中试放大与生产工艺规程
13
第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
• 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门
所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治
典型的搅拌器图
22
第三节 中试的研究内容
4.反应条件的进一步研究 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量
的变化规律 • 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺
参数的适用范围 • 必要时修正或调整相关的工艺规程 • 观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
23
第三节 中试的研究内容
2
制药工艺中试放大与 生产工艺规程
3
• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
4
第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
5
1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
• 向SFDA申报新原料药时，要提交哪些 原料药制备工艺的研究资料？
1
原料药制备工艺研究及评价要点
• 核心内容主要有：
1. 工艺路线的选择 2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3. 中间体质量控制的研究及杂质分析 4. 工艺的优化与放大 5. 产品的精制 6. 三废处理方案 7. 工艺数据的积累和分析 8. 工艺的综合分析
5. 工艺流程和操作方法的确定
2）整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法 ——岗位操作法
• 含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作 过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/ 降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点 控制方法、后处理方法及收率。
• 并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶 媒及中间体回收使用方法。
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 反应很多是非均相的，且反应热效应较大。 在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传
质问题不明显， 在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注
意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过 中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮 式、浆式、锚式、框式、螺式)
21
常见搅拌器的型式型式
6
1.中试——小型生产模拟试验
中试放大的目的： • 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的
反应条件 • 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安
装和车间布置等，为正式生产提供数据，以 及物质量和消耗等 • 为新药开发提供需要一定数量的样品（如： 临床试验药品工艺发展
常规生产
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 中试要实现的目标是什么呢？
12
第三节 中试的研究内容
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 至少要具备下列的条件：
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 必要的材质腐蚀性试验已经完成
2. 相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适 用于物理过程，有一定局限性。（非线性）
3. 数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法， 它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
10
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
11
第三节 中试的研究内容
药物研发过程中化合物的需求量
8
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
9
第二节 中试放大的研究方法
1. 经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大 （试验装置、中间装置、中型装置、大型装置） 来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究 中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工 研究中的主要方法。
16
第三节 中试的研究内容
1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试
放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新 选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
17
第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择 按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进
行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应 使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱） 不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相 应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和 各单元操作的设备的型号
18
第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择
19
第三节 中试的研究内容
26
第三节 中试的研究内容
6. 物料衡算
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率 低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
24
第三节 中试的研究内容
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
• 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、 压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。
• FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表 述。
25
第三节 中试的研究内容
部门接受
14
FDA对原料药制备的要求
❖流程图 ❖工艺过程和控制的描述
• 详细的工艺操作方法 • 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 • 设备类型 • 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的
回收操作方法
15
第三节 中试的研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质与型式的选择 3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查 4. 反应条件的进一步研究 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 进行物料衡算 7. 原辅材料和中间体的质量控制 8. 后处理方法 9. 三废处理措施 10.其他（安全生产，成本核算）
第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
• 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门
所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治
典型的搅拌器图
22
第三节 中试的研究内容
4.反应条件的进一步研究 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量
的变化规律 • 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺
参数的适用范围 • 必要时修正或调整相关的工艺规程 • 观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
23
第三节 中试的研究内容
2
制药工艺中试放大与 生产工艺规程
3
• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
4
第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
5
1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
• 向SFDA申报新原料药时，要提交哪些 原料药制备工艺的研究资料？
1
原料药制备工艺研究及评价要点
• 核心内容主要有：
1. 工艺路线的选择 2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3. 中间体质量控制的研究及杂质分析 4. 工艺的优化与放大 5. 产品的精制 6. 三废处理方案 7. 工艺数据的积累和分析 8. 工艺的综合分析
5. 工艺流程和操作方法的确定
