缺氧微环境对乳腺癌骨转移机制的研究进展
转移性骨肿瘤相关分子机制研究进展
国际骨科学杂志２００７年７ 笠 鲞箜！塑 ！ ！坐 ！ ！ ！！ ： ： ：！
转移｝生骨肿瘤相关分子机制研究进展
李国东蔡郑东
摘要转移性骨肿瘤作为最常见的恶性骨肿瘤，近年来逐渐成为肿瘤转移机制研究领域的热点之一。晚期
恶性肿瘤最常见的并发症骨转移的发生机制在于肿瘤细胞本身的特性、骨骼局部适宜肿瘤生长的微环境及两者 之间的相互作用；溶骨和成骨是转移性骨肿瘤的两种不同病理类型，其发生机制各不相同；骨损害与瘤体生长间 存在密切联系是转移性骨肿瘤生长的一个特性，该特性可能成为临床治疗转移性骨肿瘤的理论依据；转移性骨 肿瘤的各种生化标记物在诊断与疗效评估上正发挥越来越大的作用。该文就近年有关骨转移部位、骨损害类型 及相关机制、转移性骨肿瘤的生化标志物等研究进展作一综述。
关键词肿瘤转移；骨肿瘤；分子机制
作为一种晚期恶性肿瘤的常见并发症，近年来转移性骨
肿瘤的发生率明显提高。据统计，转移性骨肿瘤的发生率约
占全身转移性肿瘤的１５ ～２０ ，仅次于肺转移和肝转移，
居第三位 ｌｌ；约７Ｏ 的乳腺癌、前列腺癌等亲骨性肿瘤患者
在自然病程中发生骨转移，肺癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、甲状
腺癌等患者也有１５ ～３Ｏ 发生骨转移。临床上，转移性骨
肿瘤常导致局部剧烈疼痛、病理性骨折、威胁生命的高钙血
症、脊髓压迫等神经症状，严重影响患者的生存质量，骨科手
术治疗常面临手术适应证标准不一、费用昂贵、并发症较多
等困难。因此，肿瘤患者若发生骨转移，尤其是广泛性骨转
移，常宣告不治。近年来，随着基因芯片、蛋白质组学、代谢组
学等先进研究方法的逐渐应用，一些新发现不断丰富了我们
对转移ｌ生骨肿瘤分子机制的理解与认识。在分子水平阐述
转移瘤的骨损害机制，并在关键环节予以干预，将成为转移
性骨肿瘤治疗的关键所在。本文就近年这方面的研究发现
作一综述。
１骨——恶性肿瘤转移的常见部位
早在１８８９年，英国学者Ｐａｇｅｔ就提出肿瘤细胞转移侵蚀
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
４０５８ 医堂盘查 ＿（ｊ ２６卷 ２’剑
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
王丽 王捷
目前以手术为主的乳腺癌综合治疗虽然取得了很好的
疗效，但转移仍是引起肿瘤术后复发的主要因素．骨是乳腺
癌最常见的远处转移部位［－－。乳腺癌发生骨转移后，可导致
骨质疏松、高血钙症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症。目 前，常规治疗手段有：化疗、放疗、手术治疗、介入治疗、内 分泌治疗等。但现有疗法都存在一定的局限性，如：常用化
疗药物紫杉醇具有多种毒副作用，且其单剂应答率较低 ； 双膦酸盐虽然对预防和缓解骨转移相关事件有一定的临床
功效．可改善患者生存质量．但并不能提高骨转移患者总 生存期［３］。而且骨转移癌一般对激素治疗和化疗不敏感。
近年来．随着乳腺癌骨转移分子机制研究的深入，陆续提出
了许多直接靶向骨转移关键环节的治疗策略。
１靶向乳腺癌骨转移调控分子
乳腺癌骨转移是一个多步骤连续性的级联反应过 程，包括：肿瘤细胞穿透乳腺基底膜、细胞运动、侵袭循环
系统、与骨微环境相互作用、特异性黏附到骨、增殖形成
转移灶以及新血管的生成。这一过程受到ＴＧＦ．Ｂ超家族、 ＮＦ—ＫＢ、ＰＩ３Ｋ．Ａｋｔ等多条信号转导途径的综合作用．因此通
过靶向这些通路中的关键作用因子可能对转移灶形成和发 展具有抑制作用
１．１ ＨＥＲ一２在肿瘤靶向治疗的各靶点中．ＨＥＲ一２研究最 早也最为深入。ＨＥＲ．２阳性乳腺癌患者肿瘤细胞恶性程度 高，骨转移率较高。曲妥珠单抗（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）可
靶向Ｈｅｒ一２用于乳腺癌转移患者的临床治疗．全球至少有 ６项随机对照Ｉ临床试验以及超过１５ ０００例Ｈｅｒ．２阳性的可 手术乳腺癌患者证实其可以显著提高患者无转移生存率和
总生存率 。目前．研究主要集中于曲妥珠单抗与其他抗转 移药物的联合应用．如：与长春瑞滨联合对Ｈｅｒ．２／ｎｅｕ高表
达的转移性乳腺癌有效率ＰＲ为８４．６％．ＳＤ为７．７％，ＰＤ为
乳腺癌转移相关机制
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乳腺癌转移相关机制
钟晶敏曾亮
【摘要】乳腺癌在女性中有着高发病率和死亡率。虽然目前针对乳腺癌有了多种治疗方法，但是
乳腺癌的转移仍是一个棘手的医学问题。目前，乳腺癌相关转移机制主要涉及上皮一间质转化、细胞外
基质的溶解、循环肿瘤细胞或播散性肿瘤细胞、肿瘤血管和肿瘤微环境等。乳腺癌相关转移机制的明确
对预测和治疗乳腺癌转移有一定的指导意义。
【关键词】乳腺肿瘤；肿瘤转移
Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒＺｈｏｎｇＪｉｎｇｍｉｎ。ｚｅｎｇＬｉａｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ
Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ。Ｈｕｎａｎ
ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＣａｎｃｅｒ
ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉａｎｇｙａＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ
４１００１３，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：磊昭Ｌｉａｎｇ，Ｅｎｔａｉｌ：ｚｌｘｘ０３＠ｇｇ．ｃｏｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂｒｅａｓｔ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓｈｏｗｓ
ｈｉｇｈｒａｔｅｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｍｏｎｇｆｅｍａｌｅｓ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｒｅ
ａｌｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｂｒｅａｓｔ
ｎｅｏｐｌａｓｍ，ｂｒｅａｓｔｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｓｓｔｉｌｌ
ａｎｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅｍｅｄｉｃａｌ
ｐｒｏｂ—
ｌｅｍ．Ａｔ
ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｒｅａｓｔ
ｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
ａｒｅａｓ
ｆｏｌｌｏｗｓ：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｍａｔｒｉｘ，ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ
PTHrP与乳腺癌溶骨性骨转移的研究进展
２００８年６月第ｌ４卷第ｌ２期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊｕｎ ２００８，Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．１２
ＰＴＨｒＰ与乳腺癌溶骨性骨转移的研究进展
李玉璞（综述），季 虹，荣海钦（审校）
（山东省内分泌与代谢病研究所，济南２５００６２）
中图分类号：Ｒ７３－３７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２００８）１２－１８０７－０３
摘要：甲状旁腺激素相关蛋白（ＰＴＨｒＰ）是由多种组织细胞分泌的一种活性分子，具有广泛的生
物学功效。研究发现，多种肿瘤组织过度表达ＰＴＨｒＰ，尤其是乳腺癌。ＰＴＨｒＰ作为重要的破骨细胞活
性介导因子之一，诱导破骨细胞分化和成熟，在乳腺癌溶骨性骨转移的发生、发展中起着重要作用。
此外，ＰＴＨｒＰ还与骨的微环境共同调控乳腺癌骨转移的恶性循环。
关键词：甲状旁腺激素相关蛋白；乳腺癌；骨转移；溶骨性骨转移
Ｓｔｕｄｙ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆＰＴＨａＰ ａｎｄＯｓｔｅｏｌｙｌｉｃＢｏｎｅＭｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ Ｌ／Ｙｕ－ｐｕ．ＪｌＨｏｎｇ．Ｒ０ＮＧ
Ｈａ１．ｑｉｎ．（１ｎｓｔｈｕｔｅｆｏｒ Ｅｎｄｏｃｒｉ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｊｉｎａｎ ２５ｏ０６２，Ｃ危ｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ．ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＰＴＨｒＰ）ｉＳ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｍａｎｙ ｔｉｓｓｕｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｗｉｄｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｍａｎｙ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｈａｖｅ ｏｖｅｒ ｅｘｐｒｅｓ—
ｓｉｏｎ ｏｆ ＨｒＰ．ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ａｃｔｉｖｉ【ｖ．
乳腺癌骨转移微环境的研究进展
