血管紧张素Ⅱ2型受体研究进展

西南国防医药２００６年第１６卷第６期·７０５·

Ｚ７Ｚ．［３］卢慧勤，励石寒．清君饮对海洛依赖大鼠脏器病变的疗效观察口］．中国药物滥用防治杂志，２００２，（５）：３６—３９．［４］刘梦光，赖开雄．早安口服液对海洛因成瘾者血管活性肠肽、Ｐ物质、生长抑素的影响Ｄ］．中国药物滥用防治杂志，２０００，（６）：３９—４２．［５］郭崧，姜佐宁．戒毒中药正通宁颗粒冲剂正常志愿者耐受性试验研究［Ｊ］．中国药物依赖性杂志，２０００，９（４）：２７８—２８１．［６］居红卫，蒋雪涛．复方延胡索颗粒的制备、质控与初步戒毒作用的研究［Ｊ］．第二军医大学学报，２００１，２２（３）：２９０一２９３．（７］王玉瑾，张加玲．福康片对大鼠吗啡药代动力学的影响［刀．中国药物依赖性杂志，２００１，１０（３）：１７９—１８２．［８］张晓冬，赵天寿．复方克痛宁片对海洛因依赖的临床脱毒治疗研血管紧张素Ⅱ２型受体研究进展究［Ｊ］．中国药物滥用防治杂志，２００２，（２）：４５—４８．［９］邹定辉，刘铁桥．戒毒中药克瘾宁胶囊与洛非西汀治疗阿片戒断症状的对照研究［Ｊ］．湖南医学，１９９９，１６（２）：１１９—１２２．（１０］杨征．中药戒毒药归元复方和康复欣胶囊的研究进展［Ｊ］．中国药物依赖性杂志，２００１，１０（１）：１６—１９．［１１］梁资富，吕燕萍，刘玉玲，等．救迷断瘾丸对吗啡依赖动物的治疗作用［刀．中药新药与临床药理，１９９９，６（２）：３０一３２．［１２］刘丽君，肖藐美．复方丹参注射液在戒毒治疗中的应用［Ｊ］．贵阳中医学院学报，２０００，２２（２）：１３—１５．

