燥后即成松脆易碎的半透明固体,色泽不变。干蛇毒置于干燥器皿或密封于安瓿中,即使在室温中放上几年甚至50年仍保持毒性和抗原性。蛇毒的主要成分为蛋白质和多肽,故具有蛋白质的通性;加热和受紫外线照射会产生絮状沉淀,导致毒性部分或全部丧失,遇到强酸、强碱、氧化剂、还原剂、消化酶、重金属盐、酒精、酚类均能破坏蛇毒;能被蛋白酶所水解,经甲醛处理会丧失毒性,但抗原性仍能保留[2]。多数人认为,人和动物的消化道腺体分泌的消化液能破坏蛇毒。肝脏对蛇毒有解毒作用,而且可以从小便中排出70%左右。故在口腔及消化道无溃疡的情况下,内服小量的蛇毒一般是无害的。临床上常用活的毒蛇浸酒内服,也未见中毒。蛇毒中的有毒成分相当复杂,是由10～15种以上物质组成的混合物,其中有5～15种酶、3～12种非酶蛋白质和多肽,以及少量的中性脂、磷酸和游离单糖;无机盐以钠、钾、锌离子含量较高,其次是钙、锰等离子。有毒成分主要是蛋白质和多肽,约占干毒的85%～90%。而蛋白质中的90%是白蛋白和球蛋白。不同的毒蛇分泌不同性质的蛇毒,同种毒蛇但不同产地,也可能在成分上有些差异。例如蝮蛇来说吧,早在19世纪就已经观察到蝮亚科蛇毒中含有类凝血酶,经实验证明在动物体内具有抗凝效果,从而开始对蛇毒的研究工作,研究表明,蝮亚科蛇毒中都含有类凝血酶,但含量不同,其毒性组成差别更大。蝮蛇在我国分布地域最广,动物学专家认为在我国至少可以分为六个蝮蛇亚种,在东北地区占有三个亚种,即蛇岛蝮蛇,东北陆地白眉蝮蛇和黑眉蝮蛇。江浙蝮蛇为另一亚种。这四种常见蝮蛇的蛇毒所含主要毒性组分——神经毒相差很大,东北白眉蝮蛇最少,江浙蝮蛇最多。东北白眉蝮蛇的其它毒性成分也远远低于江浙蝮蛇,所以半数致死量(LD50)也相差甚大。而在分类学上亲近的蛇种,可能有近似或相同的毒性成分,其毒性成分及毒理作用可有许多共同点[3]。 蛇毒按毒理学分为作用于神经的神经毒(中医称风毒),主要见于银环蛇、金环蛇、海蛇等。作用于血液循环的血循毒(中医称火毒)有竹叶青蛇毒、烙铁头蛇毒、蝰蛇毒、尖吻蝮蛇毒;属混合毒(中医称风火毒)的有眼镜蛇毒、蝮蛇毒、眼镜王蛇毒、南美白尾蛇毒等。从生物化学角度结合生物活性来看,则可分为酶、神经毒肽和蛋白质、生物活性物质、膜活性多肽4类。 蛇毒按毒理作用的分类可分为神经毒及血循毒:神经毒作用于中枢神经、周围神经及植物神经系统,能抑制中枢神经系统,尤其是延髓呼吸中枢。对周围神经系统的作用十分重要,主要阻断神经—肌肉接头处冲动的传导,导致骨骼肌尤其是呼吸肌的瘫痪。其阻断作用有两种:其一是箭毒样作用。眼镜蛇毒神经毒、-银环蛇毒神经毒、海蛇毒神经毒作用于突触后膜,对终板乙酰胆碱受体亲和力很大,可阻断神经终板受体,使乙酰胆碱不起作用,且不易洗脱,阻断作用属于竞争性抑制。二是抑制运动神经末梢释放介质的作用。-银环蛇毒神经毒作用于突触前膜,抑制神经末梢释放乙酰胆碱,但对乙酰胆碱受体的功能无影响,这两类作用都能引起骨骼肌,特别是呼吸肌麻痹导致呼吸停止。血循毒包括影响心脏、血管及血液系统的成471997年第9卷第4期 蛇志JOURNALOFSNAKE Vol.9No.4,1997分。心肌毒素是眼镜蛇科多数蛇毒中的一种碱性多肽,有广泛毒性作用。眼镜蛇毒、金环蛇毒、眼镜王蛇毒含有此类毒素。主要引起心血管功能障碍,中毒早期常有短暂的兴奋过程,如心率略高、血压上升、频发期前收缩。以后心脏逐渐转入抑制,血压缓慢而持续下降,心率也相应减慢,随之出现异位节律,心律失常,束枝传导阻滞,心音减弱。严重中毒时血压降至休克水平。心肌损害明显,可出现单心音、奔马律,直到心室纤颤而停止跳动。