・ ｌ６３２ ・ 国际检验医学杂志２０１２年７月第３３卷第１３期 ［ｎｔ Ｊ Ｉ＿ａｂ Ｍｅｄ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏ【．３３，Ｎｏ．１３ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｂｙ— ｐｏｔｈｅｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｎｎ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎ ｔｅｒｏｌ，２０１０，４５（１）：５０～５４． ［６］Ｄｉｅｍ ＡＭ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｌｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔ ｉｔ ｉｓⅣ．Ｎｏｎａｌ— ｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ ｌａｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２， ２８２（１）：Ｇ１一Ｇ５． ［７］Ｎｉｃｏｌａｓ ＪＭ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚｓｏｌａ Ｊ，Ｆａｔｊｏ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｉｒａｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｐｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｌｃｐｈｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｍ Ｅｘｐ Ｒｅｓ， ２００１，２５（１）：８３． ［８］侯振江，侯建章．瘦素与代谢综合征［Ｊ］．检验医学教育．２０１ｉ，１８ （２）１ ３９—４１． ［９］Ａｌｅｆｆｉ Ｓ．Ｐｅｔｒａｉ １，Ｂｅｒｔｏｌａｎｉ Ｃ，ｅｌ ａ１．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａ— ｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｌｅｐｔｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌ— ｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２（６）：１３３９一ｌ３４８． ［１０］Ｗａｎｇ Ｊ，Ｌｅｃｌｅｒｃｑ １，Ｂｒｙｍｏｒａ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｉｌｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｌｅｐ ｔｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ ｒ（】ｌ０ｇｙ，２００９，Ｉ３７（２）：７１３— ７２３． ［１１］Ｔａｎｇ Ｙ，Ｚｈｅｎｇ Ｓ，Ｃｈｅｎ Ａ．Ｃｕｒｃｕｍ ｉｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｅｓ ｌｅｐｔｉｎ ｅｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅ／ｌａｔｅ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ ｌｅｐｔｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００９，ｌ５０（７）：３０１１—３０２０． ［１ ２］Ｓｃｈｅｒｅｒ ＰＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｆｏｇｌｉａｎｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｕｒｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ【 １ｑ，ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ ｉｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，ｌ９９５，２７０（４５）：２６７４６ ２６７４９． ［１ ３］ｔｔｕｉ ＪＭ，Ｈｏｄｇｅ Ａ，Ｆａｒｒｅｌｌ ＧＣ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｙｏｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＮＡＳＨ：ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ｏｒ ａｄｉｐ０ｎｅｃｔｉｎ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４Ｏ（１）： ４６—５４． ［１ ４］Ａｎｔａｌ Ｍ，Ｒｅｇｏｌｙ ＭＡ．Ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｉ— ｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．Ｏｒｖ Ｈｅｔｉｌ，２０１０，１ ５１（３１）：１２５２ １２６０． ［ ｌ５］Ｉ．ｉＹ１ ，ＹａｎｇＭ，ＭｅｎｇＸＤ，ｅｌ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ａｄ ｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｇａｎｚａｎｇｂｉｎｇ Ｚａｚｈｉ，２０１０，１８（６）：４５９—４６２． ［１ ６］Ｗａｎｇ Ｊ，Ｂｒｙｍｏｒａ Ｊ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａｄｉｐｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，２（１）： ４７—５７． ［１ ７］Ｘｕ Ａ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｋｅｓｈａｗ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｆａｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｈｏｒｎｍｎｅａｄｉ ｐｏｎｅｃｔｉｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００３，１１ ２（１）：９１—１００． ［】８］Ｈｉｎｄｌｅ ＡＫ，Ｅｄｗａｒｄｓ Ｃ，Ｍｅｎｄｏｎｓａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｅｐｔｉｕ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｈｅｐａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｏｒｂｉｄｌｙ ｏｂｅｓｅ ｐａ‘。 ・综 述・ ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｓｕｒｇ Ｅｎｄｏｓｃ，２０１ ０，２４（７）：ｉ５４７－Ｊ５５１． ［１９］Ｐｏｎｉａｃｈｉｋ Ｊ，Ｃｓｅｎｄｅｓ Ａ，Ｄｉａｚ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－ １ ａｎｄ ＴＮＦ—ａ ｉｎ ｈｐ０ｐ０１ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ—ｓｔｉｍｕｌａ ｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｆｒｏｍ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［】］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００６， ３３（５）：２５２ ２５７． Ｌ ２０Ｊ １）ｅ Ｔａｅｙｅ ＢＭ，Ｎｏｖｉｔｓｋａｙａ Ｔ，Ｍｃ Ｇｕｉｎｎｅｓｓ ＯＰ，ｅｔ ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈ ａｇｅ ＴＮＦ ａｌｐｈａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓ ｉｓ ｉｎｄｉｅｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｌｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００７， ２９３（３）：７１３－７２５． ［２ Ｊ］林克荣，杨慧莹．非酒精性脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子ａ脂联 素水平与胰岛素抵抗的相关性［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００７，１ ５ （２４）：２６ｌ３－２６ｌ８． ［２２］蒋丽珍．肿瘤坏死因子一ｎ诱发胰岛素抵抗的机理［Ｊ］．国外医学免 疫学分册，１ ９９７，２０（６）：３１卜３１ ３． ［２３］Ｋｉｍ Ｋｔｔ，Ｉ ｅｅ Ｋ，Ｍｏｏｎ ＹＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｒｉｃｈ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｔｌｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉ一 ０ｌ Ｃｈｅｍ，２００ｌ，２７６（１４）：Ｉ１２５２ ｌ１２５６． ［２４］范建高，方继伟，陆元善，等．