吕慈１，颜伟１，何凤慈２

（１．第三军医大学研究生队，重庆４０００３８；２．第三军医大学科研部）

关键词血管紧张素Ⅱ受体；血管紧张素Ⅱ；血压；肾脏功能；受体缺失中图分类号Ｒ５４３文献标识码Ａ文章编号１００４一０１８８（２００６）０６一０７０５一０３

血管紧张素Ⅱ作为肾素一血管紧张素系统的主要活性肽，根据其与肽类和非肽类的选择性亲和力可分为两个亚型，分别命名为ＡＴｌ一Ｒ和ＡＴ２一Ｒ。ＡＴｌ一Ｒ可被特异的非肽类拮抗剂所阻断，如沙坦类；ＡＴ２一Ｒ拮抗剂包括非肽类化合物ＰＤ１２３３１７和ＰＤ１２３３１９，还有一部分ＡＴ２一Ｒ的配体是肽类激动剂，如ＣＧＰ４２２１等，这些肽类配体在炎症过程中也可以和非血管紧张素位点结合ｎ３。ＡＴｌ＿Ｒ在调节心血管效应、体液和电解质的平衡、激素释放和饮水行为方面的作用已被确认，部分ＡＴｌ－Ｒ拮抗剂已经用于高血压的治疗，而ＡＴ２一Ｒ的生理功能尚不清楚。ｌＡＴ２一Ｒ的结构舡２一Ｒ分子结构类似于Ｇ蛋白偶联超家族受体，包含有７个跨膜区。衄、２一Ｒ的正）ＮＡ编码３６３个氨基酸，分子量有４１２２０个道尔顿。Ａｒ２一Ｒ和灯１＿Ｒ只有３４％的序列同源性。衄、２一Ｒ的基因位于Ｘ染色体，含有３个外显子编码区，在第三个外显子上∞。大鼠舡２一Ｒ基因启动子的活性由大量的顺式调节序列所调节。灯２一Ｒ蛋白在细胞外氨基端含有５个潜在的糖基化位点。两种受体在氨基酸序列上有很大差异，灯２一Ｒ有一个保守的赖氨酸序列，这对于配体一受体结合非常重要，而加、１一Ｒ没有。另外，盯２一Ｒ有—个潜在的蛋白激酶Ｃ磷酸化位点，位于盯２一Ｒ结构细胞内的第二个茎环上，该茎环另有３个被蛋白激酶Ｃ磷酸化的共有序列和１个存在于羧基端胞质尾区被ｃＡ＾伊依赖的蛋白激酶磷酸化的位点∞。２ＡＴ２一Ｒ分布ＡＴ２一Ｒ在胚胎组织有着广泛的表达，但在成人体内表达很低，并局限于特定的器官，如中枢神经系统、肾上腺髓质、。肾脏、子宫、卵巢及胰腺∞３。在胚胎的高表达提示ＡＴ２一Ｒ在细收稿日期：２００６一０１一０３胞分化和器官发育中起着重要作用，用特异激动剂和拮抗剂的实验进一步证实ＡＴ２一Ｒ参与调节发育、细胞增殖和凋亡ｎ）。通过放射自显影研究ＡＴ２一Ｒ受体在人心脏中的细胞定位发现，心脏ＡＴ２一Ｒ受体在间质区的纤维母细胞中的表达多于在心肌中的表达，揭示心脏ＡＴ２一Ｒ的表达是与间质纤维细胞增生平行的，这与缺血性心肌病或扩张性心肌病的心肌重建时心脏ＡＴ２一Ｒ的表达增高相一致。在肾脏中，ＡＴ２一Ｒ主要分布于小叶间动脉及大的皮质血管。

３ＡＴ２一Ｒ的表达调节灯２一Ｒ基因的表达受众多因素影响。生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、神经生长因子等及胞内Ｃａ２＋水平增高、蛋白激酶Ｃ（ＰＫｃ）激活、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、糖皮质激素和环磷酸腺苷（脚）等均能上调衄２一Ｒ的表

达。生长因子和ＰＫＣ可刺激激活蛋白质ＡＰ一１复合体（包括Ｆｏｓ和Ｊ唧转录因子）的形成，作用在衄２一Ｒ基因启动区内的

ＡＰ一１位点；糖皮质激素和ｃＡＭＰ则分别与启动区内的糖皮质激素反应元和ｃ√６吐川Ｐ反应元结合，抑制衄’２一ｍＲＮＡ转录。能

上调ＡＴ２一Ｒ表达的物质还有白介素一１Ｂ（ＩＬ一１Ｂ）、胰岛素、类胰岛素生长因子等。儿一ｌＢ是介导炎症的重要细胞因子，作用在衄、２一Ｒ基因启动区内的Ｃ（二ｆ钆虹增强结合位点，影响心构、伤口愈合。胰岛素、类胰岛素生长因子～１及受体，与舡２一Ｒ

同在胚胎的间质纤维细胞高度表达，可能涉及ＡＴ２一Ｒ抑制纤维增生。干扰素调节因子一１（口玎一１）能增加衄、２一Ｒ表达，而ｌＲＦ一２抑制ｐ（ｒ２一Ｒ表达。ＩＲＦ一】能促进Ｎ０合成和ｍ一１Ｂ转换酶的表达，介导舡２一Ｒ的凋亡作用Ｈ’。ＡＴ２一Ｒ的表达