心电图检查有:S-T段下移,T波平坦或倒置,Q-T间期延长,R波低电压等。中毒死亡原因多为心力衰竭。血循毒类蛇毒中还含有出血成分以及一些具有毒性作用的酶类。 蛇毒的化学成分主要含有4类物质:酶。蛇毒中至少含5～15种酶。蛇毒的酶与蛇伤造成的出血、水肿、肿胀以及肌肉坏死、血凝失调有密切的关系。已发现的10多种蛇毒突触前神经毒素都具有蛇毒磷脂酶A2(PLA2)活性,如—银环蛇毒素、泰攀蛇毒素、虎蛇毒素、响尾蛇毒素和蝮蛇毒素。PLA2非常稳定,经高温、低pH值条件处理仍保留酶的活性。还发现有些科的蛇中的心脏毒素、肌肉毒素等组分中含有程度不等的PLA2。PLA2能水解各种磷脂类,增加红细胞膜的通透性。神经毒性多肽。至少50多种,是分子量较小的蛋白质或多肽,一种蛇毒中可以有多种神经毒素。极大多数为碱性。对热稳定,可以通过透析袋。按药理学作用可分为作用于神经突触后膜两类:前者只有—银环蛇毒素和虎蛇毒素两种,其余的神经毒素均属后者。 生物活性因子。如神经生长因子,并非神经毒素,而是一种能刺激神经生长的独特蛋白质。也许是蛇类通过循环而将体内过剩的这种物质排汇到蛇毒中。这种因子见于眼镜蛇科、蝰蛇科的蛇毒中,是不能通过透析袋的碱性蛋白质,对神经细胞的生长具有关键的作用,有可能对某些疾病有益。!膜活性多肽。也是碱性多肽,可引起极复杂的生物学效应。能直接溶解红细胞,可改变细胞膜通透性而形成细胞的渗漏,并使膜上的酶易于溶出,对心脏、骨骼肌、周围神经等均可产生有害作用,它的许多作用还可被脂酶A所加强。 蛇毒在动物毒素中是比较强烈的一种。例如,只要1mg的银环蛇毒的干毒进入人体,就能使人死亡。但是,当我们掌握了各种蛇毒的作用特性之后,又可大胆地用它来治疗疾病。近三十多年来,国际上对蛇毒的研究进展十分迅速,每年都有大量的研究论文发表在毒研学、生物化学、药理学和毒理学等各类专门杂志上,每四年一次的国际毒素会议,蛇毒的研究占有很大的比例。在印度、巴西、俄罗斯、台湾和国内很多地方,都有专门的蛇毒研究机构。 我国的蛇毒研究工作起步较晚,五十年代开始,广东、广西等地对一些蛇毒的粗毒做了一点开创性的研究工作,中间经过动乱时期的停顿,直到七十年代才有了规模可观、水平较高的理论研究和实际应用。1978年5月和1981年5月,相继在昆明召开过两次“蛇毒的研究和利用”学术讨论会,开始了全国性的蛇毒研究学术交流。1985年10月,在中国生物化学学会的倡导下,成立了毒素专业委员会,至今已召开了四次学术会议,其中蛇毒的研究论文占60%左右。中国蛇协在1984年成立以来,已经举办了13次大型的全国性学术会议,使蛇毒的研究、生产、临床应用合为一体,日益受到多方面的重视。在国内有几十所高等院校和研究所建立了蛇毒研究室和研究组,形成了一支具有相当实力的研究队伍。 国内对蛇毒蛋白组分的分离纯化工作近年来已取得长足的进步,采用先进的层析分离手段,使不少蛇毒蛋白的组分得到了纯化。如金环蛇膜毒素、神经毒素、圆斑蝰蛇毒磷脂酶A、眼镜王蛇毒L—氨基酸氧化酶、眼镜蛇毒胆碱脂酶、蝮蛇毒类凝血酶及舒缓激肽释放酶等都已获得了聚丙烯胺酰凝胶电泳的样品,相当多的纯化组分还测定了它们的氨基酸组成。尤其值得提出的是在测定蛇毒蛋白组分的一级结构方面,已经做出了很好的开端。如江浙蝮蛇磷脂酶A2等几个样品,已完成了氨基酸残基的全部序列测定,为进一步确定空间结构和寻找结构与生物学功能的关系奠定了良好的基础。