2）整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法 ——岗位操作法
• 含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作 过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/ 降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点 控制方法、后处理方法及收率。
• 并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶 媒及中间体回收使用方法。
3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 反应很多是非均相的，且反应热效应较大。 在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传
质问题不明显， 在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注
意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，通过 中试考察确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮 式、浆式、锚式、框式、螺式)
21
常见搅拌器的型式型式
6
1.中试——小型生产模拟试验
中试放大的目的： • 验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的
反应条件 • 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安
装和车间布置等，为正式生产提供数据，以 及物质量和消耗等 • 为新药开发提供需要一定数量的样品（如： 临床试验药品工艺发展
常规生产
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 中试要实现的目标是什么呢？
12
第三节 中试的研究内容
实验进行到什么阶段才进行中试呢？ 至少要具备下列的条件：
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 必要的材质腐蚀性试验已经完成
2. 相似放大法：主要应用相似理论进行放大。适 用于物理过程，有一定局限性。（非线性）
3. 数学模拟放大法：应用计算机技术的放大法， 它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
10
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
11
第三节 中试的研究内容
药物研发过程中化合物的需求量
8
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
9
第二节 中试放大的研究方法
1. 经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大 （试验装置、中间装置、中型装置、大型装置） 来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究 中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工 研究中的主要方法。
16
第三节 中试的研究内容
1.生产工艺路线的复审 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。 特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试
放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新 选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
17
第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择 按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进
行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应 使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱） 不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相 应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和 各单元操作的设备的型号
18
第三节 中试的研究内容
2.设备材质与型式的选择
19
第三节 中试的研究内容
26
第三节 中试的研究内容
6. 物料衡算
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率 低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
24
第三节 中试的研究内容
5. 工艺流程和操作方法的确定
1）工艺流程图（设备流程图）
• 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、 压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。
• FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表 述。
25
第三节 中试的研究内容
部门接受
14
FDA对原料药制备的要求
❖流程图 ❖工艺过程和控制的描述
• 详细的工艺操作方法 • 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 • 设备类型 • 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的
回收操作方法
15
第三节 中试的研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质与型式的选择 3. 搅拌器型式与搅拌速度的考查 4. 反应条件的进一步研究 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 进行物料衡算 7. 原辅材料和中间体的质量控制 8. 后处理方法 9. 三废处理措施 10.其他（安全生产，成本核算）
合集下载
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
4
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
第五章中试放大与生产工艺规程.pptx
影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列 人工艺过法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
第五章中试放大与生产工艺规程
2H2O
OCH3
第二十页，编辑于星期五：十八点 十七分。
4. 反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主 要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制 冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合
导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化 合物尽快完成这些化合物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显 然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。
从实验室研究进入到中试至少要具备的条件： （1）小试收率稳定，产品质量可靠； （2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法 已确定；
第十页，编辑于星期五：十八点 十七分。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
D-山 梨 醇
COOH
O
HO
H
H
OH
HCl
内酯化
适的反应条件。
例1：
CHO
HO
H
H
OH
OH
H
CH2OH
COOH
O
H -CO2 HO H
H
H
OH
OH
H
CH2OH
第四章-中试放大与生产工艺规程 第五节 生产规程
的包装形式； 2. 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的
名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的 每一包装材料的代码； 3. 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、 有效期打印位置；
8
（三）包装操作要求： • 需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的
检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场 已经完成等； • 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所 用设备的注意事项、包装材料使用前的核对； • 中间控制的详细操作，包括取样方法及标准； • 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和 限度。”
9
3. 生产工艺规程的制定 1）准备阶段 2）组织编写 3）讨论初审 4）专业审查 5）修改定稿 6）审定批准
10
4. 生产规程的变更与修订 1）相关车间提出申请，并提交相关稳定性数
据、验证情况或其他有关数据； 2）验证领导小组负责确认； 3）变更后的工艺规程需跟踪前三批产品的质
量及操作的可行性、合理性； 4）审核批准后，一般变更可立即执行，重要
变更需报药监部门审批备案后方可实行。
11
二、标准操作规程（SOP） 1. 基本内容 2010版GMP第一百八十一条：
“操作规程的内容应当包括：题目、编号、 版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及 制定人、审核人、批准人的签名并注明日期， 标题、正文及变更历史。”
12