还依赖于细胞生长状态。细胞处于生长期，ＡＴ２一Ｒ表达低；细胞处于静止融合期，ｐ口２Ｒ表达显著增加。已发现衄、２一Ｒ基因内一４５３～一２２５负调控区与此有关。在病理条件下和应　万方数据·７０６·西南国防医药２００６年第１６卷第６期激状态时，如实验性心衰、心肌梗死、脉管损伤、饮食性限钠和实验性肾血管性高血压时，ｐ口２一Ｒ的表达都可上调。４ＡＴ２一Ｒ的信号转导途径根据表达的细胞类型和细胞系表型的不同，灯２一Ｒ可耦联多种细胞内信号传导途径。在心肌细胞、近曲小管上皮细胞和神经细胞，血管紧张素通过灯２一Ｒ激活磷脂酶Ａ２，从而刺激花生四稀酸的生成∞。在培养的神经元中抑制性Ｇ蛋白激活，使延迟性Ｋ离子流通道开放和丝氨酸／苏氨酸磷酸酶活性增加，导致细胞超级化而降低神经元活性。在其它多种细胞类型也可以观察到由衄、２一Ｒ介导的特异的酪氨酸或丝氨酸／苏氨酸磷酸酶２Ａ（ＰＰ２∞的活化。在大鼠嗜铬细胞瘤和小鼠成纤维细胞系，丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（ＭＰＫ一１）的活化参与了由衄２一Ｒ介导的生长抑制和凋亡。另外，在成鼠的心室肌细胞，血管紧张素提高丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶的活性‰钉。活化的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶和丝氨酸／苏氨酸磷酶通过抑制性Ｇ一蛋白，抑制细胞外信号调节激酶（ⅡⅨ）１和２忉。在神经母细胞瘤一１１５的成神经瘤细胞，Ａｒ２一Ｒ通过包括Ｓ∞同源区２的磷酸酶一１的这种不依赖抑制性Ｇ一蛋白的机制来抑制细胞外信号调节酶。在牛的主动脉内皮细胞最早检测到，盯２一Ｒ通过一氧化氮（Ｎ０）途径来调节细胞ｃＧ脚的水平ｏ～。在限钠的情况下，刺激肾脏灯２一Ｒ能升高大鼠肾问质的ｄＧＭＰ水平，这是由兴奋Ｎ０合酶，促进ＮＯ的生成和缓激肽的释放来实现的。’。在大鼠的主动脉血管，紧张素经盯２一Ｒ刺激缓激肽和Ｎ０的生成，提高ａ∞胛的水平；在大鼠肥大心脏阻断灯２一Ｒ，导致ｃＧＭＰ水平降低，这增加了活化盯１．Ｒ的促生长效应邙３。最近的资料也表明，Ｎ吖ｃＧ＾伊一缓激肽通路参与了衄、２一Ｒ介导的ＰＣＩ２ｗ细胞分化和抑制血管紧张素诱导的子宫动脉收缩的作用ｏｔｌ”。５ＡＴ２一Ｒ的心血管效应５．１血管发育舡１一Ｒ的表达水平在胚胎发育及成年各个阶段保持恒定，而衄２一Ｒ的变化较大。在胚胎发育早期，衄、２一Ｒ在鼠主动脉的表达很弱，此时脱氧核糖核酸（Ｅ岫吣的合成速度达到或接近最大值，而在胚胎发育后期，衄、２一Ｒ的数量逐渐增长，盼姨合成速度减慢，舡２一Ｒ对髓姨合成的抑制可被灯２一Ｒ拮抗剂消减；出生后，灯２一Ｒ表达迅速下降。说明衄’２一Ｒ在胚胎发育后期具有抑制血管生长的作用ｏ～。５．２血压研究表明，ＡＴ２一Ｒ拮抗剂能增强大鼠对ＡｎｇⅡ的加压反应；ＡＴ２一Ｒ基因缺乏小鼠的基础血压水平高于野生型小鼠；且对低剂量ＡｎｇⅡ即产生增压效应，提示ＡＴ２一Ｒ参与调节血管舒张。虽然ＡＴ２一Ｒ在血管表达数量不高，但血管张力和ＡｎｇⅡ增加将持续上调ＡＴ２一Ｒ的表达，调节血压水平。ＡＴ２一Ｒ的舒张血管作用与其激活主动脉、肾动脉、冠状动脉和小血管的激肽／Ｎ０系统，增加环磷酸鸟苷（ｃＧｌｍ’）合成及抑制ＡＴｌ－Ｒ刺激产生的前列腺素Ｅ２有关。同时，ＡＴ２一Ｒ在肾脏入球动脉激活，可引发细胞色素ｐ４５０旁路介导的内皮依赖性血管扩张㈣。５．３心脏重构ＩＬ一１Ｂ、胰岛素、类胰岛素生长因子及受体为参与炎症反应和纤维细胞增生的重要物质，均能上调ＡＴ２一Ｒ的表达。ＡＴ２一Ｒ在心肌肥厚、心肌梗塞、心肌病、心脏衰竭等病理状态下表达增加，特别是在衰竭心脏的间质纤维细胞中含量增高，提示ＡＴ２一Ｒ影响心脏重构进程∞。Ａ，ｒ２一Ｒ通过抑制ＡＴｌ一Ｒ介导的ＤＮＡ和胶原蛋白的合成，拮抗ＡＴｌ一Ｒ的正性变时和致肥厚作用；抑制冠状动脉内皮细胞和ＶＳＭＣ的增生，促进凋亡。激活激肽Ｎｏ／ｃＧｌ胛系统，阻滞心

