手性和手性药物的研究进展8800字
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[摘要]近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。[正文]要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性和手性药物以及了解他们的性质。1、手性手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子[1]。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan[2]。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构第 2 页 共 14 页 体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2021年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。如何检验物质具有手性?手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示;以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”;如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合第 3 页 共 14 页 物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转相互抵消，而使通过的偏振光的旋转不能被检出。因此，利用旋光性可以检验物质的手性，但要注意物质的纯度。另外，许多物质分子中并不是只有一个决定手性的碳原子，在分子内也会存在互为对映体的碳原子，这样的分子如果用偏振光照射，偏振光也不会发生旋转，称之为内消旋体，因为是分子内部的互为对映镜像原子对偏振光的旋转相互抵消，而使偏振光的旋转不被检出。2、药物的手性据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57%。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异[2-5]，大致有以下几个类别：2.1对映体之间有相同或相近的某一活性如丙氧芬右旋具有镇痛作用，左旋具有镇咳的作用，二者作用相似。而普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S-(-)异构体的抗凝血作用比R-(+)体强26倍，但S-(-)异构体在体内消除率亦比R-(+)体大2—5倍，所以，实际抗凝血效力相似。2.2一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性一般认为若某一对映体只有外消旋体的1%的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，Ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100第 4 页 共 14 页 倍。抗菌药氧氟沙星的s-(-)-异构体是抗菌活性体，而R-(+)-异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。2.3对映体有相同、但强弱程度有差异某一活性抗癌药环磷酰胺(Ey-elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(S)-异构体活性是(R)-异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(S)-异构体活性是(R)-异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。2.4对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论2.4.1对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用一个突出的例子是利尿药茚达立酮(Indaerinone)。其(R)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用;而(S)-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。2.4.2对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋体(2S、3R)为镇痛药，但左旋体(2R、3S)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳氨苄(Labetalol)是一种心管药，其RR异构体是α1阻滞活性的β阻滞剂，产生β阻滞作用，而阻滞活性则归因于SR体，用于治疗高血压的是RR体。