高脂饮食非酒精性脂肪性肝病大鼠 肝脏成脂相关基因表达增强［Ｊ］．中华消化杂志，２００６，２６（５）： ３２０—３２４． ［２５］Ｆｕｋｕｈａｒａ Ａ，Ｍａｔｓｕｄａ Ｍ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｓｆａｔｉｎ：ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｆａｔ ｔｈａｔ ｍｉｍｉｃｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ［Ｊ］．Ｓｃｉ— ｅｎｃｅ，２００５．３０７（５７０８）：４２６－４３０． ［２６］裴新军，张静拮．脂肪细胞因子与胰岛索抵抗关系的研究进展 ［Ｊ］．医学综述，２００７，１３（１ ６）：１２０１—１ ２０３． ［２７］Ｒｏｔｔｅｒ Ｖ，Ｎａｇａｅｖ Ｉ，Ｓｍｉｔｈ Ｕ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６（１Ｉ ６ｊ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｓ ｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ３Ｔ３ Ｉ １ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｓ，ｌｉｋｅ ＩＩ ８ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏ～ ｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ～ａｌｐｈａ，ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆａｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅ～ ｓｉｓ ｔａｎｔ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（４６）：４５７７７ ４５７８４． ［２８］Ｄｕｓｅｊａ Ａ，Ｔｈｕｍｂｕｒｕ ＫＫ，Ｄａｓ Ａ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ ｉｓ ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ｔｏ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｓｓｅｓｓ ｍｅｎｔ ｆｏ ｒ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔ— ａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００７，２６（４）：１７Ｏ～ｌ７３． ［２９］程勇，亩红健，孟杰，等．非酒精性脂肪性肝病患者肝损伤程度与 ＩＩ，ｌ８、１Ｉ 一８含量的相关性［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１］，３１（９）： １５２８一．１５２９． ［３Ｏ］宁光．脂肪炎性因子在２型糖尿病发病中的重要性［Ｊ］，中华内分 泌代谢杂志，２００６，２２（２）：２５ｌ一２５３． 乳腺癌骨转移微环境的研究进展 （收稿日期：２Ｏｌ２ ０１—２０） 任丽 综述，姚智。审校 （１．天津医科大学附属肿瘤医院检验科／－％腺癌防治教育部重点实验室／天津市肿瘤 防治重点实验室 ３０００６０；２．天津医科大学免疫学系 ３０００７０） 关键词：乳腺肿瘤； 骨微环境； 骨转移 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１ ６７３ ４』３Ｏ．２Ｏ１２．１３．０４ｌ 文献标识码：Ａ 文章编号：ｌ６７３—４ｌ ３０（２０１２）ｌ３ ｌ６３２～０３ 乳腺癌足女性最常见的恶性肿瘤之一，每年世界上大约有 １００万妇女被诊断为乳腺癌，尤其近年来中国乳腺癌发病率快 速上二升，已是中国女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重 威胁女性的健康与生命。乳腺癌最容易远处转移到骨，其发生 率达６５ ～７５ ，在乳腺癌远处转移中，首发症状为骨转移者 占２７ ～５Ｏ 。乳腺癌骨转移分溶骨性和成骨性两种，其中 溶骨性骨转移占８０ ～８５ ｊ。骨转移一旦发生，预后较差， ５年生存率仅为２０ 。骨转移还可导致骨痛、病理性骨折、 神经压迫症状和高钙血症等并发症。目前有许多证据表明，在 乳腺癌转移的过程中发生ｊ，・系列细胞和分子结构的变化，为 乳腺癌细胞的定居提供ｊ，适宜的生长环境 。由于目前对临 床确诊的乳腺癌骨转移尚无良策，
骨转移癌的治疗进展
～上述评