脏重构发生。５．４心脏功能ＡＴ２一Ｒ在心脏的过度表达对心脏的形态和重量不具影响，却能抑制ＡＴｌ一Ｒ介导的加压和变时作用。以ＡＴｌ－Ｒ拮抗剂治疗大鼠心肌梗塞，通过阻断ＡＴｌ一Ｒ，并且增加ＡｎｇⅡ与ＡＴ２一Ｒ结合发挥作用，能明显改善左室舒张末期和收缩末期容积的增加、射血分数（ＥＦ）的下降及间质胶原沉积，恢复心脏功能。５．５凋亡灯２一Ｒ在胚胎组织中分布广泛，但于成年组织中

表达较少，与其介导细胞的程序性死亡一凋亡有关。凋亡对心血管重构等具有重要意义。多数研究认为灯卜Ｒ介导Ａｎ龃抑制

凋亡，而灯２一Ｒ对凋亡具促进作用。Ｂｄ一２蛋白质家族对凋亡有调控作用，其磷酸化依赖隙Ｋ，而灯２一Ｒ能抑制Ⅱ水激活从而引发凋亡：（７】。口姬一１通过Ｅ调灯２一Ｒ的表达，刺激Ｎ０合成和也一１Ｂ转换酶表达增加，也参与凋亡作用∞。

６√Ⅵ乏一Ｒ的肾脏效应在成熟的啮齿类和人类的肾脏，ＡＴ２一Ｒ水平很低，而ＡＴｌ一Ｒ高表达。Ｊｍ—Ｒ仅见于成人肾脏的皮质层血管。

但是在大鼠、小鼠、人类的胎儿和新生儿肾脏中，Ａ１、２一Ｒ和在其它发育组织一样呈高水平，并且在饮食性低钠血症时，成熟大鼠的肾小球和间质细胞可再度表达ＡＴ２一Ｒ。血管紧张素的肾脏作用包括刺激血管收缩和肾小管钠离子的重吸收，这些效应由ＡＴｌ一Ｒ介导。因为在成人肾脏灯２

一Ｒ的量很少，所以有关它的功能分析很难说清，报告结果也有争议性。用ＡＴ２一Ｒ拮抗剂后发现，在家兔的入球小动脉，血管紧张素诱导的肾脏血管收缩作用加强，而在大鼠肾脏微动脉则出现降低。在大鼠，衄、２一Ｒ拮抗剂增加高肾灌注压的利尿和促尿钠排泄效应，激动剂降低这一效应。羽。在舡２一Ｒ缺失的