2.4.3一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性青霉胺(Penieillamine)的D一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的L-型体会导致第 5 页 共 14 页 骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用D-青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反应停)的S-(+)异构体具有镇静的作用而R-(-)异构体可引起致畸反应。2.4.4对映体具有相反的活性巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比土酸，其(R)-异构体有镇静、催眠活性，而(S)-异构体引起惊厥。由此可见，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。为此，1992年美国FDA[6]开始要求，手性药物以单一对映体(对映体纯)形式上市。这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。3、手性药物首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿!这一事件成为医学史上的一大悲剧。后来研究发现，反应停是一种手性药物，手性药物(chiraldrug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、(±)符号表示。药第 6 页 共 14 页 物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点[7]。其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢?由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁!”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2021年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢?从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。尽管如此手性化合物的拆分在手性药物的开发中占据重要地位，尤其是开发的早期，一般是两种对映异构体都需要进行研究。高效液相层析(HPLC)是手性化合物拆分的重要方法，而近年模拟移动床技术(simulatedmovingbed，SMB)的应用使手性化合物大规模的商业化制备成为可能。SMB是一种利用吸附原理进行液体分离的设备。它第 7 页 共 14 页 以逆流连续操作方式，通过变换固定床吸附设备的物料进出口位置，产生相当于吸附剂连续向下移动，而物料连续向上移动的效果。这种设备的分离效率和生产能力高于固定床吸附设备，又避免了移动床吸附剂磨损、粉尘堵塞和涡流现象。SMB用于大规模分离已有数十年的历史，该技术最初由美国伊利诺依州的DesPlaines公司用于从混合二甲苯中分离对-二甲苯，技术由UOP公司提供。直到90年代，UOP公司和法国的Novasep公司才开始开发SMB分离光学异构体的可能性。SMB和化学合成或生物合成相比各有优势，越来越多的手性化合物公司选择SMB作为获得手性产品的手段。而手性合成则指：1.化学合成①手性源法。即原料为手性化合物A*，经不对称反应，得到另一手性化合物B*。②手性助剂法。利用手性助剂R*与原料A结合成AR*进行不对称诱导反应，产生B*R*，回收R*，得到新的手性化合物B*。③手性试剂法。利用手性试剂，直接参与不对称诱导反应，而产生新的手性化合物B*。④不对称催化法。用手性催化剂C*参与不对称催化反应，得到新的手性化合物。不对称催化法近年来研究发现，因其具有手性增值效应，引起广泛关注。它可以用好的手性催化剂使手性增值效应高至10万倍，即用1个手性催化剂分子可产生10万个手性产物，因而带来极其可观的效益。2.生物合成也是现今颇受重视的研究热点。它包括发酵法和生物酶法。如后者可将有潜手性的化合物和前体通过酶促反应转化为单一对映体。可利用的酶有氧化还原酶、合成酶、裂解酶和水解酶、羟化酶、环氧化第 8 页 共 14 页 酶等，直接由前体化合物不对称合成各种复杂的手性醇、酮、酸、酯，胺衍生物，以及含磷、硫、氮及金属的手性化合物。这种方法的特点是具有较高的对映体选择性，产物光学纯度高、收率高和副反应少，反应条件温和，无环境污染等，有利于工业化生产等。上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成技术。最初只获得了3%的收率，经过近三十年的努力终于获得了成功。目前最高的产率已经接近100%，特别需要指出的是这种技术可以使人们随心所欲地合成自然界中不存在的左旋体或右旋体。手性药物的研究近20年来发展很快，各大制药公司正在研发的药物中，单旋体所占比例逐年上升。在已上市的药物中，1986年混旋体药物占到32%，单旋体药物只有25%，可是到了2021年，混旋体药物就只占8%，而单旋体药物则上升到58%。近两年来，手性药物已成为世界各国制药公司追求利润的新目标，它的市场份额逐年扩大，1990年手性药物的市场销售额只有180亿，到2021年已经到达了1720亿美元。在2021年全球十大畅销药物排行榜中，前四名均为单旋体手性药物。仅利普妥一种药物的年销售额就高达136亿美元。3.1手性药物的作用机制手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的[8]，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不