由于近年来在蛋白质分离、纯化技术上采用了先进的快速蛋白质液相层析(FPIC)或高压蛋白质液层析(HPIC)手段,在蛇毒蛋白组分的纯化工作中,可在较短的时间内得到分辨率高、重复性好、又能保持原来生物活性的提纯样品,这对蛇毒蛋白组分的研究工作是非常有利的。 蛇毒的毒理和药理学的研究虽然开始得最早,但在生物化学、生物物理学和分子生物学等学科迅速发展的推动下,也逐渐深入到分子水平,很多研究工作采用了纯化的蛇毒组分对神经、肌肉、心血管和血凝等进行了多方面的深入研究,弄清了一些蛇毒和解毒药之间的相互关系,使蛇伤治疗的理论48蛇志1997年第9卷第4期 研究也有了新的进展。 蛇毒研究工作的蓬勃发展,也促进了它的应用,目前国内外应用最成功的是临床医疗方面的应用。虽然我国古代《神农本草》到李时珍所著的《本草纲目》都记载了应用毒蛇治病,但传统的用法中蛇毒已破坏殆尽,实际上没有应用蛇毒。到三十年代国外报道用眼镜蛇毒在癌症治疗中作为镇痛药效果很好,以后的研究证明镇痛的药效是眼镜蛇毒中的神经毒素。眼镜蛇、金环蛇等蛇毒,对热及电刺激所引起的疼痛均具比吗啡更为持久、更为强大的镇痛作用,其镇痛强度依次为眼镜王蛇毒>眼镜蛇毒>金环蛇毒>吗啡。七十年代初,广州中山医学院研制成眼镜蛇毒注射液,用于临床,对三叉神经痛、坐骨神经痛、恶性肿瘤痛、风湿与类风湿性关节痛、偏头痛、带状疱疹等以疼痛为主要症状的疾病均有良好效果。此外,并可用于治疗脊髓痨危象、小儿麻痹后遗症瘫痪、震颤性麻痹、癫痫、高血压、癌症等,均有同程度的疗效。关于用蛇毒作为镇痛剂方面,具有如下优点:作用显著而且持久、安全范围宽、连续用药无耐药性也不会象吗啡那样有成瘾的危险。1976年2月,云南省动物研究所等单位将眼镜蛇毒进行分离,在羧甲基纤维素层析的第五峰可以提纯其神经毒,其制剂定名为“克痛灵”[4～5],临床上用于治疗各种慢性神经痛效果较佳,实验室报告有抗癌效果。 蝰蛇毒可使血中纤维蛋白原变成纤维蛋白而形成血凝块,故近年来有作为外用止血剂者,例如用0.1%蝰蛇毒的灭菌溶液治疗血友病等的出血。此外,还可作临床检验方法之一,用于血液病的鉴别诊断。系用0.1%的蝰蛇毒溶液,M/20氯化钙溶液及富含血小板的血浆各0.1ml,在37℃水浴中的表面皿或小玻管内混合,记录血浆凝固所需时间,即为蝰蛇毒时间。正常值为10～17s,当血浆中缺乏纤维蛋白原、凝血酶原、Ⅴ或Ⅹ因子时则延长,Ⅶ因子缺乏时则保持正常,故可作为Ⅶ因子缺乏的诊断根据。马来西亚的红口蝮蛇除用作局部止血外,还因其去纤维蛋白的全身抗凝作用,可治疗血栓性疾病。我国的特产蕲蛇,其毒素与蝰蛇、红口蝮蛇相类似,是否具有同样功效,亦应进一步研究[5]。 我国蝮亚科毒蛇资源十分丰富,在七十年代后期,有沈阳药学院和昆明动物研究所等分别对蛇岛蝮蛇和尖吻蝮蛇毒的类凝血酶进行分离纯化和着手应用于临床,在1981年几乎同时完成了临床观察,召开了鉴定会议,药用产品分别命名为“蝮蛇抗栓酶”和“去纤酶”。但蛇岛蝮蛇来源受到限制,无法批量生产,去纤酶在生产工艺和临床应用中均存在困难,因而至今无法扩大应用。1984年沈阳药学院和解放军238医院发掘了长白山地区的蝮蛇资源,发现长白山地区的白眉蝮蛇毒是生产蝮蛇抗栓酶的优质原料,经高精度的纯化,而得到的类凝血酶,故不含任何毒性成分,使用安全可靠,疗效更好,故又取名为“清栓酶”。“清栓酶”的临床应用是动物毒素在临床应用中研究得最深入、推广得最普及的成功范例。清栓酶的研制成功为蛇类凝血酶在医疗上的应用提供了新的途径,开辟了新的药源,进一步扩大了应用范围,治疗脑血栓起效快,副作用小,是目前临床上比较理想的药物。清栓酶的研究,使蛇毒从研究试验阶段,达到生产和医疗实用阶段,具有国内先进水平[6]。 