ｎｔＡｄｖａｎｃｅｓ ｏｆＭｅ切ｓｔａｔｉｃ Ｏｍａ ｏｆＢｏｎｅ 骨转移癌的治疗进展 湖北省肿瘤医院肿瘤内科赵元华 罗燕 臧爱华 中图分类号７３４ ２ 文献标识码Ａ 文章编号１ ６７２—２８０９（２０１ ２）１ ２－００１３－００４ 关键词肿瘤 骨转移；治疗 ＺＨＡＯ Ｙｕａｎ—ｈｕａ，ＬＵＯ Ｙａｎ，ＺＡＮＧ Ａｉ—ｈｕａ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＭｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｔｕｍｏｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ ４３００７９，Ｃｈｉｎａ 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆｂｏｎｅ；Ｔｈｅｒａｐｙ 凰转移是晚期恶性肿瘤的 闩常见转移方式，人体 各系统的恶性肿瘤发展至晚期有 ２０％～７０％发生骨转移，肿瘤患者 的疼痛７０％由骨转移癌引起，骨骼 是恶性肿瘤最常见转移部位之一， 仅次于肺和肝。骨转移癌的主要症 状为逐渐加重的局部疼痛，晚期可 有病理性骨折、脊髓和神经压迫， 甚至出现高钙血症。椎体骨折可引 起脊柱变形、活动受限，甚至导 致瘫痪。骨转移癌的发生率比原 发性骨肿瘤高，且多为多发性骨 转移。癌和肉瘤都可以转移到骨 骼，其中由癌引起的骨转移更常 见，约占８０％－９０％。引起骨转移 的常见肿瘤有乳腺癌（４７％～８５％）、 前列腺癌（３３％～８５％）、甲状腺癌 （２８％－６０％）、膀胱癌（４０％）、肺癌 （３０％－５５％）、肾癌（３３％－４０％）￣Ｉ：Ｉ恶 性黑色素瘤（１４％－４５％）等…。本文 就骨转移癌的治疗进展进行综述。 １骨转移癌的发病情况与临床表现 研究揭示激素受体阳性和分 化好的乳腺癌患者易出现骨转移， 整个病程中约有６９％的患者发生骨 转移。乳腺癌骨转移的ｘ片表现为 骨破坏和骨增生，两者发生比例以 前者稍多。仅发生骨转移患者中位 生存时间约为２４个月。前列腺癌发 生骨转移的ｘ线表现则以骨增生为 主，ＣＴ扫描可发现伴有溶骨性改 变，单纯骨转移患者中位生存时间 约长达５３个月，而有其他部位转移 者则为３０个月左右，一般状况差者 则仅１年左右。 椎体骨转移是肿瘤发生骨转 移的最常见部位，临床约４０％的骨 转移为椎体骨转移，约５％－ｌ ０％可 能因椎体骨转移出现脊髓压迫症。 ５０％－７５％的骨转移病变产生症状 和体征，如转移部位疼痛、神经压 迫症状、病理性骨折、高钙血症、 药品评价２０１２年第９卷第１２期
乳腺癌的乏氧研究进展
乳腺癌的乏氧研究进展
翟晓辉 ，郭佑民
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔＵｍ０ｒ ｈｙｐｏｘｉａ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ 翟晓辉，等 乳腺癌的乏氧研究进展
ＺＨＡＩ Ｘｉａｏｈｕｉ ，ＧＵＯ Ｙｏｕｍｉｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｆｉｎｇ １０００２０，Ｃｈｉｎａ； Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ
ＸＹａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａａｎｘｉ ＸＹａｎ ７１００６１，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉａ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｕｅ ｔｏ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｏｕｔｇｒｏｗｉｎｇ ｔｈｅ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｈｙｐｏｘｉａ ｌｅａｄｓ ｔｏ
ａｎ ａｄａｐｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ＨＩＦ一１ （ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１ ａ），ｔｈａｔ ｉｓ ｃｒｕｃｉａｌ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓ— ｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｐｏｏｒ ｐａｔｉｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ＨＩＦ—ｌ ａｎｄ ｉｔｓｅｌｆ ＨＩＦ一１ＯＬ
ｗｅｒｅ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ａｓ ｈｙｐｏｘｉａ ｍａｒｋｅｒｓ．Ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ．Ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏ— ｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｏ ｒｅｃｅｉｖｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展
摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。
关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗
恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。
1 HIF-1的调节机制
转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。
小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型的建立及其评价
小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型的建立及其评价
一、引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其转移是导致患者死亡的主要原因。了解乳腺癌的转移机制对于开发有效的治疗策略至关重要。实验性肺转移模型是一种重要的研究工具，可以用于研究乳腺癌的转移过程以及评估潜在的治疗方法。本研究旨在建立小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型，并对其进行评价。
二、材料与方法
1. 细胞系：使用4T1luc细胞系，该细胞系是小鼠乳腺癌细胞系，并稳定表达荧光素酶基因。
2. 动物模型：选择雌性BALB/c小鼠作为实验动物，实验前适应性饲养一周。
3. 细胞接种：将4T1luc细胞悬浮液通过尾静脉注射到小鼠体内。
4. 成像与检测：使用生物发光成像系统对小鼠进行成像，以检测肺转移灶的形成。
5. 组织学分析：在实验结束后，对小鼠进行解剖，取肺组织进行组织学分析，包括HE染色和免疫组化染色。
三、结果
1. 肺转移灶的形成：通过生物发光成像系统，我们观察到在细胞接种后第14天，小鼠肺组织中出现明显的荧光信号，表明肺转移灶的形成。 2. 组织学分析：HE染色结果显示，肺组织中存在大量肿瘤细胞浸润，形成转移灶。免疫组化染色进一步证实了这些细胞为4T1luc细胞。
四、讨论
本研究成功建立了小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型，并通过生物发光成像和组织学分析对其进行了评价。该模型能够有效地模拟乳腺癌的肺转移过程，为研究乳腺癌的转移机制和评估潜在的治疗方法提供了有力的工具。
五、结论
小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型的建立及其评价
六、模型的应用前景
本研究所建立的小鼠乳腺癌4T1luc细胞实验性肺转移模型具有广泛的应用前景。该模型可以用于研究乳腺癌的转移机制，包括肿瘤细胞如何侵入血管、如何在循环系统中存活、如何逃避免疫系统的清除以及如何在远端器官形成转移灶等。通过深入研究这些过程，我们可以找到干预转移的关键点，为开发新的治疗策略提供理论依据。
肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能及其在癌症免疫治疗中的作用进展
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．０８．０３１ 文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）０８－０８９４－０４
肿瘤微环境中免疫细胞的生物学功能
及其在癌症免疫治疗中的作用进展
王安来１ 刁波２ 袁紫林２ 李中明３
（１武汉科技大学医学院普外科 湖北 武汉 ４３００００；２中国人民解放军中部战区总医院医学实验科
湖北 武汉 ４３００００；３武汉科技大学附属汉阳医院普外科 湖北 武汉 ４３００００）
【关键词】 肿瘤微环境 免疫细胞 肿瘤免疫治疗
基金项目：湖北省卫生健康委员会联合基金项目（编号：ＷＪ２０１９Ｈ０９３）
通讯作者：李中明，Ｅ－ｍａｉｌ：１３２０９０７７２６＠ｑｑ．ｃｏｍ ２１世纪初，Ｈａｎａｈａｎ等［１］首次总结了癌症六大特征
能力，即生长信号自给自足、无限复制潜力、逃避凋亡、
对抗生长信号不敏感、持续血管生成、组织侵袭／转移。
随着研对癌症研究深入，癌细胞和免疫细胞之间作用与
关系逐渐被重视，并证实为癌症新特征。目前可以明确
的是，除癌细胞外，肿瘤微环境还含有一系列免疫细胞、
基质细胞、内皮细胞以及癌相关成纤维细胞。癌细胞利
用一系列机制逃避免疫监督和破坏，基于免疫逃避机制，
临床研究人员推出了多种免疫治疗方法，并在临床上应
用较广［２］。相比传统化疗，免疫治疗机制是将肿瘤微环
境内外免疫细胞进行特异性识别和攻击癌细胞，理论上
提高了免疫治疗方法的特异性，降低了其不良反应［３］。
肿瘤微环境是具有异质性物质组成，包括癌细胞本
身、浸润性免疫细胞和间质细胞（如成纤维细胞）。近年
来，肿瘤免疫学中单细胞ＲＮＡ测序、质谱等得到了较好
地发展和应用，能够在单细胞水平上描绘肿瘤微环境中
免疫细胞状态提供有利条件，同时更容易观察和识别肿
瘤相关免疫细胞的新亚群［４－５］。因此就肿瘤相关免疫
细胞在肿瘤微环境中的生物学功能及其在癌症免疫治
疗中的作用作一综述。
１ 肿瘤微环境中免疫细胞
肿瘤相关免疫细胞主要分为抗肿瘤免疫细胞和促