手性合成与手性药物
手性合成与手性药物
【摘要】
手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一。作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖等均是由具有手性的结构单元组成。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖大都是D构型的。因此生物体内所有的生化反应、生理反应无不表现出高度的立体特异性，外源性物质进入体内所引发的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。
手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有轴手性、平面手性、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用靶点（如受体、酶或离子通道等）结构上的高度立体特异性，手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用有所不同，从而产生不同的药理学活性，表现出立体选择性。
同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，具有立体专一性。更值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用。
【关键字】手性 药物 化学 医学
一，手性含义
这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它
们不管怎样旋转都不会重合， 如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。
在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。几乎所有的生物大分子都是手性的。两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。也就是说，生命最基本的东西也有左右之分。
手性药物的发展趋势
手性药物的发展趋势
手性药物（Chiral drugs）是指分子结构中含有手性中心（chiral
center）的药物，即具有对映异构体（enantiomers）的特性。近年来，手性药物的研究和开发呈现出一些发展趋势。
首先，随着对手性药物研究的深入，人们对手性药物的优势和重要性有了更深入的认识。事实上，大约有70%的药物都是手性化合物，而对映异构体却可能具有完全不同的药理和毒理特性。因此，对于手性药物的合成、分离和制备的技术要求越来越高，以期能够得到纯度更高的对映异构体，从而提高临床疗效、减少不良反应。
其次，随着研究和技术的发展，人们对手性药物在光学活性中心上对光的旋光现象有了更深入的认识。光学活性（optical activity）是指光通过手性物质时的旋转现象。在过去，对手性药物的光学活性研究主要依靠手性色谱分析仪器，但这种方法相对复杂和耗时。现在，人们研发出了一些更简便的手性分析技术，如圆二色（circular dichroism）和荧光非对称性（fluorescence anisotropy），这些新技术有助于更准确地评估手性药物的性质。
第三，纳米技术在手性药物研究和应用中发挥着越来越重要的作用。纳米技术在手性药物的分离、传递和释放等方面具有独特的优势。利用纳米技术可以获得更高的对映异构体纯度，并可以调控手性药物的释放速率和药效，从而提高药物疗效。此外，纳米技术还可以提高手性药物的体内稳定性，减少不良反应。
此外，随着人们对化学合成和生物合成技术的不断发展，越来越多的手性药物可以通过合成或生物转化合成得到。合成技术可以产生大量的手性药物，提供商业化生产的可能。同时，生物合成技术可以利用微生物或其他生物体来合成手性药物，具有环境友好、高效快速的优势。
最后，随着人们对个体化医疗和精准药物治疗的重视，手性药物研究趋向个性化和定制化。个体差异可以导致对手性药物的代谢和反应性产生差异，因此，通过个体基因分型等方法可以预测患者对手性药物的反应。这为精准给药提供了可能，有助于提高治疗效果和减少不良反应。
手性有机酸的研究、生产和发展趋势
手性药物前体的国内外研究进展
—— 手性有机酸的研究、生产和发展趋势
孙志浩
（江南大学，生物工程学院生物制药研究室，无锡，214036）
1 前言
手性药物是当前国内外新药研究的热点，手性、手性技术成了新药研制中的重要关键词。特别是2001年度的诺贝尔化学奖给了研究手性化学的3位得主。国内也报道：中科院上海有机所等单位承担的国家自然科学基金“九五”重大项目“手性药物的化学与生物学研究”通过了验收，项目总评为特优，达到了国际先进水平，代表了我国在手性药物的化学与生物学研究的最高水平。最近，国家自然科学基金委重大项目“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”，拟资助经费800万元。说明手性与手性药物研究是一个前沿研究领域，研究手性关键技术是发展手性药物的切入点。