2. 编写原则
1）所有记录与生产有关的制造、检验文件中的 操作均以SOP的形式描述；
5
（二）生产操作要求： 1. 对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置
和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备 型号和编号等）； 2. 关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等） 所采用的方法或相应操作规程编号； 3. 详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、 预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；
名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的 每一包装材料的代码； 3. 印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、 有效期打印位置；
8
（三）包装操作要求： • 需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的
检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场 已经完成等； • 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所 用设备的注意事项、包装材料使用前的核对； • 中间控制的详细操作，包括取样方法及标准； • 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和 限度。”
9
3. 生产工艺规程的制定 1）准备阶段 2）组织编写 3）讨论初审 4）专业审查 5）修改定稿 6）审定批准
10
4. 生产规程的变更与修订 1）相关车间提出申请，并提交相关稳定性数
据、验证情况或其他有关数据； 2）验证领导小组负责确认； 3）变更后的工艺规程需跟踪前三批产品的质
量及操作的可行性、合理性； 4）审核批准后，一般变更可立即执行，重要
变更需报药监部门审批备案后方可实行。
11
二、标准操作规程（SOP） 1. 基本内容 2010版GMP第一百八十一条：
“操作规程的内容应当包括：题目、编号、 版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及 制定人、审核人、批准人的签名并注明日期， 标题、正文及变更历史。”
12
2. 编写原则
1）所有记录与生产有关的制造、检验文件中的 操作均以SOP的形式描述；
5
（二）生产操作要求： 1. 对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置
和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备 型号和编号等）； 2. 关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等） 所采用的方法或相应操作规程编号； 3. 详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、 预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；
第五章中试放大
和安全措施中的问题，须测定某些物料的性质和化工参数，如比热、 粘度、爆炸极限等。如DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆 炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考察。 原辅材料、中间体质量标准的制订 小试中这些质量标准未制定或 虽制定但欠完善时，应根据中试放大阶段的实践进行修订或制订 。
三 中试放大研究的基本方法
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
X
25.0 2.0 100 % 89.2% 25.0
Y
24.0 100 % 83.1% 212 25.0 188
188 212 100 % 93.1% 25.0 2.0 24.0
物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
反应消耗A组分的量 XA 100 % 投入反应A组分的量
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理 论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 100 % 按某一主要原料计算的理论产量
产物收得量折算成原料量 Y 100 % 原料投入量
在中试放大阶段由于处理物料增加。因而有必要
考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别是注意缩短工序，简化操作。要 从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减 轻劳动强度，尽可能采取自动加料和管道输送。
6、 原辅材料和中间体的质量监控
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本 选定。 在中试放大阶段，只是确定具体的工艺操作和条件以适应 工业生产。 但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的
三 中试放大研究的基本方法
+
COOH
3(CH3)2SO4
NaOH 2
MeO
OMe
+
COOH
3CH3OSO2OH
188
212
X
25.0 2.0 100 % 89.2% 25.0
Y
24.0 100 % 83.1% 212 25.0 188
188 212 100 % 93.1% 25.0 2.0 24.0
物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
反应消耗A组分的量 XA 100 % 投入反应A组分的量
3. 收率（产率）
某重要产物实际收的量与投入原料计算的理 论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 100 % 按某一主要原料计算的理论产量
产物收得量折算成原料量 Y 100 % 原料投入量
在中试放大阶段由于处理物料增加。因而有必要
考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生 产的要求，特别是注意缩短工序，简化操作。要 从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。为减 轻劳动强度，尽可能采取自动加料和管道输送。
6、 原辅材料和中间体的质量监控
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺
1、生产工艺路线的复审
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本 选定。 在中试放大阶段，只是确定具体的工艺操作和条件以适应 工业生产。 但当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的
优选第五章中试放大与生产工艺规程
在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的 工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅 拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程，其 它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程。
二、中试放大的重要性
1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大， 将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原 料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题； 尽量选用毒性低的溶剂。
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
3. 工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，
通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具 有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品， 这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和 称为生产过程。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
二、中试放大的重要性
1 . 从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大， 将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原 料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题； 尽量选用毒性低的溶剂。
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把 生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
3. 工业化生产 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，
通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具 有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品， 这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和 称为生产过程。
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
制药工程学中试放大与工艺规程
常用的中试放大方法: 有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：