缺氧微环境对乳腺癌骨转移机制的研究进展

一 、乳 腺 癌 转 移 有研究者采用乳腺癌转移的小鼠模型，结合 原发 灶及转移瘤组织及基因分析，建立了特异的基因表 达 标 签，用 来 预 测 乳 腺 癌 是 否 会 发 生 骨、肺 和 脑 转 移 。 ［３，４］ 结果显示，不同 基 因 表 达 决 定 了 转 移 器 官 的 特异性。该研究进一步将乳腺癌转移部位与乳腺癌 内在的 ５种分子亚型相互关联，即表达细胞腔或者 上 皮标 志 物 的 细 胞 腔 Ａ型 （ｌｕｍｉｎａｌＡ）和 细 胞 腔 Ｂ型 （ｌｕｍｉｎａｌＢ），过 表 达 ＥＲＢＢ２致 癌 基 因 的 ＨＥＲ－２ｎｅｕ 型 ，与 正 常 乳 腺 分 子 表 型 相 似 的 正 常 相 似 型 （ｎｏｒｍａｌ－ ｌｉｋｅ），以及高表达肌上皮或间叶细胞标志物的基底 相 似 型 （ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ）［４］。 研究表明，基 底 型 发 生 脑、肺 和 远 处 淋 巴 结 转 移 的概率较 高，但 发 生 骨 转 移 的 概 率 较 低 。 ［３］ 对 于 乳 腺癌转移的器官特异性的可能机制，目前的研究认 为 这取决于肿瘤到特异器官的血流类型以及肿瘤细胞 的归巢能力，而归巢到器官的过程进一步受到靶器 官 化学诱导因子，黏附分子和肿瘤细胞表面相关受体 的 调控。乳腺癌骨转移会导致机体原有的由破骨细胞
·医学前沿·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｍａｙ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．５
缺氧微环境对乳腺癌骨转移机制的研究进展
邵 为 林 涛 仲海燕 徐恩杰 周许辉
摘 要 由于肿瘤细胞快速增殖的特性，增加了对氧的需求，大多数实体瘤都处于缺氧微环境中；尤其是 定 植 在 远 离 血 供 部 位的肿瘤细胞，会进一步加剧这种缺氧的状态。低氧诱 导 因 子 （ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ，ＨＩＦｓ）是 一 类 重 要 的 氧 依 赖 转 录 激 活 因子，它的表达可以促使肿瘤细胞适应这种缺氧微环境，并且 ＨＩＦｓ可以进一步转录调控多种与乳腺癌细 胞 侵 袭 和 转 移 相 关 的 基 因，因而肿瘤组织活检发现该因子有高表达则可以认为该肿瘤具有较高的转移风险。本文从调控肿瘤转移 的 不 同 阶 段，即 侵 犯、 迁 移 、边 集 、外 渗 以 及 巢 信 号 和 骨 微 环 境 调 控 等 方 面 对 低 氧 微 环 境 在 乳 腺 癌 骨 转 移 中 的 作 用 进 行 综 述 。
Hale Waihona Puke 医学研究杂志 ２０１９年 ５月 第 ４８卷 第 ５期
·医学前沿·
ＨＩＦ－２α在序列上有 极 高 的 相 似 性，但 ＨＩＦ－２仅 能 转录激活部分由 ＨＩＦ－１激活的基因。 ＨＩＦ目 标 基因 包括许多与肿瘤转移相关的基因，提示该基因可能 与 乳腺癌患者预后不良相关。如果不考虑淋巴结转移 的问题，那么 ＨＩＦ－１α在 肿 瘤 组 织 中 高 表 达 的 乳 腺 癌患者比低表达的患者预后较差 。 ［１０］
二 、缺 氧 微 环 境 与 乳 腺 癌 瘤内缺氧是一个独立于临床诊断和分期的判断 疾病预后标志之 一 。 ［６］ 瘤 内 缺 氧 通 常 发 生 在 实 体 瘤 细胞增殖并且氧消耗增加的时候。由于实体瘤内部 血管结构和 功 能 的 异 常，可 获 得 的 氧 气 量 会 相 应 减 少，有 数 据 显 示，乳 腺 癌 实 体 瘤 中 氧 分 压 （ＰＯ２）范 围 为 ２．５～２８．０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），平 均 ＰＯ２ 为 １０ｍｍＨｇ，而正常乳腺组织为 ６０ｍｍＨｇ，并 且 ＰＯ２ ＜ １０ｍｍＨｇ与肿瘤的转移瘤和致死率有相关性 。 ［７］ 肿瘤细胞在应对缺氧微环境时候会激活缺氧诱 导因子，即 ＨＩＦ－１和 ＨＩＦ－２。 ＨＩＦ－１由 一 种 氧 调 控的 ＨＩＦ－１α亚基和一种结构性表达的 ＨＩＦ－１β亚 基组成，起 到 一 种 异 质 蛋 白 的 作 用 。 ［８］ 在 生 理 氧 浓 度状态下，ＨＩＦ－１α亚 基 被 羟 基 化 到 脯 氨 酸 残 基 ５６４ 和（或 ）４０２，从 而 导 致 ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）Ｅ３ 泛素连接酶复合体引导 ＨＩＦ－１α与 蛋 白 酶 结 合 从 而 发生降解。３种氧依赖的多 聚羟化酶 ［ＰＨＤ１（多聚 羟 化酶结构域 １）、ＰＨＤ２和 ＰＨＤ３］控 制 ＨＩＦ蛋 白 丰 富 度。在 低 氧 状 态 下，多 聚 羟 化 酶 表 达 下 降，从 而 导 致 ＨＩＦ－１α 富 集 并 且 与 ＨＩＦ －１β 形 成 二 聚 体 。 ［９］ ＨＩＦ－１异质二 聚 体 结 合 到 缺 氧 应 答 基 因 的 ＤＮＡ序 列 ５′－ＲＣＧＴＧ－３′端，并 与 如 ｐ３００之 类 的 共 激 活 蛋 白共 同 作 用，从 而 转 录 激 活 ＨＩＦ －１目 标 基 因。 ＨＩＦ－２α的调控方式与 ＨＩＦ－１α类似，也是与 ＨＩＦ－ １β结合形成 ＨＩＦ－２异 质二 聚体。 虽然 ＨＩＦ－１α与
关键词 缺氧微环境 乳腺癌 骨转移 机制 中图分类号 Ｒ５ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．０５．００５
乳 腺 癌 是 女 性 人 群 中 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ，大 约有 ６％的乳 腺 癌 患 者 在 初 次 就 诊 时 候 已 经 发 生 了 转移，转移最常见的是骨转移，也可转移至肺、肝 脏和 脑 。 ［１，２］ 超过 ９０％的乳腺癌患者 死 于 肿 瘤 转 移，这 也 从侧面反映了目前缺乏有效的手段来预测乳腺癌的 转移部位。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （Ｕ１６０３１１８） 作 者 单 位 ：２００００３ 上 海 ，第 二 军 医 大 学 长 征 医 院 脊 柱 外 科 通 讯 作 者 ：周 许 辉 ，电 子 信 箱 ：ｘｈｚｈｏｕｓｐｉｎｅ＠１６３．ｃｏｍ
· １６·
介导的骨重吸收以及由成骨细胞介导的骨形成之间 失去平衡。骨转移癌根据影像学表现不同分为溶骨 性的和成骨性的转移癌，乳腺癌骨转移主要表现 为溶 骨性的转移癌 。 ［５］