有专家认为，国外在手性药物的开发与研究方面已取得了可喜成绩，但我国目前还没有一个真正属于自己创新的手性药物进入临床和生产阶段。因此建议必须结合国情，力求有所突破。认为首先要提高手性制备技术，研究实用的手性合成方法，特别是发展生物催化制备技术。建议将研究及开发手性催化剂、手性骨架、手性中间体等作为重点，研究及开发理想的光学结晶剂、不对称化学触媒、手性辅料、手性溶剂、手性酸、手性碱等，使之能以较低的生产成本，大量生产商品化手性药物。
大约在80年代。科学家提出一种新思路，即对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选，这一方法称为组合化学。短短十多年时间，组合化学就已经显示了它旺盛的活力，成为化学、药物和材料科学研究中的一个热点。最近提出组合生物催化，将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化的方法产生化合物库。这是药物研究领域中继组合化学之后的又一新技术。目的之一是增加库中化合物的多样性，提高库的质量。
有机酸——是手性合成的基本材料之一。作为手性药物的重要手性合成子，手性砌块，手性试剂，拆分剂，在组合化学化合物库中具有举足轻重的地位。
化学手性的研究
化学手性的研究
在化学领域中，手性这一概念经常被提及。简单来说，手性是指分子或物质的非对称性。具体来讲，一个分子若是镜像对称的，那么它就是手性的。手性的研究一直是化学领域中的热门话题，本文将从手性的定义开始，探讨目前手性的研究状况以及手性在化学研究和应用中的重要性。
手性的定义
手性分子是指具有非对称结构且空间构型上与其镜像不重合的分子。常见的手性分子有氨基酸、糖类、酯类等有机分子。手性分子与其镜像分子之间的区别在于，它们的立体构型是不同的，这一差别也被称为手征性。由于手征性的不同，导致了一系列不同的化学行为。
手性的重要研究领域
手性的研究在化学领域中扮演着重要的角色。虽然手性是化学中的一种基本概念，但理解手性对于一系列应用中的化学问题却至关重要。以下是几个手性相关的重要研究领域：
药物的手性研究
手性药物是指由手性分子构成的药物，其作用往往与手征性相关。例如，硫仿酸、左旋肾上腺素等就是手性药物的典型代表。为了寻找有效的手性药物，科学家们不断地对手性药物进行研究和发现。
手性材料的研究
手性材料是指由手性分子组成的材料，其光学性质与手征性相关。由于其在光电子学，纳米技术，超分子化学等领域中的广泛应用，手性材料的研究一直是化学领域内的热门学科。 生物化学反应机制的研究
手性分子在生物化学中也起着重要的作用。例如，在酶的催化过程中，手性分子的空间构型与反应速率密切相关。手性也在蛋白质结构中起着重要作用，能够决定蛋白质的功能及生物活性。
手性化学合成的研究
手性化学合成是指将单一的手性分子转化为复杂的手性分子的过程。手性化学合成在生产手性化合物等方面具有重要的应用价值，例如，合成手性药物、手性涂料等。
手性在化学研究和应用中的重要性
手性的研究和应用在化学领域中具有重要的价值。以下是手性在化学研究和应用中的重要性：
发展新型技术和产品在发展新型技术和产品方面，手性的研究起着关键作用。例如：由手性分子设计制备的配位化合物，可以用于制备新型气体分离材料，通过气体分离可回收纯净的气体。同时，在电化学合成、电解合成等方面也有光明前景。
手性药物
手性药物
在自然界中，手性分子的存在是非常普遍的，造物主也似乎十分偏爱手性分子。像我们已知的自然界中所有的天然糖类都是D型，所有的天然氨基酸为R型,蛋白质与DNA的结构都为右螺旋。因此对于具有旋光性质的手性药物，不同的分子结构也会在生物体内引起不同的分子识别。
很多时候，我们所研制的未经手性拆分的外消旋体药物只有一个异构体有疗效，另一个或者是疗效较弱，或者有其他作用，当然也有可能有极大的副作用。比如S-氯胺酮（ketamine）的麻醉作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强；还有丙氧芬的两个立体异构体：（2R,3S）是镇咳药，（2S,3R）是止痛药。但遗憾的是，曾经人们并没有意识到这个巨大的问题，因而导致的20世纪50年代沙利度胺致畸的惨痛教训。研究表明，沙利度胺的(R)-对映体具有缓解孕妇呕吐的镇静作用，但（S）-对映体则有很强烈的致畸作用。
在药物的合成上，不同光学异构体往往是将其看做完全不同的化合物来加以研究，因此做到手性的拆分或者直接催化合成单一的对映体就是世界的药物科学家致力解决的问题。在研究过程中，William S.Knowles, K.BarryShapless和RyojiNoyori三位化学家做出了卓越的贡献被授予了2001年的诺贝尔化学奖。
William S.Knowles的主要贡献是首次使用被手性膦化物取代的三苯基膦作为不对称氢化催化剂证明了催化不对称反应是可行的，并且成功的利用DiPAMA与Rh配合形成的Rh(DiDOPA)作为催化剂实现了L-DOPA的工业化生产，为帕金森病的治疗提供了巨大的福音。同时也开创了药物不对称合成的先河。