中国蛇协毒素研究所最近几年正在开发蛇毒成分中的两种新药,一种是降压药,另一种是止血药。国外报道从巴西矛头蝮蛇毒中分离得到的一种活性肽,能阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化,从而降低了人体血管紧张素的增压活性,可用于防治肾性高血压及由长时间压迫肾动脉所致的血压升高。现已发现国产五步蛇毒中有降压活性非常明显的组分,很有希望开发成为一种新的降压药。国外同时报道巴西产矛头蝮蛇毒中分离出一种蛇毒凝血酶,能缩短出血和凝血时间,注射1单位后,经20min即可使健康人正常凝血时间缩短1/2～1/3,该药注射后10min即产生止血作用,24h后作用消失。这种蛇毒凝血酶在没有钙离子存在时也能使血液凝固,不会诱发任何血管内凝血现象,故不会引起血栓,临床用于预防和治疗各种出血。中国蛇协毒素研究所已在国产蛇毒中找到止血活性成分,如能开发新的止血药,将使蛇毒的临床应用开辟新领域[7]。 此外,利用蛇毒作为治疗癌症的研究,国内外都已经进行了长期的工作,但进展仍然不大。七十年代中期沈阳药学院曾试制过蝮蛇注射液和蝮蛇毒分离组分注射液,经过临床观察虽有改善症状、止痛、增加食欲和睡眠,有短期缓解作用和增强非特异性免疫作用,但最终疗效并不理想。近年来上海长宁区新乐地段医院用蛇毒胶囊治疗各种癌症,据报道有使肿块缩小、延长癌症病人生存期等疗效。蛇毒胶囊中含有眼镜蛇毒和蝮蛇毒,对治疗癌症的作用机理还不清楚,有待今后的研究和临床继49 陈康德等:蛇毒研究和应用概述
蛇毒毒理
蛇毒为粘稠、透明或淡黄色的液体，是多种毒蛋白、酶和多肽的混合物，含水量约为65～80％左右，有特殊腥味，易起泡沫，加热可以破坏，常温下易变腐而失活，冰箱内保存新鲜蛇毒也会部分失去毒力，然经真空低温干燥后，可保存原毒力数十年不变，蛇毒具有蛋白质、多肽之共性，凡有强酸、强碱、氧化剂、还原剂、蛋白水解酶均能使之变质，破坏。
(二）有毒成份及毒理
蛇毒的生物学功能主要是帮助蛇本身捕食和消化食物，就其有毒成份主要是神经毒素、心脏毒素、细胞毒素、出血毒素、促凝、抗凝组份和一些酶等，各含多少或有无，随蛇种而异。
1.神经毒素
按作用部位、作用方式分为两种类型：
一种是作用于运动神经与骨骼肌接头处的突触后膜，与后膜的胆碱能受体相结合，使运动神经末梢释放的乙酰胆碱对该受体不起作用，从而导致骨骼肌松弛，称突触后神经毒素，其作用特点似箭毒，又称拟箭毒样神经毒素。与箭毒相比，突触后神经毒素与乙酰胆碱受体的结合强度较大，对骨骼肌松弛作用亦较强。例如眼镜蛇的神经毒素，银环蛇毒的α-神经毒素，海蛇的神经毒素等都属于这种类型。在蝰蛇科和响尾蛇科蛇毒中有极个别种蛇毒也含有突触后毒素。我国江浙产的蝮蛇毒中就含有突触后神经毒素。
另一种是作用于神经-肌肉接头的突触前膜，抑制突触前膜乙酰胆碱的释放过程，例如银环蛇毒的β-神经毒素、从江浙蝮蛇中分离出来的具有PLA2活性的突触前神经毒素。在这两种神经毒素的共同作用下，双重地阻断了神经-肌肉接头的传递，引起骨骼肌呈弛缓性麻痹。由于呼吸肌的麻痹，导致外周性呼吸衰竭，若能及时的合理的抢救，这种呼吸衰竭是有可能被恢复的。海蛇毒引起的呼吸麻痹，主要是该蛇毒中的神经毒素与突触后膜的胆碱能受体结合，阻断神经-肌肉接头所致。并且海蛇毒能选择性地损坏骨骼，使肌纤维变性、坏死，临床上常见肌红蛋白尿和急性肾衰竭，故有人把海蛇毒中的神经毒素称之为肌毒素。神经毒素引起的骨骼肌弛缓性麻痹，以头颈部为先，到胸部，最后到膈肌，反方向恢复。