RyojiNoviri的研究紧随其后，他在1980年就二膦配位体Rh-BINAP的合成进行了论述，并且用于了L-薄荷醇的工业生产，带来了巨大的经济效应。此外改造的Ru-BINAP适用于更多的具有其他官能团的分子发生氢化反应，异构体率更高，为工业化生产奠定了基础。而随着不对称加氢技术的发展，利用新的合成手段开发具有C2轴对称的刚性的多结构搞笑膦配体已成为人们研究的重点。此外还原反应也不仅仅局限在对碳碳键，手性恶唑硼烷和Ru(BNAP)也被报道用作羰基的还原。美国Merck公司就利用Ru(BNAP)制得手性醇进一步反应得到水溶性的碳酸酐酶滞阻剂MK-0417，能用于治疗青光眼。
浅谈手性药物的药学研究
另外，生产规模的变化，也可能会影响到终产物的物理状态及化学组成，进而对其稳定
性产生影响。所以，在生产规模发生较大变化的情况下，建议进行必要的质量及稳定性的验
证，并且在工业化生产规模确定后，对该工艺生产出来的产品进行长期留样稳定性考察，以最终确定产品的有效期。
2. 结构确证研究
在结构确证研究揭示或证明了产品的结构特征后，实际上也为随后的稳定性研究中需监
测的指标提供了部分线索。例如，当产品存在多晶型或结晶水时，则应在稳定性考察中设定
相应的监测指标，以考察晶型或结晶水的稳定性；当产品存在手性中心时，则应根据手性中心的数量以及对各手性中心稳定性的预期，确定需在随后的稳定性研究中监测的立体异构体
杂质，以便于通过稳定性考察确定产品中立体构型的稳定性。
3. 制剂处方及工艺研究
在原料药的稳定性研究确定了该手性药物的立体构型的稳定特性以后，我们在进行制剂
处方与工艺研究时，就应结合其稳定性特点开展相应的研究。例如，如果已有的原料药稳定性研究结果表明该原料药在酸性溶液中立体构型不稳定，易发生外消旋化，则在确定处方工
艺时就应尽量避免。
其次，在制剂的处方工艺确定后，还应在随后的稳定性研究中，通过设定必要的监测指
标考察原料药立体构型的稳定性，以进一步验证该制剂处方与工艺的可行性。
由此可见，稳定性研究为制剂处方与工艺筛选提供依据，同时也是评价处方与工艺合理可行的重要手段。
综上所述，手性药物作为化学药物的一种结构类型，其药学研究的各项要求及相互间的
关系与其它化学药物是一致的，同时，在具体进行研究的过程中，又要基于其结构上的特点
而采取一些针对性强的方法。只有这样才能全面而准确地把握住手性药物药学研究实质
订奠定基础。而影响药品质量的一个关键环节就是药品的生产与过程控制。因此，从质量控
制的角度上讲，工艺研究也是质量研究的一部分，两者相互关联、互相补充。只有通过对制
备工艺的全面了解，才能毫无遗漏地确定影响产品质量的各种工艺杂质，从而在质量研究中进行系统的研究。
手性药物的合成与药理学研究
手性药物的合成与药理学研究
手性药物是指分子具有手性结构的药物，即分子存在对映异构体。这些异构体在化学、物理和生物活性上都具有不同的性质。因此，手性药物的合成和药理学研究对于药物设计和开发具有重要意义。
手性药物的合成需要考虑到对映异构体的选择性合成。常用的合成方法包括手性诱导、手性催化和手性分离等。手性诱导是指通过引入手性辅助基或手性诱导剂来实现对映异构体的选择性合成。手性催化是指利用手性催化剂催化反应，实现对映异构体的选择性合成。手性分离是指利用手性柱层析、手性萃取等方法将对映异构体分离纯化。
手性药物的药理学研究主要涉及到对映异构体的生物活性和代谢动力学等方面。由于对映异构体在生物体内代谢过程中的差异，其生物活性和毒副作用也会有所不同。因此，对映异构体的药理学研究对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。
在临床应用中，手性药物的对映异构体往往会表现出不同的药效学和药代动力学特征。其中一种对映异构体可能会表现出更好的治疗效果，而另一种则可能会引起更严重的不良反应。因此，对于某些手性药物，选择正确的对映异构体是非常重要的。例如，西布曲明是一种临床广泛应用的5-羟色胺再摄取抑制剂，其两个对映异构体在药代动力学和药效学方面存在差异。其中S-西布曲明具有更强的5-HT再摄取抑制作用，而R-西布曲明则具有较强的去甲肾上腺素再摄取抑制作用。
除了以上提到的例子外，还有很多其他手性药物在临床应用中也存在着对映异构体的问题。因此，对于这些药物，需要进行深入的药理学研究和合理用药指导。
总之，手性药物的合成和药理学研究是药物设计和开发中不可或缺的一部分。通过对对映异构体的选择性合成和深入的药理学研究，可以为临床提供更加安全、有效、合理的治疗方案。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展
【摘要】 简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和 工业 生产领域手性药物的拆分方法，包括：结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，生物拆分法，色谱拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并简要介绍了每种方法的情况及优缺点。
【关键词】 手性药物；外消旋体；手性拆分
Abstract：In this paper, the global
market of chiral drugs were summarized.
Chiral resolution techniques were
briefly reviewed according to recent
references, both those already in
commercial practice and emerging
technologies in labs, including
crystallization, chemical, ferment,
chromatographic, chiral extraction and
membranous. The merit and defect of
every methods were discussed. Key words：Chiral drug; Raceme;
Chiral separation
自然 界存在各种各样的手性现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68％以上［1］。美国 FDA
在1992年发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药 企业 今后在新药研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的 ，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和领域［2］。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中，光学纯的药物仅仅占20%；然而到了1997年，100个中就有50个是以单一对映体形式存在，手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年，手性药物的全球销售额只有330亿美元；到了1996年，手性药物世界市场已经增长到730亿美元；2002年总销售额更是达到1720亿美元，2010年可望超过2500亿美元［3～5］。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
手性药物 2
手性药物
手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。
后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。
到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？
手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。
目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。
手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的„„，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。
我国手性药物研发现状
我国手性药物研发薄弱
手性药物的巨大市场，也引起了我国学术界、工业界的注意。国内已经有一些机构开始重视手性药物的研发，尤其是中国科学院下属相关研究所的手性药物研发工作取得了明显的成果，部分研究达到了国际先进水平，还获得了多项具有自主知识产权的成果。
手性药物在我国的市场潜力不容忽视。波士顿咨询集团的一项研究报告指出，中国目前的药物市场居全球第7位，居美国、日本、德国、法国、英国和意大利之后。到2010年，中国的药物市场将达到240亿美元，超越英国和意大利列第5位。随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。
然而，我国现在手性药物的研究还远远跟不上市场发展的需求。有专家指出，总体来说，我国对手性药物的化学合成和生物合成研究不多，基础性和创新性研究更少，与世界手性药物领域的研发水平还存在较大差距。如果国内科研机构不做进一步的探索研究，将来医药生产厂家采用国外技术的时候就要交付大量的专利费用。
一直以来，手性药物的研发是我国新药研发的一个弱项。但日前中国科学院
成都有机化学公司“手性药物国家工程研究中心”项目通过发改委的评估和中国
科学院上海有机化学研究所与日本大赛璐(中国)投资有限公司联合成立“SIOC－
DAICEL手性分析技术合作研究中心”，堪称为我国手性技术的发展添上了浓墨重
彩的一笔。
回首今年，我国手性药物研究有了长足进展，表现在合成技术、制备技术等
方面取得了诸多成果。
■更多合成新方法被发现
前一段时间，通过评估的由中国科学院上海有机化学研究所林国强院士负责
的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”项目组，在手性药物的合成方
面取得了一些重要进展：发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法，并用于
合成了一系列具有药用价值的天然产物及类似物；建立了几种手性配体及金属催
化剂的负载化新方法，以及“均相催化-液/液两相分离”催化剂分离回收新方法，